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    經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后血小板減少的原因分析與治療策略

    2016-12-19 07:16:25劉帥竇克非
    心腦血管病防治 2016年5期
    關(guān)鍵詞:肝素計數(shù)血小板

    劉帥 竇克非

    [摘要]血小板減少癥在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronany intorvention,PCI)術(shù)后患者中并不少見,并且與患者近期、遠期不良事件強烈相關(guān)。PCI術(shù)后多種用藥及治療均會導(dǎo)致血小板減少。正確識別血小板減少的原因?qū)εR床治療至關(guān)重要。本綜述重點闡述PCI術(shù)后血小板減少癥的發(fā)生率、病因分析、治療策略及危險因素。

    [關(guān)鍵詞]血小板減少癥;經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

    中圖分類號:R318 文獻標識碼:A 文章編號:1009-816X(2016)05-0333-05

    目前經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coro.nary intervention,PCI)在全國廣泛開始,手術(shù)數(shù)量逐年增加,血小板減少癥在PCI術(shù)后的患者中并不少見。PCI術(shù)后患者需要合并的多種藥物治療包括抗血栓藥物如普通肝素、低分子肝素及抗血小板藥物如噻吩并毗啶類、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(glyco-proteinⅡb/Ⅲa inhibitor,GPI)及在危重患者使用的主動脈球囊反搏(intraaortic balloon pump,IABP)均會導(dǎo)致血小板減少癥的發(fā)生。越來越多的研究報告顯示:血小板減少癥與患者PCI術(shù)后近期、遠期不良事件存在強烈相關(guān)性。積極預(yù)防血小板減少癥的發(fā)生,正確識別血小板減少癥的病因,合理采取治療對改善患者預(yù)后具有重要意義?,F(xiàn)重點闡述PCI術(shù)后血小板減少癥的發(fā)生率、病因、危險因素及治療策略。

    1血小板減少癥的發(fā)生率及對預(yù)后的影響

    目前血小板減少癥的診斷標準主要有兩種:(1)血小板計數(shù)閾值小于100×109/L;(2)血小板計數(shù)閾值小于150×109/L或血小板計數(shù)較基準線下降50%以上。TARGET研究、REPLACE-2研究、CADIL-LAC研究及HORIZON-AMI研究采取血小板計數(shù)低于100×109/L作為診斷標準,得出PCI術(shù)后患者血小板減少癥發(fā)生率分別為2.9%、2.4%、2.5%、4%。ACUTIY研究及CRUSAD研究則采取血小板計數(shù)低于150×109/T或血小板計數(shù)較基準線下降50%以上作為診斷標準,得出急性冠脈綜合征(ACS)住院患者血小板減少癥發(fā)生率分別為6.8%、13.6%。DeLabriolle等只采取血小板計數(shù)較基準線下降程度為診斷標準,得出PCI術(shù)后患者中度血小板減少者(下降25%~49%)占14%,重度血小板減少者(下降50%以上)占2.3%;采用150×109/L作為診斷標準無疑增加了診斷的靈敏度,能提高臨床警覺性,利于血小板減少癥的早期識別,但因為存在一些假陽性結(jié)果從而減低了特異度和陽性預(yù)測值。無論采取哪種診斷標準,合并血小板減少癥的患者其近期、遠期不良事件均明顯增加。GRACE研究表明在52647名ACS的患者中,血小板減少癥與其出血、再梗死、腦卒中發(fā)生率增高相關(guān)。ACUITY研究共納入13819例中高危ACS患者,其中7789例患者在血管造影后行PCI,結(jié)果表明合并血小板減少癥的患者較血小板計數(shù)正常的患者其30天內(nèi)發(fā)生大出血率(14%vs4.3%,P<0.01)及1年死亡率(6.5%vs 3.4%,P<0.01)均明顯增加,并得出血小板減少癥是ACS患者30天內(nèi)發(fā)生大出血及1年死亡率的獨立預(yù)測因子。CRUSADE研究表明在36182名非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者中,其住院期間死亡率及出血風險與血小板減少程度密切相關(guān),即使輕度的血小板減少(100~149×109/L)也增加了患者出血(校正后比值比[OR]3.76;95%可信區(qū)間[CI]3.43~4.12)及死亡(校正后比值比[OR]2.01;95%可信區(qū)間[CI]1.69~2.38)風險。其住院期間合并心力衰竭、心源性休克、再梗死、腦卒中等不良事件也明顯增加。

    2血小板減少癥的病因與治療策略

    2.1乙二胺四乙酸(EDTA)依賴性假性血小板減少癥:EDTA鹽作為抗凝劑,可使血液不凝固,并保持紅細胞、白細胞、血小板體積及形態(tài)不發(fā)生改變,從而進行血細胞計數(shù)和分析,是國際血液學標準化委員會推薦的血液抗凝劑。但EDTA偶可促使或誘導(dǎo)血小板相互聚集、堆積和發(fā)生衛(wèi)星現(xiàn)象,致使全自動血細胞計數(shù)儀不能確認血小板,導(dǎo)致血小板計數(shù)假性減低,臨床表現(xiàn)為無出血現(xiàn)象的重型假性血小板減低。有觀點認為該現(xiàn)象與血小板表面存在某種隱匿性抗原有關(guān)。治療策略:做外周血涂片染色鏡檢,看有無血小板聚集成堆或成簇現(xiàn)象,并改行枸櫞酸鈉抗凝管復(fù)檢來得到準確的血小板計數(shù)結(jié)果。

    2.2藥源性血小板減少癥:

    2.2.1肝素:廣泛應(yīng)用于DCI圍手術(shù)期血栓的預(yù)防和治療。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thmmbocytopenia,HIT)是由于肝素與使用者體內(nèi)血小板釋放出的血小板因子4(platelet factor 4,PF4)結(jié)合,形成DWA/肝素復(fù)合物,此復(fù)合物激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗DWA/肝素抗體,觸發(fā)血小板活化、引起血小板凝集、形成血栓素,增加凝血反應(yīng),并造成血管內(nèi)皮細胞損傷,最終導(dǎo)致繼發(fā)血栓形成及消耗性血小板減少。接受普通肝素治療者HIT發(fā)生率1%~3%,接受低分子肝素治療者HIT發(fā)病率為0.43%~1.34%。HIT個最常見的臨床表現(xiàn)是血小板下降和血栓形成。其他罕見的并發(fā)癥包括皮膚壞疽、腎上腺出血性壞死及靜脈注射肝素后類過敏反應(yīng)。血小板計數(shù)降低常為HIP的首發(fā)表現(xiàn),血小板下降幅度常>50%,但一般不低于20×109/L。血栓形成發(fā)生率約占HIT20%50%,以深靜脈血栓多見,包括下肢靜脈血栓、肺靜脈栓塞等,靜脈血栓高于動脈血栓,發(fā)生比例約為4:1。而動脈血栓多發(fā)在血管受損的情況下(如手術(shù)、插入導(dǎo)管等)。HIT個診斷主要依靠血小板計數(shù)的動態(tài)改變和臨床表現(xiàn)。Warkentins 4Ts評分系統(tǒng)操作簡便,可操作性強,目前被歐洲及美國的HIT個指南所推薦。該系統(tǒng)對患者從.個方面分別進行評分,每項0~2,分,將.項得分相加,總分0~3分為低度可能,4~5分為中度可能,6~8分為高度可能,見表1。

    Cuker等E133經(jīng)過大量臨床驗證得出高概率(6~8分)陽性預(yù)測值為0.64;中概率(4~5分)陽性預(yù)測值為0.14;低概率(0~3分)陰性預(yù)測值為0.998。建議臨床評估HIT低概率風險人群暫不改變當前治療方案,中高度概率人群則進行實驗室檢查確認。目前實驗室檢查包括:(1)肝素DWA抗體檢測:主要用于測定抗肝素-PF4復(fù)合物的球蛋白,包括TgG、TgA和TgM。檢測方法有酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)、微粒凝膠免疫測定法(DaGIA)、新型快速免疫層析法、免疫比濁法。FLISA檢測過程相對簡單,目前為HIT的實驗室檢查項目的首選檢測。肝素DWA抗體檢測陰性預(yù)測值近100%。因此可作為疑似患者的排除工具,并獲得歐洲及美國HIT管理指南的Ⅰ類推薦。(2)血小板功能檢測:包括肝素誘導(dǎo)血小板聚集實驗(heoarin-induced platelet activation assayHIPA)和血清素釋放實驗(serotonin-mlease assay SRA)。HIPA及SRA均具有較高的特異度和靈敏度,是診斷HIT的金標準,但由于其檢測周期長、缺乏標準化技術(shù),且SRA需要使用放射性同位素(14C)作為示蹤物,難以在臨床廣泛開展。

    治療策略:對接受肝素治療的患者經(jīng)常進行血小板計數(shù)檢查是預(yù)防并及時發(fā)現(xiàn)HIT的重要措施。臨床中高度或高度可疑HIT個時應(yīng)立即停用肝素類藥物,同時開始非肝素類抗凝藥物替代治療。目前可用于HIT個替代治療的抗凝藥物包括直接凝血酶抑制劑:比伐盧定、阿加曲班和Xa因子抑制劑達那肝素、磺達肝癸鈉。2012,年美國胸科醫(yī)師學會(ACCP)指南建議:(1)腎功能正常的HIT個患者,建議使用阿加曲班、比伐盧定、達那肝素作為抗凝藥物(2C類)。HIT伴腎功能受損者,推薦使用阿加曲班(2C類)。(2)擬行急診心臟手術(shù)的急性或亞急性HIT患者,推薦使用比伐盧定替代其它抗凝和抗血小板藥物(20類)。(3)擬行PCI的急性或亞急性HIT患者,推薦使用比伐盧定(2C類)或阿加曲班(2C類)。(4)HIT個伴嚴重血小板減少的患者,僅當發(fā)生出血或擬行出血高風險的有創(chuàng)性操作時給予血小板輸注治療(2C類)。

    2.2.2 GPI:目前廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征及行PCT的患者,用于預(yù)防心臟缺血事件的發(fā)生。臨床常用的GPI包括嵌合抗體阿昔單抗及可逆的小分子抑制劑依替巴肽、替羅非班都會引起部分患者發(fā)生血小板減少癥。發(fā)生機制尚不明確,多認為可能由于血液中預(yù)先存在血小板表面抗體,GPI可以誘發(fā)血小板表面糖蛋白受體的變構(gòu),導(dǎo)致產(chǎn)生新的抗原決定簇,從而被在血漿中已經(jīng)存在的抗體識別結(jié)合而被清除。目前尚無實驗室檢查可以檢測出這些抗體,其診斷主要依靠臨床表現(xiàn)及患者是否有既往應(yīng)用過GPI的病史。CPI相關(guān)的血小板減少癥通常發(fā)生于首次用藥后1~24h內(nèi),并且血小板計數(shù)可能突然降至20×109/L。少數(shù)情況下也會發(fā)生于首次用藥后5~8天。與HIT因高凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮損傷而主要表現(xiàn)為血栓形成不同,GPT相關(guān)的血小板減少癥主要表現(xiàn)為出血,多發(fā)生于重度血小板減少的患者。目前國內(nèi)常用的GH為鹽酸替羅非班,PRISM研究顯示鹽酸替洛非班致血小板減少發(fā)生率為1.1%,重度血小板減少發(fā)生率為0.4%;PRISM-PLUS研究顯示鹽酸替洛非班致血小板減少發(fā)生率為1.3%,重度血小板減少發(fā)生率為0.5%。王靜等系統(tǒng)回顧了7個臨床觀察研究得出:鹽酸替羅非班致血小板減少發(fā)生率為1.8%,重度血小板減少發(fā)生率為0.8%。老年(>65歲)、低體質(zhì)指數(shù)和低初始血小板計數(shù)(<180×109/L)是獨立的鹽酸替羅非班致血小板減少的危險因素。PCI術(shù)前及術(shù)后加強監(jiān)測血小板計數(shù)是早期發(fā)現(xiàn)GIT的關(guān)鍵,建議應(yīng)用GPI后2~4h及24h及時復(fù)查血常規(guī)。

    治療策略:(1)血小板計數(shù)在50~100×109/L時,每2小時監(jiān)測血小板值,如呈下降趨勢或合并出血時則停用GPI,多數(shù)患者血小板計數(shù)1~6天可恢復(fù)正常。(2)血小板計數(shù)在20~50×109/L時,停用GPI及肝素類抗凝藥物。(3)血小板計數(shù)在10~20×109/L或合并出血時考慮停用抗血小板聚集類藥物阿司匹林及氯吡格雷。(4)血小板計數(shù)<10×109/L或出現(xiàn)致命性出血(腦、肺、心包)時考慮靜脈輸注血小板,并且靜脈輸注免疫球蛋白已被證實臨床有效。

    2.2.3噻吩并毗啶類:該類藥物很少引起血小板減少癥,在PCT術(shù)后患者發(fā)生率約0.02%。噻吩并吡啶類相關(guān)的血小板減少癥通常表現(xiàn)為經(jīng)典的血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thmmbocvtopenic purpura,TTP),典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、血小板減少、微血管病性溶血性貧血、腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征。機制為免疫相關(guān),并認為與一種抗體介導(dǎo)的金屬蛋白酶ADAMTS13活性減低相關(guān)。噻氯匹啶相關(guān)TIP發(fā)生率較氯吡格雷高,病例報告較多,其因為導(dǎo)致粒細胞缺乏等副作用已在臨床很少應(yīng)用。目前臨床廣泛應(yīng)用的氯吡格雷相關(guān)TTP發(fā)生率較低,治療經(jīng)驗多基于少數(shù)病例報告,一般多在用藥,周內(nèi)發(fā)生,常表現(xiàn)為輕度的血小板減少及LDH升高,微血管病性溶血性貧血,但腎功能受損較重。目前認為與微血管內(nèi)皮損傷相關(guān),實驗室檢測其金屬蛋白酶ADAMTSI3活性并無減低。診斷常常根據(jù)臨床表現(xiàn),Rose和Eldor評分系統(tǒng)是基于患者血小板計數(shù)、血紅蛋白值、血肌酐值、神經(jīng)系統(tǒng)功能四方面,每項0~2分,得分≥4~8分高度懷疑TTP。

    應(yīng)對策略:(1)血漿置換是主要的治療方法,持續(xù)應(yīng)用到患者神經(jīng)癥狀緩解,LDH恢復(fù)正常及血小板計數(shù)穩(wěn)定在150×109/L以上2~3天。(2)血小板輸注只在合并致命性出血時考慮。(3)可以口服足量激素及葉酸。(4)血小板>50×109/T時考慮應(yīng)用阿司匹林及預(yù)防劑量的低分子肝素。(5)如貧血嚴重,必要時可考慮輸注紅細胞。

    2.2.4其它藥物:其他PCT術(shù)后患者可能應(yīng)用的藥物如他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、磺胺類降糖藥、噻嗪類利尿劑和某些抗生素偶可引起血小板減少癥,但發(fā)生率極低,在排除其它病因后方可考慮。

    2.3 IABP相關(guān)的血小板減少癥:IABP目前廣泛應(yīng)用血流動力學不穩(wěn)定的PCT患者。TARp球囊的抽氣放氣會機械破壞循環(huán)中的血小板,從而導(dǎo)致血小板減少癥,是PCT術(shù)后血小板減少癥的常見原因。TARO患者中,采取血小板<150×109/T診斷標準,其發(fā)生血小板減少癥者約占43%~58%。通常血小板減少程度較輕,血小板計數(shù)<50×109/L者不足10%。大部分患者在置入T ARim后血小板計數(shù)開始降低,至第3~4天達到相對穩(wěn)定,IARP移除后2~3天恢復(fù)基線值。治療策略:由于使用IARP患者通常接受低分子肝素、GPI、噻吩并毗啶類等其他可能造成血小板減少的藥物治療,所以明確血小板減少的原因至關(guān)重要,在除外其他病因、病情允許的情況下盡早移除.ABP能夠減少相關(guān)血小板減少癥的發(fā)生。

    3PCI術(shù)后血小板減少的危險因素

    目前尚無統(tǒng)一的危險因素標準。CADILLAC研究顯示危險因素為非胰島素依賴性糖尿病、低體重、低初始血小板數(shù)值。ACUTIY研究顯示危險因素為高齡、男性、受損肌酐清除率、低初始血小板數(shù)值、陳舊性心肌梗死、既往冠狀動脈旁路移植術(shù)病史。CRUSADE研究顯示危險因素為低體質(zhì)指數(shù)、心力衰竭、低血壓、入院時心動過速、腎功能受損、低初始血小板數(shù)值。因此合并上述危險因素的高?;颊邞?yīng)警惕血小板減少癥的發(fā)生,住院期間密切監(jiān)測血小板數(shù)值,合理選用抗血小板及抗凝藥物。

    4結(jié)論與展望

    綜上所述,血小板減少癥在PCI術(shù)后患者中已不少見,多種藥物及治療均會導(dǎo)致其發(fā)生,且與患者術(shù)后近期、遠期不良事件發(fā)生密切相關(guān)。早期識別、明確病因、合理用藥能有效改善患者預(yù)后。為了解決這一問題,需要更多地大規(guī)模研究來明確PCI術(shù)后患者血小板減少癥發(fā)生的危險因素,并制定適合國人的血小板減少癥診斷標準,提高對血小板減少癥的診斷及治療水平。

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