痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎并發(fā)高脂血癥的發(fā)病機(jī)制及從脾論治的研究現(xiàn)狀

摘要：痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（GA）是以嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)滑膜及其他組織中，引起關(guān)節(jié)及局部組織炎癥，更甚者導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及損傷，且常并發(fā)高脂血癥、脂肪肝、高血壓、腎臟病變的一種代謝性疾病。此外，GA并發(fā)癥若控制不佳，會(huì)加速GA的病程進(jìn)展，甚至累及泌尿及心血管系統(tǒng)，西藥治療GA并發(fā)高脂血癥（HLP）多以服用阿托伐他汀鈣、非諾貝特類藥物為主，但長期服用會(huì)引起肝功能的損害。相對(duì)而言，中醫(yī)藥可通過含有的有效成分，多途徑、多靶點(diǎn)的作用于本疾病，而且安全性高、不良反應(yīng)小。基于此，本文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)健脾類方藥在改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗氧化應(yīng)激、降低炎癥因子等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行論述，并進(jìn)一步闡明GA并發(fā)HLP的發(fā)病機(jī)制，為中醫(yī)藥防治GA并發(fā)HLP的臨床應(yīng)用提供理論參考及科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；高脂血癥；發(fā)病機(jī)制；從脾論治

中圖分類號(hào)：R684.3" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.14.040

文章編號(hào)：1006-1959（2024）14-0188-05

Pathogenesis of Gouty Arthritis Complicated with Hyperlipidemia

and the Research Status of Treatment from the Spleen

LIANG De-feng，JIANH Chao-yu，QIN Yin-yin，XU Jia-xin，PANG Xue-feng

（Department of Rheumatology and Immunology，Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanning" 530000，Guangxi，China）

Abstract：Gouty arthritis （GA） is a metabolic disease in which purine metabolic disorders lead to urate deposition in joint synovium and other tissues， causing inflammation of joints and local tissues， and even leading to joint deformity and injury， and often complicated with hyperlipidemia， fatty liver， hypertension， and kidney disease. In addition， if the complications of GA are not well controlled， it will accelerate the progression of GA， and even involve the urinary and cardiovascular systems. Western medicine treatment of GA complicated with hyperlipidemia （HLP） is mainly based on taking atorvastatin calcium and fenofibrate， but long-term use will cause liver function damage. Relatively speaking， traditional Chinese medicine can act on the disease through the effective components， multiple pathways and multiple targets， and has high safety and small adverse reactions. Based on this， this paper discusses the research progress of spleen-invigorating prescriptions in improving insulin resistance， regulating intestinal flora， anti-oxidative stress and reducing inflammatory factors by consulting relevant literature， and further clarifies the pathogenesis of GA complicated with HLP， so as to provide theoretical reference and scientific basis for the clinical application of traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of GA complicated with HLP.

Key words：Gouty arthritis;Hyperlipidemia;Pathogenesis;Treatment from the spleen

隨著生活水平的提高，居民不健康的生活方式增加，導(dǎo)致高脂血癥、高血壓等慢性疾病患病率逐年增長，我國成人發(fā)生血脂異常的發(fā)病率高達(dá)39.76%，發(fā)病年齡趨于年輕化[1]，預(yù)示著血脂異常會(huì)成為繼糖尿病之后的另一大代謝性疾病[2]。據(jù)流行病學(xué)分析，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis， GA）并發(fā)血脂異常的人群在我國成人血脂異常群體中占比并不低。張先恒等[3]基于數(shù)據(jù)挖掘方法納入1412例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者并發(fā)脂質(zhì)代謝變化的分析發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎并發(fā)脂代謝異?；疾÷矢哌_(dá)72.73%。相關(guān)臨床研究表明[4-6]，血尿酸、血脂、胰島素抵抗及炎癥因子四者之間存在相關(guān)性，高脂血癥被證實(shí)會(huì)影響血尿酸代謝，誘發(fā)GA。西醫(yī)在治療GA并發(fā)高脂血癥（hyperlipidemia， HLP）時(shí)，多以秋水仙堿、非甾體類消炎藥為主，GA緩解期則予以降血脂類藥物，治療過程易發(fā)生胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等副作用，因此該類藥物在臨床應(yīng)用上具有一定的局限性。GA歸屬祖國醫(yī)學(xué)“痹癥”的范疇，多為脾胃受損，運(yùn)化失職，生痰生濕，阻滯氣血運(yùn)行所致。通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，發(fā)現(xiàn)健脾類方藥可多途徑、多靶點(diǎn)的作用于該病，且安全性高、不良反應(yīng)小。故此，本文通過查閱近年來的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)健脾類方藥在改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗氧化應(yīng)激、降低炎癥因子等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為中醫(yī)藥防治GA并發(fā)HLP提供治療思路及依據(jù)。

1 GA并發(fā)HLP的發(fā)病機(jī)制

1.1胰島素抵抗在GA并發(fā)HLP中的作用機(jī)制" 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為GA和高尿酸血癥（hyperuric acid，HUA）并不是兩種疾病，而是歸屬于同一種疾病的不同狀態(tài)[7]。而研究表明[8-10]，高尿酸血癥是胰島素抵抗綜合征的內(nèi)在組成部分，這證實(shí)了目前公認(rèn)度最高導(dǎo)致GA并發(fā)HLP發(fā)病機(jī)制的觀點(diǎn)，即胰島素抵抗、高胰島素血癥可能是HUA易伴發(fā)脂代謝紊亂、糖代謝異常、高血壓的關(guān)鍵[11-13]。JIA SHAO-DAN等[14]觀察在不同尿酸濃度下氧化應(yīng)激的指標(biāo)變化，發(fā)現(xiàn)男性血尿酸＞380 μmol/L時(shí)即可引起氧化應(yīng)激；而氧化應(yīng)激可產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species， ROS）和活性氮（reactive nitrogen species， RNS）等高活性反應(yīng)分子導(dǎo)致體內(nèi)處于氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)；此狀態(tài)下產(chǎn)生的ROS可直接損傷β細(xì)胞，引起胰島素抵抗[15-17]。然而，胰島素抵抗會(huì)使機(jī)體處于胰島素分泌亢奮狀態(tài)，在該狀態(tài)下會(huì)抑制脂肪分解，使過剩的脂肪分別貯在臀部、腰部、和背部，導(dǎo)致中心性肥胖及HLP的發(fā)生，甚者繼發(fā)2型糖尿病、心腦血管疾病。

1.2腸上皮多種尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在GA并發(fā)HLP中的作用機(jī)制" 正常情況下尿酸的排泄方式有兩種，其中2/3由腎臟排出，另1/3由腸道排出。研究表明[18]，腸上皮上存在的多種尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體[包括葡糖糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC2A9/GLUT9）、三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2（ABCG2）等]與尿酸的排泄密切相關(guān)。Eckenstaler R等[19]發(fā)現(xiàn)腸道中的ABCG2基因活性會(huì)影響小鼠腸道中的尿酸鹽排泄，并認(rèn)為腎外尿酸代謝異?？赡苁菍?dǎo)致HUA的常見原因之一。此外，Nigam SK等[20]認(rèn)為當(dāng)機(jī)體存在腎功能障礙時(shí)，腸道ABCG2的活性相對(duì)于腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸因子的活性更高，這進(jìn)一步證實(shí)了ABCG2在腸道尿酸排泄中的重要性。DeBosch BJ等[21]通過對(duì)GLUT9（由SLC2A9基因編碼）缺陷的小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)缺乏該基因不僅導(dǎo)致高尿酸血癥，而且會(huì)引起血脂異常等代謝綜合征的發(fā)生。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)[22]，GLUT9不單能轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸鹽，還能轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，該基因的缺乏除了導(dǎo)致血尿酸升高外，還會(huì)導(dǎo)致血糖的升高。

如上所述，腸上皮轉(zhuǎn)運(yùn)體的缺失是誘發(fā)GA并發(fā)HLP的因素之一，其通過影響血尿酸的排泄介導(dǎo)HLP的發(fā)生。當(dāng)機(jī)體處于高尿酸血癥狀態(tài)時(shí)，會(huì)激活氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而引起胰島β細(xì)胞受損，最終導(dǎo)致HLP的發(fā)生。因此，中醫(yī)在治療HLP時(shí)，可運(yùn)用能提高尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體活性的中草藥，達(dá)到提高尿酸排泄，降低血尿酸的目的。

1.3腸道菌群在GA并發(fā)HLP中的作用機(jī)制" 相關(guān)研究證明[24]，腸道菌群與代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。Yamada N等[25]通過探討乳酸桿菌對(duì)血尿酸的影響，發(fā)現(xiàn)其可通過抑制腸道對(duì)嘌呤的吸收，來實(shí)現(xiàn)降尿酸的作用。黃勝男等[26]通過檢測(cè)高嘌呤飲食組的鵪鶉血液樣本，發(fā)現(xiàn)該血清樣本中的脂多糖（lipopolysaccharides， LPS）含量異常升高，而LPS可增強(qiáng)黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase， XO）的活性，促進(jìn)尿酸的異常合成，此外，LPS不僅誘導(dǎo)大量炎癥因子表達(dá)（如TNF-α、IL-1等），引起代謝內(nèi)毒素血癥[27]，而且還會(huì)刺激脂肪細(xì)胞分化，引起脂質(zhì)代謝紊亂，同樣也會(huì)引起機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致GA并發(fā)HLP。

同樣，在機(jī)體的近端結(jié)腸中，存在著許多有益的微生物，如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids， SCFAs），其由腸道菌群通過對(duì)碳水化合物的發(fā)酵而產(chǎn)生，而SCFAs有著預(yù)防2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病進(jìn)展的作用[28]。SCFAs家族中包括丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽，其中丁酸酯具有抑制尿酸單鈉晶體誘發(fā)的炎癥小體的強(qiáng)反應(yīng)，從而起到抗炎的作用[29]。

腸道菌群被稱為“人體第二大腦”，與情緒、免疫及代謝等密切相關(guān)，上述研究表明通過調(diào)節(jié)紊亂的腸道菌群可以治療相關(guān)疾病?？赏ㄟ^挖掘中草藥中能提高腸道有益菌群的表達(dá)，恢復(fù)紊亂的腸道環(huán)境的活性有效成分，明確其作用靶點(diǎn)、作用途徑，以進(jìn)一步闡明該病的發(fā)生機(jī)制，并為治療該病提供新的治療思路。

1.4 MSU在GA并發(fā)HLP中的作用機(jī)制" 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)GA傳統(tǒng)的認(rèn)識(shí)是基于高尿酸血癥下，尿酸晶體沉積于各關(guān)節(jié)及組織中，形成針狀尿酸單鈉（MSU）晶體，MSU被自身免疫系統(tǒng)識(shí)別并觸發(fā)炎癥小體的強(qiáng)激活，炎癥小體活化白細(xì)胞介素-1（IL-1）等炎癥因子，其使血管舒張并募集額外的白細(xì)胞以及促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，引起機(jī)體局部出現(xiàn)炎癥反應(yīng)[30]。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)[31]，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element-binding proteins， SREBPs）是維持血脂動(dòng)態(tài)平衡的核轉(zhuǎn)錄因子之一，能調(diào)控膽固醇、甘油三脂所需合成酶的表達(dá)。Zhao Z等[32]通過培養(yǎng)含有MSU或痛風(fēng)患者血清的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)MSU可通過誘導(dǎo)SREBPs的表達(dá)，以SREBPs介導(dǎo)激活YAP炎癥信號(hào)通路及促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，導(dǎo)致GA的發(fā)生。而SREBPs作為調(diào)控脂質(zhì)的合成酶，其過度表達(dá)，相應(yīng)地也會(huì)引起膽固醇、甘油三酯等脂質(zhì)合成的增加。

2從脾主論治GA并發(fā)HLP的依據(jù)

脾主運(yùn)化早在《素問·經(jīng)脈別論》《素問·厥論》就有提及，其包括化生水谷精微，營養(yǎng)全身及輸布津氣血精液等?！端貑枴け哉摗菲涊d：“飲食自倍，腸胃乃傷”，若飲食不節(jié)，損傷脾胃，而脾又為生痰之源，與體內(nèi)代謝失調(diào)密切相關(guān)，是產(chǎn)生痰飲等病理產(chǎn)物的基礎(chǔ)。若濕濁痰飲排泄障礙，過度蓄積在體內(nèi)，則會(huì)促使?jié)嵝傲髯⒂诩」顷P(guān)節(jié)間，阻滯氣血運(yùn)行，不通則痛，從而形成痹證?；诖耍烧J(rèn)為從內(nèi)傷脾臟角度論治痛風(fēng)并發(fā)高脂血癥具有重要的臨床意義。該病多以脾虛為本，濕盛為標(biāo)[33]。此外，痰濕體質(zhì)者在代謝綜合征、痛風(fēng)、高尿酸血癥發(fā)病率中屬于高危人群，反映了健脾類方藥在該病中運(yùn)用的重要性[34]。目前，健脾類方藥可通過改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)腸道菌群、緩解氧化應(yīng)激、降低炎癥因子等方面多途徑、多靶點(diǎn)作用于該疾病。

2.1改善胰島素抵抗" 高尿酸狀態(tài)下觸發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激的發(fā)生，產(chǎn)生的相關(guān)氧化應(yīng)激產(chǎn)物，可直接損害胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可通過提高胰島素敏感性、調(diào)節(jié)糖脂代謝等方面改善胰島素抵抗。

參苓白術(shù)散是健脾祛濕經(jīng)典方，汪永輝等[35]通過研究證明該方具有升高ABCG2表達(dá)，降低UA及改善患者胰島素抵抗的作用。研究發(fā)現(xiàn)[36]，脂肪代謝的中間產(chǎn)物脂肪酸能降低靶器官對(duì)胰島素的敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗，該方還可通過改善代謝綜合征，減少脂肪酸的產(chǎn)生，改善HLP的癥狀，除此以外，還能抑制炎癥因子的表達(dá)。此外，單體中藥白術(shù)多糖也能通過增強(qiáng)靶器官對(duì)胰島素的敏感值，實(shí)現(xiàn)降低血漿胰島素水平，改善胰島素抵抗的效果[37]。

2.2調(diào)節(jié)腸道菌群" 在腸道菌群紊亂狀態(tài)下，總需氧菌、大腸埃希菌及擬桿菌等有害菌群含量增多，而乳酸桿菌和雙歧桿菌等有益菌群含量減少，雙歧桿菌及乳酸桿菌可以分解和排泄尿酸，兩者減少則會(huì)引起血尿酸增高，進(jìn)而導(dǎo)致GA的復(fù)發(fā)及HLP的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)[38，39]，運(yùn)用健脾泄?jié)岱ㄖ委熗达L(fēng)患者，發(fā)現(xiàn)該方不僅能改善患者腸道菌群環(huán)境，還可提高雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量，并能產(chǎn)生SCFAs促進(jìn)尿酸分解并排泄。此外，中藥單體也能對(duì)該病起到治療作用，韋露等[40]通過探討黨參對(duì)腸炎大鼠腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)大鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌含量明顯上升，總需氧菌、大腸埃希菌及擬桿菌含量下降，大鼠腸道菌群比例基本恢復(fù)正常，腸道炎癥因子的表達(dá)亦降低。

《脾胃論》記載：“百病皆由脾胃衰而生”。脾胃亦是氣血生化之源，脾胃安，則百病衰，故而，民以食為天，腸道菌群紊亂會(huì)影響機(jī)體對(duì)精微物質(zhì)的吸收，久之氣血生化不足，氣血虛，機(jī)體免疫力下降，導(dǎo)致各種疾病。而通過上述研究發(fā)現(xiàn)，健脾類方藥能提高有益菌群的活性、調(diào)節(jié)免疫及促進(jìn)尿酸排泄，故能從多方面獲益，改善該病癥狀。

2.3抗氧化應(yīng)激" 基于現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[41]，健脾類藥物中含有的有效活性成分具有抗氧化應(yīng)激的作用，如山楂中總多酚和總黃酮含量較高，而總多酚和總黃酮具有抗氧化能力及清除自由基。此外，山楂中含有的槲皮素也具有較好的抗氧化能力，可直接清除ROS自由基，減輕ROS對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷，避免引起胰島素抵抗，導(dǎo)致代謝紊亂[42]。除山楂外，陳皮中含有的黃酮類化合物也具有較好的抗氧化能力。檀興慧等[43]通過D-半乳糖誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生氧化應(yīng)激，并給予自制黃精、陳皮及山楂復(fù)方，發(fā)現(xiàn)其具有抗氧化應(yīng)激的作用，這一研究證明了健脾類方藥在抗氧化應(yīng)激及預(yù)防衰老中的重要作用。

2.4降低炎癥因子" MSU激活的炎癥因子可致脂肪代謝紊亂及炎癥的發(fā)生，而茯苓中含有的有效成分多糖能有效抑制急、慢性炎癥反應(yīng)，并能夠顯著降低TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子的水平，進(jìn)而緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的癥狀[44]。此外，健脾祛濕藥物中的薏苡仁又可通過降低COX（環(huán)氧化酶）含量，抑制促炎細(xì)胞因子表達(dá)來發(fā)揮治療GA并發(fā)HLP的作用[45]。也有相關(guān)研究表明[46]，山藥中的有效成分總皂苷能降低大鼠滑膜組織中相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，改善大鼠滑膜組織狀況，達(dá)到抗炎的作用。總皂苷還能提高谷胱甘肽過氧化物酶的活性，該酶具有保護(hù)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及功能不受過氧化物的干擾及損害，實(shí)現(xiàn)抗氧化的能力[47]。通過以上研究，可知中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、綜合治療疾病的特點(diǎn)，這不僅體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀念的治療思想，更體現(xiàn)了溯源治病的理念。

3總結(jié)

本研究認(rèn)為GA與HLP兩者?；橐蚬瑢?dǎo)致疾病遷延難愈及并發(fā)其他系統(tǒng)疾病。HLP相對(duì)于GA而言并未表現(xiàn)出關(guān)節(jié)或局部組織的炎癥反應(yīng)及嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，因此，人們對(duì)HLP的危害認(rèn)識(shí)及治療依從性較低。而GA誘發(fā)的胰島素抵抗時(shí)引起代謝綜合征的主要因素之一，而胰島素抵抗進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致糖尿病，并致心腦血管的風(fēng)險(xiǎn)的概率增加。目前，研究發(fā)現(xiàn)健脾類方藥可以從改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)腸道菌群等方面多途徑、多靶點(diǎn)作用本疾病，提高治療的有效率，降低藥物副作用，提高患者依從性。此外，還可通過發(fā)掘相關(guān)藥物的作用靶點(diǎn)，為新藥的研發(fā)物提供思路。

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收稿日期：2023-06-08；修回日期：2023-07-31

編輯/王萌