結(jié)腸息肉癌變的危險(xiǎn)因素分析和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

摘要：目的" 分析結(jié)腸息肉發(fā)生癌變的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建結(jié)腸息肉癌變的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。方法" 回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2020年1月-2022年10月行結(jié)腸鏡下結(jié)腸息肉切除，且資料完整的1029例患者臨床病理資料。根據(jù)病理結(jié)果分為癌變組和非癌變組。對(duì)兩組臨床資料進(jìn)行單因素分析，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，篩選出結(jié)腸息肉癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建結(jié)腸息肉患者癌變的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。采用Bootstrap重抽樣對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)價(jià)列線圖的準(zhǔn)確性；采用Hosmer-Lemeshow（H-L）及校準(zhǔn)曲線檢驗(yàn)判斷預(yù)測(cè)模型的一致性；采用臨床決策曲線評(píng)價(jià)模型的臨床有效性。結(jié)果" 1029例患者中，癌變組336例，非癌變組693例。兩組身體質(zhì)量指數(shù)、其他腸道疾病史、膽囊手術(shù)史、闌尾手術(shù)史、息肉數(shù)目、息肉最大直徑、息肉部位、血糖、血清總膽固醇、血清高密度脂蛋白膽固醇、血清低密度脂蛋白膽固醇比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；多因素Logistic回歸分析顯示，無闌尾手術(shù)史、息肉直徑＞1 cm、息肉≥3枚、息肉發(fā)生于橫結(jié)腸或乙狀結(jié)腸是息肉癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。構(gòu)建癌變風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型為：y=-4.517-2.578×（有闌尾手術(shù)史）+1.807×（息肉數(shù)目≥3枚）+3.145×（息肉直徑＞1 cm）-1.023×（橫結(jié)腸息肉）+0.541×（乙狀結(jié)腸息肉）。預(yù)測(cè)模型ROC曲線下面積（AUC）為0.876，95%CI（0.855～0.898），驗(yàn)證組中AUC=0.877，95%CI（0.860～0.880），H-L檢驗(yàn)顯示本模型擬合優(yōu)度較高（P=0.627，？字2=6.184），列線圖的校準(zhǔn)曲線接近參考線。結(jié)論" 無闌尾手術(shù)史、息肉直徑＞1 cm、息肉≥3枚、息肉發(fā)生于橫結(jié)腸或乙狀結(jié)腸是息肉癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于此構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

關(guān)鍵詞：結(jié)腸息肉；癌變；危險(xiǎn)因素；預(yù)測(cè)模型；列線圖

中圖分類號(hào)：R574.62；R656.9" " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.14.004

文章編號(hào)：1006-1959（2024）14-0019-06

Risk Factor Analysis and Risk Prediction Model Construction of Colon Polyps Canceration

LI Hua-wen，SONG Yu-lin

（Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University/

the Key laboratory of Digestive Disease of Anhui Province，Hefei 230022，Anhui，China）

Abstract：Objective" To analyze the risk factors of colon polyps canceration and construct a risk prediction model for colon polyps canceration.Methods" The clinicopathological data of 1029 patients with complete data who underwent colonic polypectomy under colonoscopy in the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University from January 2020 to October 2022 were retrospectively analyzed. According to the pathological results， they were divided into cancerous group and non-cancerous group. Univariate analysis was performed on the clinical data of the two groups， and the indicators with statistical significance in univariate analysis were included in multivariate logistic regression analysis to screen out the independent risk factors for colon polyps canceration. Based on the independent risk factors， a risk prediction model for canceration in patients with colon polyps was constructed. Bootstrap resampling was used to verify the model internally， and the receiver operating characteristic curve （ROC curve） was drawn to evaluate the accuracy of the nomogram. The consistency of the prediction model was judged by Hosmer-Lemeshow （H-L） and calibration curve test. The clinical effectiveness of the model was evaluated by clinical decision curve.Results" Among the 1029 patients， 336 patients were in the cancerous group and 693 patients in the non-cancerous group. There were statistically significant differences in body mass index， history of other intestinal diseases， history of gallbladder surgery， history of appendectomy， number of polyps， maximum diameter of polyps， location of polyps， blood glucose， serum total cholesterol， serum high-density lipoprotein cholesterol and serum low-density lipoprotein cholesterol between the two groups （Plt;0.05）. Multivariate logistic regression analysis showed that no history of appendectomy， polyps diametergt;1 cm， number of polyps≥3， and polyp in transverse colon or sigmoid colon were independent risk factors for polyps canceration（Plt;0.05）.The cancer risk prediction model was constructed as follows： y=-4.517-2.578×（history of appendectomy）+1.807×（number of polyps≥3）+3.145×（polyps diametergt;1 cm）-1.023×（transverse colon polyps）+0.541×（sigmoid colon polyps）. The area under the ROC curve （AUC） of the prediction model was 0.876， 95%CI（0.855-0.898）， and AUC=0.877， 95%CI（0.860-0.880） in the validation group. The H-L test showed that the goodness of fit of the model was high （P=0.627， ？字2=6.184）， and the calibration curve of the nomogram was close to the reference line.Conclusion" No history of appendectomy， polyps diametergt;1 cm， number of polyps≥3， and polyp in transverse colon or sigmoid colon are independent risk factors for colon polyps canceration. The prediction model based on this has good predictive value.

Key words：Colonic polyps;Canceration;Risk factors;Prediction model;Nomogram

結(jié)腸息肉是一種來自結(jié)腸黏膜上皮表面突出到腸腔的隆起狀病變，根據(jù)病理類型可分為炎性、腺瘤性、增生性及錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉等[1]。結(jié)腸癌是常見的腫瘤之一，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IRAC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球結(jié)直腸癌共有190萬(wàn)新發(fā)病例和93.5萬(wàn)死亡病例，約占全球癌癥新發(fā)病例和死亡病例的10%[2]。結(jié)腸癌主要經(jīng)“腺瘤-癌”、鋸齒狀病變、慢性炎癥3種途徑發(fā)展而來，其中“腺瘤-癌”途徑最常見[3]。盡管早期腺瘤發(fā)展為結(jié)直腸癌所需的時(shí)間尚不清楚，但目前研究顯示至少需要10～15年[4]。因此，通過切除結(jié)腸息肉可以預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)展。研究表明[5]，引起結(jié)腸息肉癌變的危險(xiǎn)因素包括個(gè)人史、家族史、生活方式和飲食習(xí)慣等。因此，探討結(jié)腸息肉癌變相關(guān)危險(xiǎn)因素，有助于更好的防治結(jié)腸癌。本研究收集了結(jié)腸息肉癌變患者臨床病理資料，回顧性分析結(jié)腸息肉發(fā)生癌變的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建結(jié)腸息肉癌變的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，探討其對(duì)結(jié)腸息肉癌變的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為臨床對(duì)結(jié)腸息肉癌變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估預(yù)測(cè)提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料" 收集2020年1月-2022年10月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行結(jié)腸鏡下結(jié)腸息肉切除的1029例患者的臨床病理資料。將術(shù)后病理示腺體高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或癌變的視為癌變組（336例），其余為非癌變組（693例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)內(nèi)鏡下結(jié)腸息肉切除術(shù)，且病理診斷為結(jié)腸息肉或伴有腺體高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或癌變的患者；②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未行全結(jié)腸鏡檢查，即內(nèi)鏡未到達(dá)回盲部；②家族性腺瘤性息肉病。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（倫理號(hào)：PJ2023-13-52），納入研究的患者均簽署同意書。

1.2方法

1.2.1基本信息" 根據(jù)患者電子住院病例信息，收集患者臨床基線資料，包括性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、主要癥狀、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、其他腫瘤病史、其他腸道疾病史、膽囊手術(shù)史、闌尾手術(shù)史、家族腫瘤史。息肉病理特征：息肉部位、最大直徑、數(shù)量、病理類型。根據(jù)《中國(guó)結(jié)直腸腫瘤篩查、早期診斷和綜合預(yù)防共識(shí)意見》，將直徑＞1 cm的息肉記為大息肉，息肉數(shù)量≥3枚記為多發(fā)息肉[6]。多發(fā)性息肉以直徑最大的一枚息肉直徑計(jì)算。

1.2.2血液學(xué)檢查" 清晨空腹抽取靜脈血，檢測(cè)空腹血糖（Glu）、血清總膽固醇（TC）、血清甘油三酯（TG）、血清高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、血清低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、血清癌胚抗原（CEA）。

1.2.3結(jié)腸鏡檢查及息肉切除" 由消化內(nèi)科主治及以上職稱醫(yī)師完成。進(jìn)鏡至回盲部后退鏡，記錄息肉直徑、數(shù)目、發(fā)生部位，息肉切除后將標(biāo)本經(jīng)10%緩沖福爾馬林固定后送檢病理檢查，由病理科醫(yī)生進(jìn)行病理學(xué)診斷。結(jié)腸鏡檢查前簽署結(jié)腸鏡檢查及結(jié)腸息肉切除治療知情同意書。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法" 使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用R語(yǔ)言4.3.1“ROCR”“PredictABEL”“rmda”進(jìn)行圖形繪制。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用？字2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M（Q1，Q3）]表示，采用非參數(shù)Mann-Wnet U檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。對(duì)各個(gè)變量進(jìn)行單因素分析，將兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析。使用R語(yǔ)言4.3.1構(gòu)建癌變風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖。采用Bootstrap法對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，自助抽樣次數(shù)B=1000，繪制列線圖的ROC曲線、校準(zhǔn)曲線及DCA曲線，并進(jìn)行Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗(yàn)。本研究中P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較" 兩組BMI、其他腸道疾病史、膽囊手術(shù)史、闌尾手術(shù)史、息肉數(shù)目、息肉最大直徑、息肉部位、血糖、血清高密度脂蛋白膽固醇、血清低密度脂蛋白膽固醇、血清總膽固醇比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2結(jié)腸息肉癌變的危險(xiǎn)因素分析" 將上述兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的變量作為自變量，將是否發(fā)生癌變作為因變量，行多因素Logistic回歸分析，得出各危險(xiǎn)因素的β值、危險(xiǎn)比（OR）、95%置信區(qū)間（CI）、P值，見表2。結(jié)果顯示無闌尾手術(shù)史、息肉數(shù)量≥3枚、息肉最大直徑＞1 cm、乙狀結(jié)腸及橫結(jié)腸息肉是息肉癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

2.3預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與可視化" 基于獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建的癌變風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型如下：y=-4.517-2.578×（有闌尾手術(shù)史）+1.807×（息肉數(shù)目≥3枚）+3.145×（息肉直徑＞1 cm）-1.023×（橫結(jié)腸息肉）+0.541×（乙狀結(jié)腸息肉）。利用R語(yǔ)言繪制Nomogram列線圖，將模型結(jié)果可視化，見圖1。

2.4模型的驗(yàn)證與評(píng)價(jià)" 本研究采用ROC曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性，在建模隊(duì)列中，AUC=0.876，95%CI（0.855～0.898），說明該模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較好，最佳截?cái)嘀禐?.258，敏感性為88.40%，特異性為73.90%，見圖2。使用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)及校準(zhǔn)曲線進(jìn)行模型一致性評(píng)估與結(jié)果可視化，見圖3。計(jì)算結(jié)果顯示P=0.627，？字2=6.184，由圖3可知息肉患者癌變風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖的校準(zhǔn)曲線接近參考線，同樣提示該模型的預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值之間有良好的一致性。采用Bootstrap自助重復(fù)抽樣1000次對(duì)該模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，得到驗(yàn)證組AUC=0.877，95%CI（0.860～0.880），同樣說明該模型預(yù)測(cè)效度較好。

2.5臨床有效性" 在DCA曲線中，x軸代表不同的閾值概率，y軸代表凈收益。橫線表示對(duì)所有患者均不予以干預(yù)，此時(shí)凈收益為0；斜線表示對(duì)所有患者均施加干預(yù)，凈收益為一條反斜線。息肉癌變預(yù)測(cè)模型的DCA曲線如圖4所示，從該曲線可以看出，模型曲線在兩種極端情況上方，表明患者可以從該模型受益，且當(dāng)概率閾值為0.10～0.75時(shí)，該模型可使患者獲得凈收益。

3討論

結(jié)腸癌是世界上常見的惡性腫瘤之一，當(dāng)前我國(guó)結(jié)腸癌表現(xiàn)為發(fā)病率與死亡率雙高的特征，2020年我國(guó)結(jié)腸癌新發(fā)病例數(shù)在4種消化道腫瘤中占比最高（12.16%）[7]。因此，結(jié)腸早癌的篩查尤為重要。結(jié)腸癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括個(gè)人的病史（性別、年齡、種族、腺瘤性息肉病史、炎癥性腸病史）、家族史、個(gè)人習(xí)慣、生活方式等。既往文獻(xiàn)資料表明，結(jié)腸息肉與結(jié)腸癌的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)，超過一半的結(jié)腸癌來源于息肉癌變，在結(jié)腸黏膜增生、腺瘤性息肉形成、癌變的3個(gè)過程中可觀察到原癌基因失活及癌基因活化等一系列的基因改變[8]，然而并非全部結(jié)腸息肉均會(huì)發(fā)生癌變，只有具備某些特征的結(jié)腸息肉才會(huì)發(fā)生癌變。因此，進(jìn)一步探討結(jié)腸息肉發(fā)生癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型對(duì)結(jié)腸癌的早期防治有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

本研究回顧性分析了1029例患者的臨床病理資料，結(jié)果顯示結(jié)腸息肉患者發(fā)生癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括無闌尾手術(shù)史、息肉數(shù)目≥3枚、息肉直徑＞1 cm、息肉位于乙狀結(jié)腸及橫結(jié)腸。自1964年Mcvay JR Jr[9]首次提出闌尾切除與結(jié)腸癌之間的關(guān)系以來，一直是研究中關(guān)注的焦點(diǎn)，大多數(shù)研究認(rèn)為闌尾的切除增加了結(jié)腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[10-12]。然而2022年發(fā)表的一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果提示，闌尾切除可降低結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，闌尾切除術(shù)與結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)的機(jī)制可能在于：①闌尾是腸道相關(guān)淋巴組織發(fā)育所必需的，闌尾的切除可限制腸道炎癥反應(yīng)、減輕結(jié)腸的自身破壞；②闌尾微生物群以生物膜的形式存在，與結(jié)腸上皮細(xì)胞接觸，并可能沿著“腺瘤-癌”途徑促進(jìn)息肉癌變，闌尾切除后可能改變了腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能[13]。本研究顯示闌尾切除術(shù)可以降低結(jié)腸息肉癌變的風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.074，95%CI=0.018～0.254），與上述研究結(jié)果相符。目前闌尾切除與結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚無確切定論，需要進(jìn)一步行大型多中心、前瞻性研究。

在息肉癌變的好發(fā)部位方面，本研究顯示與升結(jié)腸相比，發(fā)生在乙狀結(jié)腸的息肉更易發(fā)生癌變（OR=1.744；95%CI=1.168～2.619），這與王晶等[14]對(duì)2942例大腸息肉的臨床特點(diǎn)分析的結(jié)果相一致，與國(guó)外的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果[15]也相符合。其可能機(jī)制如下：①近端結(jié)腸和遠(yuǎn)端結(jié)腸的胚胎發(fā)育起源不同：從盲腸到橫結(jié)腸近三分之二的部分起源于中腸；從遠(yuǎn)端橫結(jié)腸到直腸的部分起源于后腸[16]；從近端結(jié)腸到遠(yuǎn)端結(jié)腸的pH值、微生物負(fù)荷和微生物代謝物濃度逐漸升高，導(dǎo)致遠(yuǎn)端和近端腫瘤在突變率和基因組不穩(wěn)定性方面存在顯著差異[17，18]。②相對(duì)于右半結(jié)腸，糞便在左半結(jié)腸的停留聚集時(shí)間長(zhǎng)，有毒物質(zhì)更易在此部位積聚，故而左半結(jié)腸息肉更易發(fā)生癌變。近年來也有研究提示其結(jié)腸息肉發(fā)生癌變的常見部位正從左半結(jié)腸向右半結(jié)腸轉(zhuǎn)變[15]，其機(jī)制尚不明確。因此，腸鏡檢查時(shí)應(yīng)盡量行全腸段檢查，避免漏診。

當(dāng)前普遍認(rèn)為息肉直徑大小與癌變風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[19，20]。Halfter K等[21]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究也顯示，息肉直徑≥1 cm與結(jié)腸癌的診斷相關(guān)性最高（Fine-Gray test P＜0.0001）。本研究顯示，息肉直徑＞1 cm（OR=22.796，95%CI：13.787～40.105）是發(fā)生癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與國(guó)內(nèi)外研究[22-24]結(jié)果一致。本研究中，癌變組與非癌變組在息肉數(shù)量上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且多因素Logistic回歸分析顯示多發(fā)息肉（≥3枚）是發(fā)生癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.922，95%CI：1.942～4.444）。張寒仙等[25]對(duì)601例結(jié)腸息肉患者癌變率的研究也表明多發(fā)息肉患者癌變發(fā)生率（6.7%）超過單發(fā)息肉患者（2.9%）。因此，行腸鏡檢查時(shí)應(yīng)全段結(jié)腸詳細(xì)檢查，全面覆蓋，減少息肉漏診率。

本研究基于結(jié)腸息肉癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立預(yù)測(cè)結(jié)腸息肉癌變風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并采用列線圖將模型結(jié)果可視化。ROC曲線擬合結(jié)果顯示，該模型對(duì)息肉癌變有良好的預(yù)測(cè)效果（AUC=0.876，95%CI：0.855～0.898）；驗(yàn)證組中（AUC=0.877，95%CI：0.860～0.880），說明預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確性高；H-L檢驗(yàn)顯示本模型擬合優(yōu)度較高（P=0.627，？字2=6.184），列線圖的校準(zhǔn)曲線接近參考線，說明預(yù)測(cè)模型的一致性高；臨床決策曲線（DCA曲線）作為一種新興的評(píng)價(jià)模型預(yù)測(cè)的方法，通過考慮特定模型的臨床效果來滿足臨床決策的實(shí)際需要，該模型的DCA曲線圖表明當(dāng)概率閾值為0.10～0.75時(shí)，該模型可使患者獲得凈收益。

綜上所述，無闌尾手術(shù)史、息肉直徑＞1 cm、息肉數(shù)量≥3枚、乙狀結(jié)腸息肉是發(fā)生癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由此構(gòu)建的模型有良好的預(yù)測(cè)能力，可對(duì)結(jié)腸息肉癌變的高危人群進(jìn)行有效識(shí)別。但本研究作為一項(xiàng)回顧性分析，樣本量較小，患者多來自本地區(qū)，這些因素可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定偏倚，為了更好的臨床決策，需要進(jìn)一步行大型多中心、前瞻性研究。

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收稿日期：2023-10-06；修回日期：2023-11-20

編輯/肖婷婷