利妥昔單抗聯合醋酸潑尼松、硫酸羥氯喹片治療系統性紅斑狼瘡的效果分析

【摘要】目的 探討利妥昔單抗聯合醋酸潑尼松、硫酸羥氯喹片治療系統性紅斑狼瘡（SLE）的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取62例于北京大學首鋼醫(yī)院接受治療的系統性紅斑狼瘡（SLE）患者納入研究，選例時間為2023年2月至2024年2月。通過隨機數字表法，將這些患者分為對照組和觀察組，每組各31例。對照組的患者接受醋酸潑尼松和硫酸羥氯喹片治療，而觀察組患者則在對照組的基礎上，額外添加利妥昔單抗的治療方案。比較兩組患者臨床療效、免疫功能、補體水平、炎癥因子水平及不良反應發(fā)生情況。結果 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療總有效率高于對照組（均Plt;0.05）。治療后，兩組患者免疫球蛋白（Ig）A、IgG、IgM、紅細胞沉降率（ESR）、白細胞介素-6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）水平均降低，且觀察組均低于對照組；兩組患者補體C3、補體C4水平均升高，且觀察組均高于對照組（均Plt;0.05）。兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 利妥昔單抗聯合醋酸潑尼松、硫酸羥氯喹片治療SLE患者的效果較好，可改善免疫功能、緩解炎癥反應，且安全性較高，值得臨床應用。

【關鍵詞】利妥昔單抗；醋酸潑尼松；硫酸羥氯喹片；系統性紅斑狼瘡

【中圖分類號】R976 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.24.0139.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.24.042

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）是因機體免疫功能出現異常產生抗體，造成患者多處系統損傷的自身免疫性疾病，主要由感染引起，病情較輕者會出現蝶形紅斑、關節(jié)疼痛等癥狀，病情嚴重時則會引發(fā)全身器官損傷，出現腎衰竭，甚至導致死亡[1-2]。據報道，每10萬人中會出現30～37例SLE患者，且該病患病率呈逐年遞增趨勢，大部分患者為女性，給其家庭乃至社會帶來沉重負擔[3]。SLE會對患者的心、肺功能造成嚴重損害，目前暫無根治方法，臨床多采用藥物治療來控制病情。其中，醋酸潑尼松具有抗炎、抗過敏作用，能對結締增生進行抑制，但藥效不夠穩(wěn)定，易引起不良反應；硫酸羥氯喹片是一種抗瘧藥，能與DNA結合，在內源性膽固醇酯作用時可進行抑制，從而減弱抗原抗體反應，降低SLE發(fā)作風險；利妥昔單抗具有免疫、抑制作用，其組織結構可與B細胞中抗原進行結合，通過多種途徑誘導B細胞凋亡，進而降低抗體和炎性因子水平，臨床應用安全性較高[4-5]?；诖耍狙芯刻接懤孜魡慰孤摵洗姿釢娔崴?、硫酸羥氯喹片治療SLE的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取62例于北京大學首鋼醫(yī)院接受治療的系統性紅斑狼瘡（SLE）患者納入研究，選例時間為2023年2月至2024年2月。通過隨機數字表法，將這些患者分為對照組和觀察組，每組各31例。對照組患者中男性10例，女性21例；年齡24～57歲，平均年齡（35.78±5.59）歲。觀察組患者中男性12例，女性19例；年齡23～55歲，平均年齡（34.56±5.24）歲。兩組患者一般資料比較，差異有統計學意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經北京大學首鋼醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。納入標準：⑴符合《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》[6]中SLE的診斷標準，且經臨床檢查確診；⑵病歷信息完善，包括用藥狀況、個人信息等。排除標準：⑴存在心血管、消化等系統疾病或其他內科病癥者；⑵存在嚴重精神功能障礙者；⑶對本研究所用藥物過敏者；⑷存在腦腫瘤或其他腦出血情況者。

1.2 治療方法 對照組患者溫水送服醋酸潑尼松片（華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H42021526，規(guī)格：5 mg）10 mg/次、 2次/d；溫水送服硫酸羥氯喹片（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準字H19990263，規(guī)格：0.1 g）0.2 g/次、 2次/d。

觀察組患者在對照組基礎上靜脈滴注利妥昔單抗注射液（上海復宏漢霖生物制藥有限公司， 國藥準字S20190021，規(guī)格：100 mg/10 mL/瓶），100 mg/次、1次/周。

兩組患者均持續(xù)治療4周后，觀察并評估恢復情況。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。依據系統性紅斑狼瘡疾病活動指數（SLEDAI）評分[7]降低情況判定， SLE基本無活動計0～4分、輕微活動計5～9分、中度活動計10～14分、重度活動計≥15分。治療總有效率=[（基本無活動+輕微活動）例數/總例數]×100%。⑵免疫功能與補體水平。于治療前及治療后，采集患者空腹靜脈血3 mL，以2 000 r/min的轉速（離心半徑12 cm）離心15 min，取血清，采用自動生化分析儀（北京普朗新技術有限公司，京械注準20172401021，型號： PUS-2018）以酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測免疫球蛋白（Ig） A、 IgG、 IgM水平；采用免疫比濁法檢測補體C3、 C4水平。⑶炎癥因子水平。于治療前及治療后，采集患者空腹靜脈血5 mL，以魏氏法測定紅細胞沉降率（ESR）；與⑵同種方法獲取血清，采用ELISA檢測白細胞介素-6（IL-6）水平；采用免疫比濁法檢測C反應蛋白（CRP）水平。⑷不良反應發(fā)生情況。觀察并統計兩組患者不良反應發(fā)生情況，包括嗜睡、皮疹、關節(jié)疼痛。不良反應總發(fā)生率=不良反應總發(fā)生例數/總例數×100%。

1.4 統計學分析 使用SPSS 27.0統計學軟件計算數據。計數資料采用[例（%）]表示，采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料采用（x）表示，采用t檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療總有效率高于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者免疫功能與補體水平比較 治療后，兩組患者IgA、 IgG、 IgM水平均降低，且觀察組均低于對照組；兩組患者補體C3、補體C4水平均升高，且觀察組均高于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 治療后，兩組患者ESR、 IL-6、 CRP水平均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

SLE患者發(fā)病時機體會產生多種抗體，引起嚴重免疫反應，嚴重影響患者的生活質量。有研究發(fā)現，機體在伴隨遺傳因素的影響下，性激素、環(huán)境、感染等均可導致淋巴細胞發(fā)生活化，造成機體免疫系統異常，產生大量抗體，且形成的免疫復合物在組織器官中沉積，最終引發(fā)SLE[8]。SLE國際工作組于2013年提出，治療SLE時需控制疾病活動程度，同時應最大程度減輕藥物毒副反應，減少不良反應發(fā)生，避免器官出現嚴重損傷，以保證患者長期生存質量[9]。

本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，IgA、IgG、IgM、ESR、IL-6、CRP水平均低于對照組，補體C3、補體C4水平均高于對照組。這提示利妥昔單抗聯合醋酸潑尼松片、硫酸羥氯喹片可有效改善SLE患者免疫功能指標與補體水平，減輕炎癥反應，降低SLEDAI評分，提高臨床療效，與曹麗等[10]研究結論一致。分析原因為，醋酸潑尼松屬于糖皮質激素，可提高血管緊張性、降低滲透性，在白細胞發(fā)生吞噬時進行阻斷、抑制，從而減少炎癥反應發(fā)生，抗炎效果顯著[11]。利妥昔單抗是一種單克隆抗體，能與CD20抗原在體內發(fā)生特異性結合，導致B細胞死亡，增加淋巴細胞對藥物的敏感性。硫酸羥氯喹片是一種新型藥物，能起到免疫抑制與抗炎作用，作用機制為通過抑制SLE患者自身抗原作用，提高巨噬細胞酸堿度，繼而抑制非正常免疫系統反應，改善患者癥狀[12]。既往研究報道，SLE治療首要目標是降低疾病活動程度，使SLE患者病情得到緩解[13]。SLEDAI評分主要反映SLE疾病活動程度，本研究以SLEDAI評分為依據，觀察組患者活動度較低直接反映三藥聯合使用可增強對疾病活動程度的控制效果，有利于改善預后。

IgA依附于局部，進行免疫保護；IgG是機體感染重要抗體；IgM是病情早期的主要免疫球蛋白；IL-6在SLE緩解機制是通過自身反應敏感性增強，增殖B細胞繼而加速產生自身抗體，有研究表明，SLE患者體內B細胞可產生較多的免疫球蛋白，而IL-6能抑制免疫球蛋白合成[14]。SLE患者體內B淋巴細胞與免疫球蛋白水平相關，疾病發(fā)生與機體免疫功能具有密切聯系，其中IgG最為明顯，其原因在于機體免疫功能通過IgG發(fā)揮抗體依賴性，此時免疫球蛋白穿過細胞膜進入細胞核，致使細胞功能異常，發(fā)生凋亡。C3是補體中的主要成分，C4是可溶性血清蛋白，若補體系統無法保持平衡，補體C3、C4隨之發(fā)生變化。于曉東等[15]研究表明，IgA、IgG、IgM水平隨著疾病活動程度加重而升高，指標降低可反映病情有所緩解，而補體C3、C4水平升高，可使機體免疫功能得到平衡，降低腎臟損害。SLE病情發(fā)展過程中會引起炎癥反應，導致多種炎癥損傷出現，ESR、CRP可反映SLE患者機體炎癥反應的程度。此外，本研究結果顯示，兩組患者不良反應無明顯差異，說明聯合用藥可有效減輕SLE患者炎癥反應，且安全性較高。

綜上所述，利妥昔單抗聯合醋酸潑尼松、硫酸羥氯喹片治療SLE患者的效果較好，可改善免疫功能、緩解炎癥反應，且安全性較高，值得臨床應用。

參考文獻

徐男男，付文軼，張寧.貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡的效果分析[J].中國免疫學雜志， 2022， 38（18）： 2264-2268.

SILD隊列研究組.短間期小劑量環(huán)磷酰胺治療系統性紅斑狼瘡耐受性的多中心對照研究[J].北京大學學報（醫(yī)學版）， 2022， 54（6）： 1112-1116.

田新平，李夢濤，曾小峰.我國系統性紅斑狼瘡的診治現狀與未來發(fā)展方向：來自中國系統性紅斑狼瘡發(fā)展報告2020年年度報告[J].中華內科雜志， 2022， 61（6）： 611-616.

黃美瓊，劉贊，陳維飛，等.他克莫司聯合利妥昔單抗治療系統性紅斑狼瘡臨床研究[J].中國藥業(yè)， 2022， 31（16）： 83-85.

王靜，榮光輝，祝嘉，等.強脈沖光聯合硫酸羥氯喹治療玫瑰痤瘡的療效觀察及對患者生活質量的影響[J].中國美容醫(yī)學， 2022， 31（8）： 1-4.

中華醫(yī)學會風濕病學分會，國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學研究中心，中國系統性紅斑狼瘡研究協作組. 2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南[J].中華內科雜志， 2020， 59（3）： 172-185.

曹偉，呂昭萍，馮捷.系統性紅斑狼瘡SLEDAI評分和潑尼松用量的分析[J].中國皮膚性病學雜志， 2008， 22（9）： 535-537.

楊月，劉一凡，薛鸞.系統性紅斑狼瘡合并動脈粥樣硬化動物模型及其發(fā)病機制研究進展[J].中國免疫學雜志， 2022， 38（1）： 97-101.

楊欣，李學義. 2019年歐洲抗風濕病聯盟對系統性紅斑狼瘡治療推薦更新意見的解讀[J].世界臨床藥物， 2019， 40（6）： 375-382.

曹麗，孫燕，張靜，等.羥氯喹聯合利妥昔單抗治療系統性紅斑狼瘡的臨床研究[J].藥物評價研究， 2020， 43（9）： 1836-1839.

王晨霞，朱冠男，趙遼遼.潑尼松聯合甲氨喋啶治療對系統性紅斑狼瘡患者炎癥因子及免疫球蛋白表達水平的影響[J].醫(yī)學臨床研究， 2021， 38（1）： 19-21.

郝明月，周曉莉，喬平平，等.養(yǎng)陰通絡方聯合硫酸羥氯喹片對陰虛血燥證原發(fā)性干燥綜合征患者細胞因子的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學學報， 2022， 42（4）： 689-693.

邵樹銘，張懿敏，張曉蕊，等.系統性紅斑狼瘡女性患者孕期口服糖皮質激素劑量對母嬰結局的影響[J].中華實用兒科臨床雜志， 2022， 37（5）： 358-361.

白蓮蓮.血清C3、C4、白細胞介素-6水平變化與系統性紅斑狼瘡患者疾病活動指數評分的關聯性分析[J].中國藥物與臨床， 2021， 21（5）： 814-815.

于曉東，賀寶軍，劉羽璇霖，等.T淋巴細胞亞群相關細胞因子與系統性紅斑狼瘡疾病的相關性及機制研究[J].中國免疫學雜志， 2022， 38（23）： 2906-2912.