殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)與急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性

【摘要】 目的 探究殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)（RIR）與急性冠脈綜合征（ACS）患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（ISR）的相關(guān)性。

方法 前瞻性選擇2022年1月1日至2023年5月31日期間在心內(nèi)科接受PCI治療，并且低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均低于1.8 mmol/L的急性冠脈綜合征患者383例，根據(jù)術(shù)后隨訪1年是否發(fā)生ISR，將患者分為ISR組（n=43）和非ISR組（n=340）。通過Kaplan-Meier分析及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，分析高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平與ISR的相關(guān)性。

結(jié)果 "ISR組的hs-CRP為（35.1±51.1） mg/L，非ISR組的hs-CRP為（3.1±3.1） mg/L，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.490，Plt;0.001），ISR組的hs-CRP水平高于非ISR組。Kaplan-Meier分析顯示，與低hs-CRP組相比，高h(yuǎn)s-CRP組一年內(nèi)發(fā)生ISR的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（Plt;0.001）。在Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中，校正傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，hs-CRP每增加1 mg/L，ISR風(fēng)險(xiǎn)增加3%（HR=1.03， 95% CI：1.02～1.04， Plt;0.001），與低hs-CRP組相比，高h(yuǎn)s-CRP組的風(fēng)險(xiǎn)增加333%（HR=4.33， 95% CI：1.97～9.52，Plt;0.001）。

結(jié)論 PCI治療術(shù)后LDL-C水平達(dá)標(biāo)的ACS患者，hs-CRP水平與ISR的發(fā)生相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；急性冠脈綜合征；支架內(nèi)再狹窄；殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)；高敏C反應(yīng)蛋白

中圖分類號：R541.4 ""文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ""DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.10.002

Association between residual inflammatory risk and in-stent restenosis in patients with

acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention

LIAO Tong， LI Huanlun， LU Lihua， LU Qinbing， LI Xuelin， GU Zhentuo， LIN Xiaoming

（Department of Cardiology， Dalang Hospital of Dongguan， Dongguan 523770， Guangdong， China）

【Abstract】 Objective To explore association between residual inflammatory risk （RIR） and in-stent restenosis （ISR） in patients with acute coronary syndrome （ACS） after percutaneous coronary intervention （PCI）.

Methods A prospective selection of 383 ACS patients who received PCI at cardiology department from January 1， 2022 to May 31， 2023， with low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） levels below 1.8 mmol/L， was conducted. Patients were divided into ISR group （n=43） and non ISR group （n=340） based on whether ISR occurred during 1-year follow-up after surgery. The correlation between high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） levels and ISR was analyzed by KM analysis and multivariate Cox proportional hazard regression model.

Results The hs-CRP of the ISR group was （35.1 ± 51.1） mg/L， while that of the non ISR group was （3.1 ± 3.1） mg/L， and difference between the two groups was statistically significant （t=11.490， Plt;0.001）， and the hs-CRP levels in the ISR group was higher than those in the non ISR group. Kaplan-Meier analysis results showed that compared to the low hs-CRP group， the risk of ISR within one year was significantly higher in the high hs-CRP group （Plt;0.001）. In Cox proportional hazard regression model， after adjusting for traditional risk factors， each increase of hs-CRP by 1 mg/L increased the risk of ISR by 3% （HR=1.03， 95% CI： 1.02-1.04， Plt;0.001）， and compared with the low hs-CRP group， the risk in the high hs-CRP group increased by 333% （HR=4.33， 95% CI： 1.97-9.52， Plt;0.001）.

Conclusion In ACS patients whose LDL-C levels meet the standards after PCI treatment， hs-CRP levels are associated with the occurrence of ISR.

【Keywords】 percutaneous coronary intervention （PCI）; acute coronary syndrome （ACS）; in-stent restenosis （ISR）; residual inflammatory risk （RIR）; high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS）是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致居民死亡的主要原因之一［1］。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）已成為ACS治療的關(guān)鍵手段，與傳統(tǒng)內(nèi)科治療相比，它能顯著改善患者的臨床癥狀和預(yù)后效果［2］。在PCI治療過程中，支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis， ISR）是影響患者長期預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵因素［3］。因此，探索預(yù)測ISR的生物標(biāo)志物，以便識別出高風(fēng)險(xiǎn)患者群體，并對他們進(jìn)行密切監(jiān)測和及時(shí)干預(yù)，對于改善ACS患者的治療結(jié)果具有極其重要的意義。

近年來，研究揭示即便ACS患者接受了標(biāo)準(zhǔn)的降脂治療，并且其低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）水平已達(dá)到傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的控制標(biāo)準(zhǔn)，仍有一部分患者面臨較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)。這一現(xiàn)象被研究者稱為殘余風(fēng)險(xiǎn)（residual risk）［4］。在這一風(fēng)險(xiǎn)中，與炎癥相關(guān)的潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)扮演了關(guān)鍵角色。炎癥反應(yīng)不僅參與了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程，還涉及斑塊破裂以及介入治療后ISR的發(fā)生發(fā)展，并與PCI術(shù)后主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生緊密相關(guān)［5-7］。在PCI術(shù)后，即使LDL-C水平已達(dá)標(biāo)，患者的高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平與MACE事件的發(fā)生仍存在關(guān)聯(lián)［8］。研究者將LDL-C水平達(dá)標(biāo)患者中由炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的心血管風(fēng)險(xiǎn)稱為“殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)（residual inflammatory risk， RIR）”，并將其定義為在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者中，當(dāng)血漿LDL-C ＜ 1.8 mmol/L且hs-CRP ＞ 2.0 mg/L時(shí)，存在RIR［4， 8-12］。至于RIR是否同樣影響PCI術(shù)后患者ISR的發(fā)生，目前相關(guān)研究尚不充分。因此，本研究的目的是探討RIR與急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后ISR的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 對象

前瞻性選擇2022年1月1日至2023年5月31日期間，在我院心內(nèi)科接受PCI手術(shù)的ACS患者作為研究對象。依據(jù)既定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出383例符合條件的ACS患者，其中不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina， UA）患者63例，非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infraction，NSTEMI）患者85例，以及ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infraction， STEMI）患者235例（見圖1）。在這些患者中，男性323例，女性60例，平均年齡為（53.8±11.4）歲。根據(jù)hs-CRP水平，患者被進(jìn)一步分為高h(yuǎn)s-CRP組（202例）和低hs-CRP組（181例）。所有參與研究的患者均已經(jīng)簽署知情同意書，且本研究已獲得我院倫理委員會的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2021倫審第［13］號）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）根據(jù)《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》診斷為ACS；（3）于我院行PCI治療并植入冠狀動(dòng)脈支架；（4）LDL-C水平低于1.8 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有心肌梗死或血運(yùn)重建史；（2）惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能障礙、卒中；（3）基線或隨訪過程中出現(xiàn)嚴(yán)重感染、免疫系統(tǒng)疾病等引起的hs-CRP異常升高患者；（4）心臟瓣膜性疾病、肺栓塞、心肌?。唬?）孕婦和哺乳期婦女；（6）隨訪期間死亡且未行冠脈造影患者。

1.3 方法

1.3.1 一般資料收集

收集研究對象的性別、年齡、身高、體重、血壓、吸煙狀態(tài)、高血壓病史、用藥史、hs-CRP、TG、TC、HDL-C、LDL-C。

1.3.2 血清標(biāo)本收集與處理

于患者入院次日清晨抽取空腹靜脈血3 mL，置于室溫下1 h，使用離心機(jī)3000 rpm離心15 min，分離血漿，采用本院基蛋生物FIA8600免疫定量分析儀，檢測hs-CRP，并抽血送檢驗(yàn)科檢測甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、HDL-C、LDL-C水平。

1.3.3 術(shù)中支架植入情況及術(shù)后隨訪

記錄患者病變血管數(shù)量以及植入支架總長度。所有患者均于術(shù)后1年行冠脈造影（CAG）復(fù)查，如患者于隨訪期間因計(jì)劃內(nèi)、MACE事件再住院行介入治療或其他原因行冠脈造影，則記錄期間冠脈造影結(jié)果并記錄最后一次發(fā)現(xiàn)ISR的時(shí)間。若患者于隨訪期間死亡，則以最后一次造影時(shí)間作為失訪時(shí)間。冠脈造影結(jié)果由兩名5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的心血管介入醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行ISR診斷，若診斷出現(xiàn)差異，則由第三名介入醫(yī)師進(jìn)行進(jìn)一步評估。ISR診斷標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)查冠脈造影結(jié)果提示支架腔內(nèi)狹窄gt;50%，包括支架段近端5 mm及遠(yuǎn)端5 mm，診斷為ISR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析。使用STATA 16軟件進(jìn)行繪圖。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存資料分析采用KM分析，兩組風(fēng)險(xiǎn)比較采用log rank檢驗(yàn)，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型計(jì)算矯正后的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio， HR），使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型檢驗(yàn)功效計(jì)算公式計(jì)算檢驗(yàn)功效（Power）。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) "果

2.1 一般資料比較

ISR組患者收縮壓、舒張壓均高于非ISR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。ISR組降壓藥、降糖藥使用比例高于非ISR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。ISR組患高血壓比例高于非ISR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。ISR組支架總長度高于非ISR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組年齡、性別比例、BMI、吸煙狀態(tài)、TG、TC、HDL-C、LDL-C、其他藥物用藥史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 非ISR組與ISR組hs-CRP水平的比較

ISR組的hs-CRP為（35.1±51.1） mg/L，非ISR組的hs-CRP為（3.1±3.1） mg/L，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.490，Plt;0.001），ISR組的hs-CRP水平高于非ISR組。

2.3 高h(yuǎn)s-CRP組與低hs-CRP組支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率比較

根據(jù)葉紫恒等的研究［7］，以hs-CRP＞2 mg/L為高h(yuǎn)s-CRP組，hs-CRP≤2 mg/L為低hs-CRP組。在1年隨訪期間，低hs-CRP組發(fā)生ISR 8例（4.4%），高h(yuǎn)s-CRP組發(fā)生ISR 35例（17.3%）。高h(yuǎn)s-CRP組ISR發(fā)生率明顯高于低hs-CRP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001）。見表2。

2.4 低hs-CRP組和高h(yuǎn)s-CRP組的ISR發(fā)生的生存分析

KM分析結(jié)果顯示，與低hs-CRP組相比，高h(yuǎn)s-CRP組一年ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（Plt;0.001）。見圖2。

2.5 hs-CRP在LDL-C水平達(dá)標(biāo)患者中與支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性Cox回歸分析

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中（模型1：矯正年齡、性別；模型2：進(jìn)一步矯正BMI、吸煙、高血壓、糖尿?。荒Ｐ?：進(jìn)一步矯正甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、收縮壓、舒張壓、病變血管數(shù)、植入支架個(gè)數(shù)、支架總長度），矯正年齡、性別、BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、血壓、病變血管數(shù)、植入支架個(gè)數(shù)、支架總長度等傳統(tǒng)ISR危險(xiǎn)因素后，hs-CRP為ACS患者PCI術(shù)后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，hs-CRP每升高1 mg/L，ISR風(fēng)險(xiǎn)增加3%（HR=1.03，95% CI ：1.02～1.04，Plt;0.001），與低hs-CRP組相比，高h(yuǎn)s-CRP組風(fēng)險(xiǎn)增加333%（HR=4.33，95% CI：1.97～9.52，Plt;0.001）。見表3。根據(jù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型檢驗(yàn)功效計(jì)算公式，以n=383，B=0.031，SD=19.95，P=0.1123，R2=0.058，α（雙側(cè)）=0.05計(jì)算，Power=0.98gt;0.80。

3 討 "論

心血管疾病在我國城鄉(xiāng)居民的死亡構(gòu)成中占首位，其中，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病導(dǎo)致的死亡占據(jù)主導(dǎo)地位［1］。PCI作為冠心病的重要治療手段，通過快速開通病變血管，緩解患者癥狀，改善ACS患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。然而，ISR是PCI術(shù)后影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后的重要并發(fā)癥。隨著新一代藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）的應(yīng)用，ISR的發(fā)生率顯著下降，但仍有較大比例的患者面臨ISR的風(fēng)險(xiǎn)［3，13］。

ISR的發(fā)生與多種因素相關(guān)。這些因素包括年齡、性別、生活方式、血糖、血壓、血脂及血管特征、支架植入特征和解剖位置等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素［14］。其中，炎癥反應(yīng)對ISR的發(fā)生起著重要的促進(jìn)作用［15］。PCI術(shù)后球囊擴(kuò)張和支架植入所致的急性損傷，會促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞集聚炎性細(xì)胞，同時(shí)分泌大量炎癥因子。這進(jìn)一步導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，加上支架牽拉引起的血管中膜慢性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)膜增生，從而加速ISR的發(fā)展［15-17］。研究發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如LDL-C水平達(dá)標(biāo)的ACS患者中，hs-CRP水平仍與主要心血管事件的發(fā)生相關(guān)［11-12， 18-19］。研究人員將這種炎癥介導(dǎo)的殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)稱為“殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)”。針對“殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)”的治療也取得了一系列進(jìn)展［20-22］。目前，關(guān)于殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)是否通過促進(jìn)ISR的發(fā)生，影響PCI術(shù)后ACS患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，相關(guān)研究仍較為稀少。

本研究通過前瞻性隊(duì)列研究，證實(shí)了LDL-C水平小于1.8 mmol/L的ACS患者中，hs-CRP水平與ISR的發(fā)生相關(guān)。與低hs-CRP組患者相比，高h(yuǎn)s-CRP組患者的ISR發(fā)生率明顯升高。在Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中，經(jīng)過調(diào)整大量傳統(tǒng)ISR危險(xiǎn)因素后，hs-CRP與ISR仍顯著相關(guān)。這提示PCI術(shù)后ACS患者的殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該研究結(jié)果說明，殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)所導(dǎo)致的PCI術(shù)后ISR可能是PCI術(shù)后患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)增高的原因之一，這一現(xiàn)象即使在患者LDL-C水平控制良好的情況下，單純的炎癥狀態(tài)也會引發(fā)ISR的進(jìn)展。其發(fā)生機(jī)制可能與PCI術(shù)中球囊擴(kuò)張及支架植入對血管內(nèi)膜造成的損傷引起的短期炎癥修復(fù)有關(guān)，同時(shí)支架牽拉也可能引發(fā)血管的慢性炎癥，促進(jìn)VSMC的增殖遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)的合成，而這一過程在機(jī)制上與LDL-C對PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響?yīng)毩ⅲ?5］。該結(jié)果也為基于炎癥因子的ISR風(fēng)險(xiǎn)評估及抗感染治療研究提供了臨床證據(jù)。

然而，本研究仍存在不足之處：①作為觀察性研究，即使矯正了大量混雜因素，仍然可能存在由殘余混雜引起的偏差；②隨訪時(shí)間為1年，殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)對ISR的長期影響尚未明確，未來的研究需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并延長隨訪時(shí)間，以證實(shí)本研究的結(jié)論；③盡管在患者篩選時(shí)排除了其他可能導(dǎo)致hs-CRP升高的疾病患者，但由于隨訪的局限性，未能排除隨訪期間因其他疾病引起的hs-CRP短期升高對ISR的影響；④本研究未檢測隨訪過程中患者心功能的變化，無法進(jìn)一步分析hs-CRP水平對患者心功能的影響，需要后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，PCI治療術(shù)后LDL-C水平達(dá)標(biāo)的ACS患者中，hs-CRP水平與ISR的發(fā)生相關(guān)，其機(jī)理有待進(jìn)一步研究。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2024-07-25 修回日期：2024-09-19）

（編輯：梁明佩）