Runx2對腎性骨病的影響研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 Runx2；腎性骨??；成骨細(xì)胞；軟骨細(xì)胞；骨形成

中圖分類號(hào)：R692；R681"" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.10.013

當(dāng)前隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，慢性腎臟病患者的生存期逐步延長，社會(huì)在不斷發(fā)展，許多疾病的發(fā)病率隨之上升，腎病骨?。–KD-MBD）發(fā)病率也逐漸上升。CKD-MBD是慢性腎臟病所導(dǎo)致的骨和礦物質(zhì)代謝紊亂，主要影響因素是鈣磷平衡代謝紊亂、1，25-二羥基維生素D3缺乏，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致甲狀旁腺激素增多等［1］，其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。腎性骨病的發(fā)病機(jī)制仍是目前的研究熱點(diǎn)之一。其中Runx2轉(zhuǎn)錄因子作為成骨細(xì)胞的特異性因子之一，在成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的分化中扮演著重要的角色，從而參與腎性骨病的發(fā)生和病程進(jìn)展。因此，研究Runx2與腎性骨病之間的關(guān)系十分重要，也許能使腎性骨病的治療策略有一定的進(jìn)展。本文主要從Runx2誘導(dǎo)成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞對腎性骨病的影響、RNA調(diào)控Runx2對腎性骨病的影響以及其他因子對Runx2的調(diào)控與腎性骨病的關(guān)系等方面來闡述Runx2與腎性骨病之間的關(guān)系，為腎性骨病的部分發(fā)病機(jī)制及臨床防治提供參考。

1 腎性骨病的概念

腎性骨病是指繼發(fā)于腎臟疾病的代謝性骨病，即慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝紊亂，是慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）時(shí)由于體內(nèi)的鈣磷代謝紊亂，以及1，25-二羥基維生素D3的缺乏，繼而導(dǎo)致甲狀旁腺繼發(fā)性亢進(jìn)，機(jī)體內(nèi)酸堿平衡紊亂等眾多因素引起的骨病［1］。臨床上主要表現(xiàn)為骨纖維化、骨軟化、骨質(zhì)疏松、異位鈣化、甲狀旁腺功能亢進(jìn)及佝僂病等。腎性骨病是晚期慢性腎臟病患者或血液、腹膜透析患者的重要并發(fā)癥，這類患者幾乎都會(huì)出現(xiàn)腎性骨病，當(dāng)腎性骨病進(jìn)展到一定程度時(shí)，有可能會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松甚至骨折的情況，對晚期慢性腎臟病患者及血液透析患者的生活質(zhì)量影響較大，嚴(yán)重可縮短患者的生存時(shí)間。隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，慢性腎臟病患者的生存期逐步延長，患者數(shù)量越來越多，腎性骨病的發(fā)病率也在逐年升高，因此，越來越多的學(xué)者關(guān)注腎性骨病背后的發(fā)病機(jī)制及各種影響因素。

2 Runx2

Runxs是新發(fā)現(xiàn)的一類調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞方向分化的特異性轉(zhuǎn)錄因子，它們含有共同的DNA結(jié)合runt結(jié)構(gòu)域，能與核心結(jié)合因子β形成異二聚體，并與共有序列TGPyGGPyPy結(jié)合，是調(diào)控成骨細(xì)胞分化的重要因子［2］。Runxs包含三個(gè)亞型，Runx1、Runx2和Runx3［3］。其中Runx2是一種多功能轉(zhuǎn)錄因子，它有兩個(gè)啟動(dòng)子，P1和P2，P1的轉(zhuǎn)錄本編碼Ⅱ型Runx2，P2的轉(zhuǎn)錄本編碼Ⅰ型Runx2。Runx2主要在軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞中表達(dá)，通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的分化與增殖及分化過程，進(jìn)而調(diào)節(jié)其他的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白基因的表達(dá)而影響骨骼發(fā)育［4］。Runx2作為特異性轉(zhuǎn)錄因子的一類，可以調(diào)控不同基因的轉(zhuǎn)錄過程，同時(shí)Runx2的表達(dá)也是間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的重要因素，Runx2會(huì)影響成骨細(xì)胞的分化，當(dāng)成骨細(xì)胞中的Runx2缺乏時(shí)，成骨細(xì)胞的分化將會(huì)被抑制，骨膜成骨和軟骨內(nèi)成骨將不能順利進(jìn)行。因此Runx2在成骨細(xì)胞分化和成骨細(xì)胞特異性基因的表達(dá)中都發(fā)揮著重要作用。

2.1 Runx2基因的結(jié)構(gòu)和表達(dá)

人類Runx2基因定位于人體染色體6p21，其范圍大概為200 kb，共有8個(gè)外顯子，從外顯子1至8。外顯子2到8可以編碼ATP結(jié)合位點(diǎn)，富含谷氨酰胺/丙氨酸（QA）結(jié)構(gòu)域，runt同源結(jié)構(gòu)域（RHD）區(qū)域，核定位信號(hào)（NLS），富含脯氨酸、絲氨酸和蘇氨酸的區(qū)域，以及核基質(zhì)靶向信號(hào)（NTMS）［2］。有研究發(fā)現(xiàn)人類Runx2的染色體定位與顱骨發(fā)育不良綜合征（CCD）有聯(lián)系，被認(rèn)為是大多數(shù)人類CCD發(fā)生突變的基因中包括Runx2基因［5］。而鼠Runx2基因則定位于鼠染色體17。Runx2有兩個(gè)啟動(dòng)子，Runx2亞型的表達(dá)主要來自這兩個(gè)不同的啟動(dòng)子，即P1和P2。P1調(diào)控編碼Ⅱ型Runx2，它調(diào)控表達(dá)“MASNSL”亞型（Ⅱ型Runx2 mRNA），這是成骨細(xì)胞中最豐富的Runx2蛋白；P2調(diào)控編碼Ⅰ型Runx2，它則調(diào)控表達(dá)“MRIPVD”亞型（Ⅰ型Runx2 mRNA），該亞型在成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中較為豐富［4］。

2.2 Runx2在正常骨骼發(fā)育中的作用

Runx2是調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells， MSCs）分化和軟骨細(xì)胞功能的一類重要轉(zhuǎn)錄因子［6］。不同的Runx2亞型調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化過程的不同階段。Runx2亞型在成骨細(xì)胞中有著不同的功能。Ⅰ型在成骨細(xì)胞的早期形成中具有關(guān)鍵的作用，而Ⅱ型則是在成骨細(xì)胞成熟的晚期階段起作用，成骨膜內(nèi)骨化和軟骨內(nèi)骨化都會(huì)受到影響。在骨骼生長發(fā)育過程中，Ⅰ型和Ⅱ型Runx2 mRNA在軟骨細(xì)胞中都呈現(xiàn)一個(gè)弱表達(dá)的趨勢，但是它們的表達(dá)可以隨著軟骨細(xì)胞的分化而上調(diào)，在肥大前軟骨細(xì)胞和肥大軟骨細(xì)胞的成熟階段都是一個(gè)高表達(dá)的趨勢。但是在成骨細(xì)胞的分化過程中，Runx2蛋白和Runx2 mRNA是一個(gè)動(dòng)態(tài)的表達(dá)情況，一般會(huì)用SPP1和Bglap的表達(dá)去展現(xiàn)這一過程［4］。Runx2具有影響骨基質(zhì)基因表達(dá)的能力，如果Runx2基因在成骨細(xì)胞中缺乏時(shí)，成骨細(xì)胞的分化過程就會(huì)受到影響，使骨膜成骨和軟骨內(nèi)成骨進(jìn)程變得更為緩慢。由此可見，Runx2的表達(dá)對成骨分化水平有著非常重要的作用，Runx2是成骨分化過程中關(guān)系非常密切的轉(zhuǎn)錄因子之一。同時(shí)Runx2在破骨細(xì)胞的分化中也起到了一定的作用，它可以促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成和骨吸收。有研究表明，當(dāng)Runx2基因缺乏時(shí)可以抑制破骨細(xì)胞的分化以及破骨細(xì)胞的活性［5］。

2.3 Runx2的調(diào)控機(jī)制和影響因素

Runx2是一種正調(diào)控因子，可以上調(diào)骨基質(zhì)蛋白基因的表達(dá)，參與轉(zhuǎn)錄激活一些骨基質(zhì)蛋白基因的啟動(dòng)子的過程，其中包含Bglap2、SPP1、Col1a2和Col1a1等。不過和Bglap2、SPP1、Col1a2、Col1a1不同，Runx2會(huì)抑制Ibsp啟動(dòng)子的活性，主要是因?yàn)镽unx2可以降低Ibsp的表達(dá)。Runx2可以通過調(diào)控終末肥厚軟骨細(xì)胞中的Vegfa、SPP1、Ibsp和Mmp13的表達(dá)，影響軟骨細(xì)胞的分化進(jìn)程［4，7］。骨鈣素是從Bglap和Bglap2基因轉(zhuǎn)錄而來的非膠原蛋白，是一種抑制骨形成和吸收的骨基質(zhì)蛋白，Runx2能夠直接調(diào)控骨鈣素的表達(dá)［8］。同時(shí)，Runx2也可以直接調(diào)控MMP13的表達(dá)。MMP13是一種膠原酶，不僅降解Ⅱ型膠原，還降解Ⅰ、Ⅲ和Ⅹ型膠原，這些膠原是骨骼中的成分，在軟骨-骨交界處軟骨基質(zhì)的降解過程中是極其重要的成分。Runx2與AP-1蛋白一起經(jīng)過甲狀旁腺素的處理，與MMP13啟動(dòng)子相結(jié)合，促進(jìn)MMP13在成骨細(xì)胞中的表達(dá)［9］。

Runx2也會(huì)被很多因素影響，其中TGFβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和磷酸化、乙?；^程尤為重要。TGFβ能夠抑制Runx2在OSE2結(jié)合序列上的轉(zhuǎn)錄，在很多成骨細(xì)胞基因中的啟動(dòng)子都能發(fā)現(xiàn)OSE2結(jié)合序列的身影。磷酸化、乙?；堑鞍踪|(zhì)翻譯后的修飾方式。Runx2的部分蛋白結(jié)構(gòu)域被磷酸化后受到調(diào)控，Runx2的磷酸化是通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑所控制的。乙?；瘜unx2的穩(wěn)定性和反轉(zhuǎn)錄能力產(chǎn)生促進(jìn)作用，通過p300乙酰基轉(zhuǎn)移酶對Runx2的乙?；梢栽黾覴unx2的轉(zhuǎn)錄活性和穩(wěn)定性。當(dāng)Runx2被調(diào)控后會(huì)影響成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的分化［10-11］。

3 Runx2與腎性骨病的關(guān)聯(lián)

3.1 Runx2誘導(dǎo)成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞對腎性骨病產(chǎn)生影響

上文提到Runx2是調(diào)控成骨細(xì)胞分化和軟骨細(xì)胞功能的一類重要轉(zhuǎn)錄因子。腎性骨病是腎臟功能衰竭出現(xiàn)的骨和礦物質(zhì)代謝障礙，在骨組織學(xué)改變上會(huì)出現(xiàn)骨纖維化、骨軟化、骨質(zhì)疏松等問題。Runx2是影響腎性骨病發(fā)病的一個(gè)因素，其主要從直接影響成骨細(xì)胞以及軟骨細(xì)胞的分化，部分RNA通過信號(hào)通路的調(diào)控，其他因子對Runx2的調(diào)控這幾個(gè)方面去影響腎性骨病的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)而導(dǎo)致腎性骨病的發(fā)生。

在慢性腎臟病血管鈣化中，Runx2是血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）成骨分化和鈣化的重要因子，骨礦化與血管鈣化有著相似的機(jī)制。當(dāng)腎臟功能出現(xiàn)障礙時(shí)，腎臟排磷能力降低，體內(nèi)的血磷水平升高，體內(nèi)高磷血癥會(huì)減少鈣的吸收，從而使體內(nèi)的血鈣水平也降低［12］。血磷升高會(huì)影響Wnt/β-catenin信號(hào)通路、Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路（mTOR）等相關(guān)通路，進(jìn)而促進(jìn)骨鈣素、Runx2、堿性磷酸酶和骨橋蛋白的表達(dá)增加，促進(jìn)成骨分化，這是血管鈣化的重要機(jī)制［13］。那么腎性骨病的部分發(fā)病機(jī)制與血管鈣化也有著相似的機(jī)制。有證據(jù)表明Runx2對成骨細(xì)胞的增殖、分化進(jìn)行調(diào)節(jié)［14］。Sp7、Dlx5也是成骨細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，在骨骼生長發(fā)育過程中，Runx2可以誘導(dǎo)Sp7、Dlx5和Wnt信號(hào)直接將細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，增加未成熟成骨細(xì)胞的數(shù)量，形成未成熟骨，但是Runx2的表達(dá)要下調(diào)才能分化成熟成骨細(xì)胞，形成成熟骨。Runx2在軟骨細(xì)胞中的表達(dá)較弱，永久軟骨的形成和維持需要抑制Runx2的表達(dá)，當(dāng)Runx2的表達(dá)上調(diào)時(shí)，會(huì)加速軟骨細(xì)胞肥大甚至促進(jìn)軟骨細(xì)胞的凋亡［15］。有研究表明CKD患者的Runx2呈高表達(dá)［13］，有可能是因?yàn)楦吡籽Y導(dǎo)致Runx2的高表達(dá)與體內(nèi)的低鈣一同引起成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和骨礦化的變化，所以對腎性骨病的產(chǎn)生和病程發(fā)展有一定的影響。

3.2 RNA調(diào)控Runx2對腎性骨病產(chǎn)生影響

在骨形成以及相關(guān)骨疾病的發(fā)展過程中，涉及許多重要的信號(hào)通路和信號(hào)分子，其中包括Wnt/β-catenin信號(hào)通路、PI3K/AKT信號(hào)通路、Runx2、Osterix轉(zhuǎn)錄因子（Osx）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）等。當(dāng)這些信號(hào)通路及信號(hào)分子的缺失或者過表達(dá)時(shí)會(huì)導(dǎo)致相關(guān)骨疾病的發(fā)展。

Runx2轉(zhuǎn)錄因子其實(shí)是Wnt/β-catenin信號(hào)通路及PI3K/AKT信號(hào)通路等的下游靶點(diǎn)［16］。部分miRNAs可以通過激活相關(guān)信號(hào)通路促進(jìn)或抑制下游靶點(diǎn)Runx2的表達(dá)，從而促進(jìn)或抑制骨細(xì)胞的分化。miR-25、miR-140、miR-143、miR-181a等miRNA能夠促進(jìn)Runx2的表達(dá)，起到正向調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而促進(jìn)成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等的分化和骨形成［17-18］。而miR-27b、miR-29a、miR-30a、miR-133a、miR-139、miR-214、miR-221、miR-300、miR-488等能夠負(fù)向調(diào)節(jié)Runx2的表達(dá)，從而負(fù)向調(diào)控成骨細(xì)胞等的分化過程［18-25］。以上的miRNA都可以調(diào)控Runx2的表達(dá)，那么它們在腎性骨病的發(fā)病機(jī)制中也應(yīng)該有著重要的作用。Wnt/β-catenin信號(hào)通路在正常腎臟中處于沉默狀態(tài)，但是在不同慢性腎臟病模型的受損腎臟細(xì)胞都發(fā)現(xiàn)被重新激活，高磷可激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，慢性腎臟病的高磷狀態(tài)是激活Runx2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路的一部分因素。Wnt/β-catenin信號(hào)通路可以誘導(dǎo)一些靶基因的表達(dá)來對慢性腎臟病的發(fā)生和進(jìn)展起一定的促進(jìn)作用，同時(shí)也能抑制一些靶基因的表達(dá)來正向調(diào)控慢性腎臟病。Runx2是 Wnt/β-catenin信號(hào)通路的下游靶點(diǎn)，在腎臟疾病中有著相關(guān)的作用，miRNA可能通過影響Runx2信號(hào)轉(zhuǎn)錄因子去調(diào)節(jié)鈣磷代謝，從而緩解甚至加重腎性骨病。但具體的機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

3.3 其他因子對Runx2的調(diào)控與腎性骨病的關(guān)系

其他因子也有可能通過調(diào)控Runx2去影響腎性骨病，比如糖皮質(zhì)激素、甲狀旁腺素、雄激素等。糖皮質(zhì)激素在臨床上的使用非常廣泛，但其副作用也是非常明顯，尤其會(huì)造成骨質(zhì)疏松和股骨頭壞死。糖皮質(zhì)激素既能加快成骨細(xì)胞及骨細(xì)胞的凋亡，抑制成骨細(xì)胞的生成，導(dǎo)致骨生成障礙；也能誘導(dǎo)成骨細(xì)胞進(jìn)一步分化。這主要是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素的用量不同，但不管怎樣糖皮質(zhì)激素都對骨骼的生長發(fā)育有一定的影響。有研究表明，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)大鼠股骨骨質(zhì)疏松可能與抑制Runx2的表達(dá)有關(guān)，其中可能是通過抑制Runx2來抑制成骨細(xì)胞的生成［26］。慢性腎臟病患者的治療中也會(huì)使用糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素可能通過Runx2影響慢性腎臟病患者腎性骨病的發(fā)生和進(jìn)展。同糖皮質(zhì)激素一樣，甲狀旁腺激素也可通過促進(jìn)Runx2的活性來調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的生成［27］。男性慢性腎臟病患者體內(nèi)的雄激素水平會(huì)降低，而雄激素對男性的骨骼生長和骨量維持、抑制骨丟失有一定的作用，雄激素和其受體一樣可以調(diào)控Runx2表達(dá)，影響Runx2在骨代謝中的作用。那么男性腎臟病患者的腎性骨病也有可能是因?yàn)轶w內(nèi)的雄激素減少，影響了Runx2的表達(dá)所導(dǎo)致的［28］。

4 小結(jié)

腎性骨病作為慢性腎臟病的常見并發(fā)癥，研究其發(fā)病機(jī)制對于治療非常重要。腎性骨病受到多方因素的影響，其發(fā)病機(jī)制已經(jīng)被人們深入研究。而Runx2本身對于成骨細(xì)胞的增殖、分化及骨形成有著重要的調(diào)控作用，甚至在腎性骨病中也有一定的作用，但具體的機(jī)制尚未明確。但隨著對Runx2和腎性骨病之間影響機(jī)制的探索，將有助于進(jìn)一步去研究腎性骨病的發(fā)病機(jī)制，可以為腎性骨病的治療提供新的途徑。

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（收稿日期：2024-06-28 修回日期：2024-08-02）

（編輯：潘明志）