狼瘡性腎炎的發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展

［專家介紹］林栩，二級(jí)教授、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師，百色市第八批專業(yè)技術(shù)拔尖人才，省級(jí)臨床重點(diǎn)?？茖W(xué)科帶頭人。曾任右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院黨委書記，兼任中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)院文化建設(shè)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，廣西醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)院文化建設(shè)專業(yè)委員會(huì)主任委員，廣西醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)副主任委員，廣西醫(yī)學(xué)會(huì)血液凈化分會(huì)常委，廣西醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)第五、六、七屆副主任委員現(xiàn)任第八屆常委，百色市腎臟病學(xué)分會(huì)主任委員。系《右江醫(yī)學(xué)》雜志第十屆編輯委員會(huì)主任委員，《右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》編委。從事臨床、教學(xué)、科研和醫(yī)院管理工作35年，對(duì)腎小球疾病基礎(chǔ)與臨床及醫(yī)院管理和醫(yī)療管理有深入研究，作為廣西第二周期醫(yī)院評(píng)審的評(píng)審專家，參與了10多家醫(yī)院評(píng)審工作，對(duì)醫(yī)院評(píng)審有豐富經(jīng)驗(yàn)。主持國(guó)家自然科學(xué)基金2項(xiàng)、廣西自然科學(xué)基金4項(xiàng)。獲廣西科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)1項(xiàng)，廣西醫(yī)藥衛(wèi)生適宜技術(shù)推廣獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)和三等獎(jiǎng)各1項(xiàng)，百色市科技創(chuàng)新二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。以第一作者或通信作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文80余篇，其中SCI收錄15篇，主編《腎病臨床診治技巧》《現(xiàn)代實(shí)用臨床腎病學(xué)》《腎臟疾病臨床診治及血液凈化技術(shù)》等專著，參與《內(nèi)科學(xué)》（全國(guó)普通高等教育臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)“5+3”教材）編著。行醫(yī)格言：醫(yī)路漫漫，博學(xué)成醫(yī)，謹(jǐn)慎為醫(yī)。

【摘要】 狼瘡性腎炎（LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最嚴(yán)重的靶器官損害，也是SLE患者發(fā)病和死亡的重要原因。LN發(fā)病機(jī)制主要與多因素導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的過度激活及免疫復(fù)合物的清除障礙相關(guān)。作為L(zhǎng)N診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，腎活檢有創(chuàng)且價(jià)格昂貴，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)尚未開展，新型生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)為L(zhǎng)N早期診斷、療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估提供了新的方法。醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步不僅推動(dòng)了生物制劑的發(fā)展，也為傳統(tǒng)治療藥物提供了新的視角，實(shí)現(xiàn)老藥新用。目前，LN發(fā)病機(jī)制不斷被深化，其診斷和治療也正朝著更加精準(zhǔn)、無創(chuàng)、個(gè)體化的方向發(fā)展，隨著靶向藥物的不斷研發(fā)，多種生物制劑的上市也為L(zhǎng)N的治療提供了新選擇，LN患者生存率已較之前顯著提高。然而對(duì)于新型藥物長(zhǎng)期使用的有效性及安全性仍需進(jìn)一步臨床研究。

【關(guān)鍵詞】 狼瘡性腎炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；發(fā)病機(jī)制；生物標(biāo)志物；生物制劑

中圖分類號(hào)：R593.242 ""文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ""DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.10.001

Progress on pathogenesis， diagnosis and treatment of lupus nephritis

WANG Nan1， 2， 3， XIE Minjie1， 2， 3， LIN Xu1， 3▲

（1. Department of Nephrology， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China;

2. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China; 3. Guangxi Key Laboratory of

Basic Medical Research Support for Immune-related Diseases， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 ""Lupus nephritis （LN） is the most serious target organ damage in systemic lupus erythematosus （SLE）， and it is also an important cause of morbidity and mortality in SLE patients. The pathogenesis of LN is mainly related to the excessive activation of the immune system and the clearance of immune complexes caused by multiple factors. As the gold standard for the diagnosis of LN， renal biopsy is invasive and expensive， and some medical institutions have not yet conducted it. The discovery of new biomarkers provides a new method for early diagnosis， efficacy monitoring， and prognosis evaluation of LN. The continuous progress of medicine not only promotes the development of biologics， but also provides new perspectives for traditional therapeutic drugs， realizing the new use of old drugs. At present， the pathogenesis of LN is constantly deepening， and its diagnosis and treatment are also developing towards more precise， non-invasive， and personalized directions. With the continuous development of targeted drugs and the launch of various biological preparations， new options for the treatment of LN have been provided， and the survival rate of LN patients has significantly improved than before. However， further clinical studies are still needed on the efficacy and safety of the long-term use of new drugs.

【Keywords】 lupus nephritis （LN）; systemic lupus erythematosus （SLE）; pathogenesis; biomarkers; biologics

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種錯(cuò)誤攻擊全身多系統(tǒng)的慢性自身免疫性彌漫性結(jié)締組織病，主要好發(fā)于青春期及育齡期女性，發(fā)病男女比例為1∶9，患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生多種自身抗體和免疫復(fù)合物，造成多器官和系統(tǒng)受累。30%～60%的SLE患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的腎臟損害［1］，稱其為狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN），且大約有20%的LN患者會(huì)在5年內(nèi)發(fā)展至終末期腎病［2］。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未完全明確，隨著研究的深入，新型生物標(biāo)志物及生物制劑不斷被發(fā)現(xiàn)，為L(zhǎng)N精準(zhǔn)醫(yī)療打開了新的思路。

1 LN發(fā)病機(jī)制

1.1 免疫復(fù)合物的形成與沉積

免疫復(fù)合物的形成與沉積是導(dǎo)致LN發(fā)病的主要機(jī)制，自身抗體的產(chǎn)生是其發(fā)病的基石，在SLE患者中，抗雙鏈DNA（anti-dsDNA）抗體是最常見的自身抗體［3］，抗dsDNA抗體及其他自身抗體與其相應(yīng)的抗原相結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，再通過血液循環(huán)沉積于腎臟的不同部位，特別是腎小球；或者抗dsDNA抗體與腎小球內(nèi)的抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，在原位形成免疫復(fù)合物。沉積的免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體系統(tǒng)吸引免疫細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致腎臟組織的破壞和纖維化，加重狼瘡性腎炎病情。

1.2 核小體介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)

在LN患者外周血中存在凋亡機(jī)制的異常，核小體作為細(xì)胞凋亡的產(chǎn)物，由于凋亡細(xì)胞的吞噬功能下降，所以會(huì)對(duì)凋亡的核小體采取不完全處置，導(dǎo)致其被免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地識(shí)別為外來物質(zhì)，促使這些凋亡的核小體具有更強(qiáng)的免疫活性，這些核小體與LN患者腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）異常表達(dá)的層粘連蛋白β1具有高親和力，可以形成穩(wěn)定的分子復(fù)合物［4］。同時(shí)核小體也可以作為一種自身抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗核小體抗體，這些抗體不僅敏感性和特異性較高，還與蛋白尿的形成和疾病活動(dòng)性密切相關(guān)［5］。

1.3 補(bǔ)體系統(tǒng)的異常

補(bǔ)體系統(tǒng)是機(jī)體免疫防御系統(tǒng)的一個(gè)關(guān)鍵部分，參與炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和清除廢物等生理過程。在狼瘡性腎炎中，自身抗體與其相應(yīng)抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物增加，這些免疫復(fù)合物需要通過補(bǔ)體運(yùn)輸至肝臟、脾臟進(jìn)行吞噬，補(bǔ)體因此會(huì)被大量消耗，導(dǎo)致血清低補(bǔ)體。補(bǔ)體系統(tǒng)在清除免疫復(fù)合物的同時(shí)，也會(huì)形成膜攻擊復(fù)合物（MAC），MAC穿過腎組織細(xì)胞的細(xì)胞膜，造成腎臟濾過膜受損。此外，據(jù)報(bào)道，在LN患者中存在大量抗C1q抗體，且其與LN疾病活動(dòng)度密切相關(guān)［6］。C1q是一種具有多種生物學(xué)功能的活性分子，最典型的功能就是與IgG或IgM免疫復(fù)合物結(jié)合激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑。抗C1q抗體的產(chǎn)生，導(dǎo)致補(bǔ)體的經(jīng)典途徑激活障礙，不能有效地清除免疫復(fù)合物。

1.4 細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)紊亂

細(xì)胞凋亡是一種程序性細(xì)胞死亡，在維持內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)定、清除受損細(xì)胞、調(diào)節(jié)發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。在正常的生理情況下，凋亡細(xì)胞被專職吞噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬，避免因其內(nèi)容物的釋放導(dǎo)致周圍組織和細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)。在LN患者中吞噬細(xì)胞會(huì)加速凋亡［7］，且細(xì)胞凋亡的增加與LN疾病活動(dòng)度相關(guān)。細(xì)胞凋亡的增加及清除障礙可能導(dǎo)致凋亡產(chǎn)物積累，這些產(chǎn)物作為抗原不斷激活免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致免疫復(fù)合物的形成。

1.5 外周耐受缺陷

在正常生理情況下，免疫系統(tǒng)通過多種機(jī)制來確保對(duì)外來病原體的識(shí)別和對(duì)抗，同時(shí)避免對(duì)自身組織的攻擊。外周免疫耐受是免疫系統(tǒng)正常功能的一部分，是指在中樞免疫器官中發(fā)育成熟的T、B淋巴細(xì)胞逃逸到外周免疫器官后，免疫系統(tǒng)對(duì)外周組織中的自身抗原不發(fā)生免疫反應(yīng)［8］。在LN患者中由于外周耐受的缺陷，自身反應(yīng)性T、B淋巴細(xì)胞未能被正常清除，反而持續(xù)活化并產(chǎn)生自身抗體，破壞了對(duì)外源性抗原的正常免疫耐受。

2 LN新型生物標(biāo)志物

2.1 CD163

CD163是一種表達(dá)在M2巨噬細(xì)胞膜上的結(jié)合珠蛋白-血紅蛋白復(fù)合體的內(nèi)吞受體，參與鐵代謝和抗炎反應(yīng)。近期有研究表明［9］，細(xì)胞CD163 樹突狀細(xì)胞（CD163DC）在 LN的病理過程中扮演著關(guān)鍵角色，首次揭示了腎臟內(nèi)的CD163DC是參與LN患者疾病進(jìn)展的關(guān)鍵免疫細(xì)胞，該研究通過對(duì)比40例LN患者和6例健康者的腎活檢標(biāo)本，繪制了LN患者腎臟微環(huán)境的全景單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，描繪了免疫細(xì)胞及腎臟固有細(xì)胞在內(nèi)的51個(gè)細(xì)胞亞群。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD163DC在LN腎臟中顯著富集，且活化程度高，促炎活性和抗原呈遞能力強(qiáng)，且在LN腎臟受損的近端小管上皮細(xì)胞（iPTEC）處被募集、黏附與活化，而活化的CD163DC促進(jìn)CD4+效應(yīng)T細(xì)胞活化和向Th1/Th17極化，加劇炎癥反應(yīng)。研究通過多重免疫組織化學(xué)分析獨(dú)立的60例LN患者，揭示了之前未被認(rèn)識(shí)到的CD163在LN腎臟中的作用，并提出了將腎臟CD163含量作為L(zhǎng)N患者緩解治療6個(gè)月后的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

2.2 MicroRNAs（miRNAs）

miRNAs即微小RNA，是一類長(zhǎng)度為18～25個(gè)堿基的核酸，近年來，越來越多的研究表明外泌體源性miRNAs在狼瘡性腎炎的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，有望成為L(zhǎng)N的候選標(biāo)志物［10-11］。2022年的一項(xiàng)研究［12］發(fā)現(xiàn)，與LN穩(wěn)定組相比，在活動(dòng)組的外周血中miR-23b、miR-202-3p、miR-7977水平均較低，聯(lián)合檢測(cè)有助于臨床判定LN疾病活動(dòng)度。在另一項(xiàng)包含50名LN患者和50名健康志愿者的研究中發(fā)現(xiàn)［13］，與健康對(duì)照組相比，LN患者血漿中micro-RNA124的水平明顯降低，與SLE患者的不同臨床及血清學(xué)表現(xiàn)有顯著的相關(guān)性。這預(yù)測(cè)著micro-RNA124可能會(huì)作為一種新的無創(chuàng)治療方法來監(jiān)測(cè)治療后的反應(yīng)，預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，識(shí)別疾病的活動(dòng)程度和發(fā)展到慢性階段。

2.3 MCP-1

MCP-1全稱為單核細(xì)胞趨化蛋白-1，是目前研究最熱門的LN患者尿液生物標(biāo)志物之一［14］，屬于CC亞家族趨化因子，不僅可以募集單核細(xì)胞和記憶T細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，同時(shí)誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)腎臟，導(dǎo)致腎臟組織損傷。已有相關(guān)研究表明，與非LN患者及健康對(duì)照組相比，LN患者尿MCP-1水平明顯升高［15］。且與SLE非腎損害患者相比，在LN患者尿液中，MCP-1水平同樣明顯升高，據(jù)此推測(cè)尿液中MCP-1水平的檢測(cè)未來或許可以作為一種無創(chuàng)檢查用于判斷SLE患者腎損害嚴(yán)重程度的相關(guān)指標(biāo)。

3 LN藥物治療新視角

3.1 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

GC因?yàn)槠鋸?qiáng)大的抗免疫炎癥作用，目前仍是治療LN的基礎(chǔ)藥物，在臨床上被廣泛應(yīng)用于SLE及LN的治療，初始治療階段常用靜脈沖擊，控制LN患者的疾病活動(dòng)，隨后4周逐漸減量，最后減至最低有效劑量長(zhǎng)期維持?jǐn)?shù)年甚至終生。但是即便是低劑量的激素長(zhǎng)期甚至終身維持所產(chǎn)生的副作用仍然會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重的不良后果，如免疫力降低而繼發(fā)感染、消化道潰瘍及出血、皮膚毒性、庫(kù)欣綜合征、繼發(fā)性高血糖、繼發(fā)性高血壓、骨質(zhì)疏松等［16］。在最新2024版改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南中特別強(qiáng)調(diào)了除因腎外狼瘡表現(xiàn)需要糖皮質(zhì)激素外，在維持治療階段糖皮質(zhì)激素應(yīng)減量至盡可能低的劑量，在患者維持完全臨床腎臟應(yīng)答≥12個(gè)月以后，可酌情考慮是否停用激素，目前對(duì)于激素的劑量及激素停用的可行性，正在被重新審視。

3.2 硫酸羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）

HCQ自1955年開始被使用于治療SLE，2023版診療規(guī)范中指出，排除相關(guān)禁忌，推薦所有SLE患者，包括LN患者使用HCQ或等效抗瘧藥治療［17］，在一項(xiàng)203例LN患者的研究中，與未使用HCQ的患者相比，使用HCQ治療的患者，疾病活動(dòng)性評(píng)分及糖皮質(zhì)激素使用劑量相對(duì)更低［18］，值得注意的是HCQ有視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期使用需定期進(jìn)行眼部檢查。

3.3 免疫抑制劑

3.3.1 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）

CTX主要通過抑制DNA合成和細(xì)胞周期發(fā)揮其抗增殖作用，非特異性殺傷淋巴細(xì)胞，影響T、B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，降低自身抗體的產(chǎn)生，并減少體內(nèi)多種促炎因子的表達(dá)。盡管CTX目前仍然是治療LN的重要藥物之一，但由于其不可逆的生殖毒性、骨髓抑制、出血性膀胱炎、繼發(fā)性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等副作用［19］，某些情況下已被毒性更小的免疫抑制劑所取代。

3.3.2 霉酚酸酯（mycophenolate mofetil， MMF）

MMF也稱嗎替麥考酚酯，是一種人工合成的免疫抑制劑，因其獨(dú)特的藥理機(jī)制及顯著的療效逐漸嶄露頭角，已成為免疫抑制劑中的一顆新星，其主要通過選擇性抑制淋巴細(xì)胞嘌呤從頭合成途徑中肌苷單磷酸脫氫酶的活性，從而抑制T、B淋巴細(xì)胞的活化及增殖，減少抗體的產(chǎn)生［20］。MMF對(duì)狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解及維持治療均有效，誘導(dǎo)緩解治療時(shí)為CTX的替代藥物，維持治療時(shí)MMF為首選藥物，對(duì)于難治性LN患者，MMF療效高于CTX，不良反應(yīng)少于CTX［21］。此外，有研究認(rèn)為，MMF更加安全，不會(huì)對(duì)患者肝、腎功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響，但少數(shù)患者使用后可能發(fā)生消化道不良反應(yīng)，機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加［22］。

3.3.3 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calciueurin inhibitors， CNIs）

CNIs是一類主要作用于T細(xì)胞的免疫抑制劑，目前臨床上常用于治療LN的藥物主要為環(huán)孢素A （CSA）和他克莫司（TAC），其主要通過抑制T細(xì)胞活化過程中的鈣調(diào)磷酸酶，阻止T細(xì)胞的活化與增殖，減少免疫復(fù)合物的形成。還可通過穩(wěn)定腎小球內(nèi)足細(xì)胞骨架蛋白，減少腎小球內(nèi)炎癥反應(yīng)與系膜細(xì)胞的增生，有助于修復(fù)受損的腎組織從而減少LN患者的尿蛋白。對(duì)比其他免疫抑制劑，CNIs治療V型LN患者療效顯著［23］。為確保既避免藥物帶來的毒性作用，又達(dá)到有效的免疫抑制效果，在臨床應(yīng)用中，這兩種免疫抑制劑均需監(jiān)測(cè)其藥物濃度。

3.4 生物制劑

近年來，隨著技術(shù)的進(jìn)步及對(duì)LN發(fā)病機(jī)制的深入探索，多種新型生物制劑已經(jīng)被逐漸開發(fā)并應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。B細(xì)胞是自身抗體的產(chǎn)生、免疫復(fù)合物的沉積、補(bǔ)體的激活從而導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性損傷的最大推手，以B細(xì)胞為核心的靶向治療是近年來免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，其藥物主要包括利妥昔單抗、奧瑞珠單抗、奧比妥珠單抗、伊利尤單抗、泰它西普、阿塞西普等。其中利妥昔單抗、奧瑞珠單抗、奧比妥珠單抗為CD20單抗，可以特異性結(jié)合B細(xì)胞上CD20抗原，耗竭B細(xì)胞，使抗體產(chǎn)生減少。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體，目前已有相關(guān)研究表明利妥昔單抗治療難治性狼瘡性腎炎效果顯著、安全性好、不良反應(yīng)少［24］。費(fèi)丹峰等［25］的研究也表明利妥昔單抗不僅對(duì)LN活動(dòng)導(dǎo)致的急性腎損傷有效，同時(shí)也會(huì)阻止LN新月體的進(jìn)展。貝利尤單抗是一種針對(duì)B 細(xì)胞刺激因子（BAFF）的重組人免疫球蛋白IgG1λ單克隆抗體，是目前我國(guó)首個(gè)于2022年獲批用于治療LN的新型生物制劑。其主要通過阻斷BAFF與B細(xì)胞上的受體結(jié)合，抑制B細(xì)胞的增殖分化，減少體內(nèi)自身抗體的產(chǎn)生。一項(xiàng)針對(duì)活動(dòng)性LN全球多中心的Ⅲ期臨床研究表明，與安慰劑組對(duì)比，在104周時(shí)，實(shí)現(xiàn)完全腎臟緩解的優(yōu)勢(shì)比增加了55%，實(shí)現(xiàn)持續(xù)完全緩解率增加了58%［26］。趙院霞等［27］的研究表明，貝利尤單抗不僅加快LN 疾病緩解，還實(shí)現(xiàn)了糖皮質(zhì)激素的減量，減少患者對(duì)激素的依賴，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。阿巴西普是一種包含細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4和人免疫球蛋白IgGl的可溶性融合蛋白，主要通過抑制T細(xì)胞的活化抑制免疫應(yīng)答，減少炎癥反應(yīng)。目前已有相關(guān)研究表明，阿巴西普在改善LN患者ds-DNA抗體及C3、C4水平、降低尿蛋白肌酐比值等方面效果良好［28］。此外，在既往的研究中，已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，靶向CD38的單克隆抗體達(dá)雷木單抗［29］、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑西羅莫司［30］及補(bǔ)體抑制劑依庫(kù)珠單抗［31］在LN的治療中均有效果，但目前尚在臨床試驗(yàn)階段。

4 小結(jié)與展望

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，LN發(fā)病機(jī)制不斷被深化，其診斷和治療也正朝著更加精準(zhǔn)、無創(chuàng)、個(gè)體化的方向發(fā)展，隨著靶向藥物的不斷研發(fā)，多種生物制劑的上市也為L(zhǎng)N的治療提供了新選擇，目前LN患者生存率已較之前顯著提高。然而對(duì)于新型藥物長(zhǎng)期使用的有效性及安全性仍需進(jìn)一步臨床研究。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2024-09-04 修回日期：2024-09-28）

（編輯：黃研研 梁明佩）