慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動脈高壓的病理生理機(jī)制和治療進(jìn)展

摘要 慢性阻塞性肺疾病是一種常見的慢性呼吸道疾病，肺動脈高壓是其常見的并發(fā)癥，在肺慢性缺氧和氣道炎癥等的基礎(chǔ)上引起肺血管內(nèi)皮損傷和血管重塑，導(dǎo)致肺血管阻力增大、肺動脈壓力升高，進(jìn)而影響右心功能。目前，慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動脈高壓的病理生理機(jī)制并不完全明確，且治療手段有限，導(dǎo)致患病率和死亡率高。本研究結(jié)合以往文獻(xiàn)主要對該病的病理生理機(jī)制和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 慢性阻塞性肺疾病；肺動脈高壓；病理生理；治療；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.012

作者單位 1.山西醫(yī)科大學(xué)（太原 030001）；2.太原鋼鐵（集團(tuán)）有限公司總醫(yī)院（太原 030008）

通訊作者 賈衛(wèi)華，E-mail：1051569807@qq.com

引用信息 張參，賈衛(wèi)華.慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動脈高壓的病理生理機(jī)制和治療進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3926-3930.

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是一種常見、可預(yù)防和治療的慢性呼吸道疾病，其特點是由于長期吸入有毒顆粒和氣體，導(dǎo)致與氣道和肺泡異常相關(guān)的持續(xù)性氣流受限^［1-2］。COPD主要損害呼吸道和肺實質(zhì)，導(dǎo)致永久性支氣管收縮，小氣道重塑和肺泡破壞。其次，當(dāng)病變累及肺血管時，引起先天免疫系統(tǒng)激活和肺部血管重塑^［3］。肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是COPD人群中一種嚴(yán)重且常見的并發(fā)癥，其特征是肺動脈平均壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）升高。在COPD引起的低氧血癥和高碳酸血癥影響下，肺血管收縮甚至痙攣，引起肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）異常增高^［4］，進(jìn)而右心室的壓力負(fù)荷增大，引起心肌肥厚，最終導(dǎo)致右心功能衰竭^［5］。

1 定義、病因及分類

目前的指南將PH定義為：在海平面、靜息狀態(tài)下通過右心導(dǎo)管插入術(shù)測量的mPAP≥25 mmHg^［6］。很多常見的呼吸系統(tǒng)疾病均可發(fā)展至PH，如COPD、間質(zhì)性肺疾病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和結(jié)節(jié)病等。其中COPD是引起PH的最常見原因，并且PH的發(fā)生、發(fā)展、嚴(yán)重程度與COPD病人的諸多因素密切相關(guān)，其中包括年齡、疾病的持續(xù)時間、急性加重次數(shù)、氧飽和度和炎性指標(biāo)的水平等^［7］。目前，在臨床PH分為動脈型肺動脈高壓、左心疾病所致肺動脈高壓、肺部疾病和（或）低氧所致肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和其他肺動脈阻塞性疾病、未明和（或）多因素所致肺動脈高壓5類^［8］。慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動脈高壓（pulmonary hypertension associated with chronic obstructive pulmonary disease，COPD-PH）屬以上分類中的第3類。

2 流行病學(xué)

COPD是慢性呼吸系統(tǒng)疾病最常見的致死原因。據(jù)2017年全球疾病負(fù)擔(dān)統(tǒng)計，每10萬人中有41.9人因COPD而死亡，約占全部死亡原因的5.7%^［9］。此外，由于COPD高患病率（在成年人口中約占10%）和發(fā)病率逐年增加（部分地區(qū)與人口老齡化有關(guān)），其已成為主要的全球性健康問題之一^［10-11］。COPD所引起的PH嚴(yán)重程度大多為中度，通常不會影響正常的右心功能，但一小部分病人可能出現(xiàn)重度PH，肺動脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）超過了當(dāng)前呼吸功能損害程度的預(yù)期值，這些病人可能表現(xiàn)出更嚴(yán)重的臨床癥狀，并且死亡率更高。研究表明，高達(dá)90%的COPD病人靜息時mPAP＞20mmHg，其中大多在20～35 mmHg，只有1%～5%的病人在休息時mPAP＞35且≤40 mmHg。但Olschewski等^［12］研究發(fā)現(xiàn)，在COPD病人中，mPAP的高低與住院率和死亡率呈正相關(guān)，當(dāng)mPAP＞19 mmHg時，病人的預(yù)后逐漸惡化。

3 病理生理機(jī)制

COPD-PH發(fā)展的病理生理機(jī)制尚不完全清楚。在COPD肺氣腫的情況下，慢性缺氧引起肺組織結(jié)構(gòu)破壞，肺血管收縮和重塑，使PVR增加。其次，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，與吸煙相關(guān)的炎癥誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷和血管重塑在PH的發(fā)展中起重要作用^［13］。

3.1 肺血管重塑

肺血管重塑被認(rèn)為是COPD-PH的主要原因。病變主要累及肺內(nèi)小動脈和毛細(xì)血管前動脈，已在不同嚴(yán)重程度的COPD病人中得到確認(rèn)^［14-15］。COPD中肺血管重塑最顯著的特征是肌性動脈內(nèi)膜層增生，這是由平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cells，SMC）增殖所引起的^［15］。正常生長的SMC呈環(huán)向排列，然而，在COPD病人中，異常增殖的SMC在晚期階段使動脈內(nèi)膜形成縱向肌束，并伴有彈性纖維和膠原纖維的沉積，引起血管硬度增加、管壁增厚，導(dǎo)致PVR和PAP增加，以上最終導(dǎo)致肺血管重塑^［16-17］。肺肌性動脈內(nèi)膜增生在所有疾病階段均可見，在輕度至中度COPD病人中，大部分在內(nèi)膜中增殖的SMC表現(xiàn)為分化不良的表型，缺乏成熟細(xì)胞特有的收縮絲蛋白表達(dá)^［14］。

3.2 血管內(nèi)皮功能障礙

COPD-PH的內(nèi)皮功能障礙與血管內(nèi)皮來源的血管擴(kuò)張劑，主要是一氧化氮（nitric oxide，NO）和前列環(huán)素（PGI₂）釋放受損和生長因子表達(dá)增加有關(guān)^［18］。Blanco等^［18］提出，在COPD病人中，這種內(nèi)皮損傷可能是由吸煙所引起的，這是肺血管改變的早期觸發(fā)因素。香煙煙霧在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞改變的啟動中起著關(guān)鍵性的作用^［18］。吸煙會引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使內(nèi)皮素（endothelin，ET）等分子釋放，從而引發(fā)鄰近的血管SMC痙攣和增殖，導(dǎo)致血管收縮、重塑^［13］。此外，吸煙導(dǎo)致的肺部慢性缺氧可進(jìn)一步加劇這種情況，雖然缺氧引起的血管重塑在初始階段可能是一個可逆的過程，但吸煙所導(dǎo)致的持續(xù)性炎癥和慢性缺氧似乎在很大程度上是不可逆的^［13］。一旦長期肺動脈壁被重塑，內(nèi)膜層變厚并形成新的內(nèi)膜，肺血管重塑就不可逆轉(zhuǎn)。

4 治 療

COPD-PH的治療旨在緩解癥狀，縮短病程，改善病人的預(yù)后^［12］。因此，在綜合評估病情的基礎(chǔ)上，應(yīng)該積極治療COPD，同時也要根據(jù)PH的特點，采取針對性的治療方案。目前的藥物治療主要有非特異性血管擴(kuò)張劑，其中包括鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCBs）、他汀類藥物等；以及特異性血管舒張劑，包含磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）-5抑制劑、ET受體拮抗劑和PGI₂類似物等；另外還包括其他中醫(yī)藥類及外科治療手段。

4.1 基礎(chǔ)治療

4.1.1 戒煙

戒煙是COPD的首要治療措施之一。長期吸煙會引起COPD病人呼吸道和肺血管的慢性炎癥，引發(fā)血管內(nèi)皮損傷、肺血管重塑，導(dǎo)致PH的發(fā)生或加重。戒煙會糾正病人的慢性缺氧，改善氧合。然而，由于大部分COPD病人尼古丁的依賴程度高，這項措施執(zhí)行起來非常困難，因此，應(yīng)對病人進(jìn)行戒煙宣教，必要時給予相關(guān)藥物。

4.1.2 長期氧療（LTOT）

LTOT可能是與COPD-PH最合理的干預(yù)措施，其對肺血流動力學(xué)影響不大，并且不能逆轉(zhuǎn)肺循環(huán)的一些病理改變，尚存在爭議。研究表明，在穩(wěn)定的低氧血癥型COPD病人中，LTOT每天持續(xù)15 h可防止PAP進(jìn)行性增加，當(dāng)每天LTOT＞18 h時，觀察到PAP有所降低^［19］。然而，另有研究發(fā)現(xiàn)，在一些因靜息或運動所導(dǎo)致血氧飽和度（oxygen saturation，SpO₂）下降的COPD病人中，LTOT在改善生存或減少住院方面沒有益處^［20］。

4.2 CDBS

4.2.1 鈣離子通道阻滯劑

CCBs是唯一可用于治療PH的口服藥物類別，其可松弛支氣管平滑肌、改善通氣功能^［21］。CCBs通過阻斷L型電壓門控Ca^2＋通道使進(jìn)入血管SMC和心肌細(xì)胞中的Ca^2＋減少，發(fā)揮降低PVR和PAP的作用。但由于CCBs缺乏抗增生的作用，且對大部分急性肺血管擴(kuò)張試驗敏感性較低的PH病人療效差，使用CCBs甚至無效或加重病情，而對該試驗敏感的PH病人療效較好^［8］。另外根據(jù)多項研究報道，短期使用CCBs擴(kuò)血管治療雖可降低PAP和PVR，卻加重了病人通氣、血流比（ventilation/perfusion ratio，V/Q）的失衡，使SpO₂進(jìn)一步下降。除此之外，由于CCBs同時擴(kuò)張了外周血管導(dǎo)致血壓降低，交感神經(jīng)張力可能會因此而被激活，導(dǎo)致更嚴(yán)重的PH，長期使用CCBs會引發(fā)右心衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4.2.2 他汀類藥物

他汀類藥物以往主要被用來調(diào)節(jié)血脂，近年來發(fā)現(xiàn)其還具有抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)、擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)免疫等作用。Reed等^［22］提出，他汀類藥物可通過影響SMC的增殖和凋亡、NO的生物利用率和ET-1的水平來抑制肺血管重塑、改善血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)血管新生，從而減少嚴(yán)重COPD病人的mPAP和肺動脈楔壓，緩解COPD急性加重，延緩肺功能下降。研究顯示，給予COPD-PH病人普伐他汀治療6個月后觀察到肺血流動力學(xué)指標(biāo)下降，6 min步行距離較前延長，Borg評分大幅度降低^［23］。另有研究表明，他汀類藥物并不能降低高風(fēng)險組的COPD病人急性加重的風(fēng)險^［24］，對COPD-PH病人而言，其可以降低PAP，肺功能得到改善，但這種PAP的下降是有限的^［25-26］。

4.3 特異性血管擴(kuò)張劑

4.3.1 5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑

PDE-5抑制劑可以降低PDE-5的活性，抑制肺血管SMC中環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的降解，cGMP是NO下游的第二信使，具有顯著的擴(kuò)血管效應(yīng)。由于PDE-5在肺中的濃度非常高，因此PDE-5抑制劑通過增加cGMP的濃度達(dá)到血管舒張作用。同時其還可以減少SMC的增殖，改善血管內(nèi)皮功能，提高PH病人的運動耐量并明顯改善其血流動力學(xué)參數(shù)mPAP和PVR^［27-28］。

PDE-5抑制劑通常用作PH的一線治療，并且已在COPD-PH病人中進(jìn)行了多項試驗探索。西地那非是市場上的第一個藥物，一項對人肺內(nèi)皮細(xì)胞體外培養(yǎng)的研究發(fā)現(xiàn)，將西地那非加至含有香煙煙霧提取物的培養(yǎng)基后內(nèi)皮細(xì)胞功能得到了改善^［29］。在一項納入了28例COPD-PH病人的雙盲隨機(jī)對照試驗中，試驗組病人給予口服西地那非20 mg，每日3次，試驗結(jié)束后發(fā)現(xiàn)該組病人的mPAP和PVR明顯減少，心排血量增加，但病人的SpO₂卻變化不明顯^［30］。另一項雙盲和安慰劑隨機(jī)對照試驗顯示，對120例COPD合并PH病人每日給予10 mg他達(dá)拉非，在為期12周的研究結(jié)束時，超聲檢查顯示右心血流動力學(xué)略有改善，但病人的運動能力和生活質(zhì)量沒有改善，SpO₂也無顯著差異^［31］。然而，Blanco等^［32］的研究發(fā)現(xiàn)，西地那非可降低COPD-PH病人休息和運動期間的mPAP，但因其加重了V/Q不匹配，使得休息狀態(tài)下病人的動脈氧分壓降低。上述研究說明西地那非在一定程度上可以改善COPD-PH病人的一些血流動力學(xué)參數(shù)，是否可以改善病人的運動能力和氧合尚存在爭議，參考目前國內(nèi)外的相關(guān)報道并不足以明確其療效。

4.3.2 ET受體拮抗劑

ET通過激活定位于血管SMC的ETA和ETB受體發(fā)揮血管收縮效應(yīng)并刺激細(xì)胞增殖。同時在血管內(nèi)皮細(xì)胞中也存在ETB受體，ET與其結(jié)合后可刺激NO和PGI₂^［33］的釋放。ET受體拮抗劑識別ETA、ETB受體后，與之結(jié)合發(fā)揮舒張血管，降低血管阻力的作用，還能增加心排量。目前批準(zhǔn)用于PH的ET受體拮抗劑有選擇性ETA受體拮抗劑安布生坦，以及非選擇性ETA、ETB受體拮抗劑波生坦等。

波生坦是第一個開發(fā)的非選擇性ET受體拮抗劑，一項動物實驗研究表明波生坦可以抑制大鼠因慢性缺氧所誘導(dǎo)的PH的發(fā)展^［34］。此外，在人類的肺動脈中發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧提取物會引起血管中ETA和ETB受體的增多，進(jìn)一步導(dǎo)致SMC增殖和血管收縮，這些作用能被波生坦所抵消^［35］。ET具有促血管收縮作用，有關(guān)研究已表明波生坦可以減少ET在肺小動脈中的表達(dá)，從而發(fā)揮相應(yīng)的拮抗作用^［35］。一項隨機(jī)非雙盲試驗中納入了32例經(jīng)右心導(dǎo)管插入術(shù)mPAP≥25 mmHg確診為PH的COPD病人，與對照組相比，波生坦組的血流動力學(xué)參數(shù)，mPAP和PVR有所下降，BODE評分略有改善，6 min步行距離較前增加^［36］?？梢娛褂貌ㄉ鼓芙档虲OPD-PH病人的肺血管壓力，改善運動能力。而有的研究結(jié)果卻截然相反，Stone等^［37］發(fā)現(xiàn)，給予重度的COPD病人波生坦治療3個月后，觀察到病人肺功能指標(biāo)和mPAP不但沒有改善，還加重了V/Q失衡，導(dǎo)致SpO₂進(jìn)一步降低。目前關(guān)于COPD-PH病人使用波生坦藥物治療的研究較少且效果不確切，其能否被推薦在COPD-PH病人中應(yīng)用，還需要大量的臨床試驗進(jìn)一步明確。

4.3.3 PGI₂類似物

PGI₂是一類有效的血管擴(kuò)張劑，主要通過結(jié)合細(xì)胞表面的PGI₂受體，促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的生成并抑制其分解從而發(fā)揮擴(kuò)血管作用^［38］。除此之外，其還有減少血管SMC增殖和遷移、抑制血小板聚集等作用^［38］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PGI₂是治療原發(fā)性PH的重要藥物，對于PH導(dǎo)致的右心衰竭，其可降低PVR，增加病人的6 min步行距離，減少住院，提高生活質(zhì)量等^［39］。然而，與PDE-5抑制劑和ET拮抗劑類似，一方面，全身使用PGI₂雖可擴(kuò)張肺小動脈降低PAP，但卻導(dǎo)致了肺內(nèi)分流、V/Q失調(diào)，影響肺氣體交換從而加重了低氧血癥。另一方面，在擴(kuò)張肺血管的同時也擴(kuò)張了外周血管，引起體循環(huán)低血壓，因而限制了PGI₂在COPD-PH病人中的應(yīng)用。

PGI₂類似物主要與肺和全身血管系統(tǒng)中的ip受體相互作用，通過此受體結(jié)合引起血管舒張，并抑制細(xì)胞增殖和原位血栓形成。用于治療PH的PGI₂類似物有曲前列尼爾、依前列醇和伊洛前列素等，其中曲前列尼爾的腸外制劑半衰期較長，其和伊洛前列素可通過皮下或靜脈注射以及霧化吸入的途徑給藥，依前列醇的半衰期很短，可持續(xù)靜脈注射。目前，國外已批準(zhǔn)將伊洛前列素霧化吸入的方式應(yīng)用于PH的治療，我國暫未報道。

霧化吸入伊洛前列素能明顯降低COPD-PH病人的mPAP，而又不影響其肺功能^［40］。但關(guān)于伊洛前列素是否可以增加病人的運動耐量尚存在爭議。一項關(guān)于吸入伊洛前列素治療10例重度COPD-PH病人的非盲法對照試驗表明，吸入伊洛前列素可改善V/Q失調(diào)，使6 min步行距離增加，而肺功能、氧合等指標(biāo)則無明顯改變^［41］。2012年，Boeck等^［42］在重度COPD-PH病人中分別給予10 g和20 g的伊洛前列素吸入治療，發(fā)現(xiàn)其不但不能改善病人的運動耐量，還會導(dǎo)致更嚴(yán)重的低氧血癥。由此可見，關(guān)于吸入伊洛前列素的長期療效仍需大量的臨床試驗深入研究。

4.4 中醫(yī)治療

近年來，中醫(yī)治療取得了較大的進(jìn)展。相關(guān)研究表明，一些中藥可以作用于COPD相應(yīng)的發(fā)病環(huán)節(jié)，例如川芎、黃芪、丹參等分別可以從抑制氣道炎癥、改善氣道重塑、降低肺血流動力學(xué)等方面來治療COPD^［43］，從而改善病人的肺循環(huán)，降低PAP。雖然中醫(yī)在COPD-PH的防治方面展現(xiàn)了一些優(yōu)勢作用，但仍存在一定的不足之處，例如其尚未形成規(guī)范和統(tǒng)一的辨證論治體系。

4.5 外科治療

4.5.1 肺減容術(shù)

肺減容術(shù)為顯著肺氣腫的COPD病人提供了一種治療措施。有研究報道，病人接受了肺減容術(shù)后，癥狀和肺血流動力學(xué)參數(shù)均有所改善，提高了活動耐力和生活質(zhì)量。但手術(shù)指征尚不統(tǒng)一，需根據(jù)病情全方面考慮。

4.5.2 肺移植

肺移植是一種根治性的治療手段。其適用于內(nèi)科治療無效的PH Ⅲ或Ⅳ級病人，但受器官移植供體的限制。

5 小 結(jié)

綜上所述，COPD的患病率和發(fā)病率較高，當(dāng)合并PH時會導(dǎo)致更高的住院率和死亡率。COPD-PH的病理生理機(jī)制尚不明確，研究還有待深入，現(xiàn)已知涉及炎癥反應(yīng)、肺血管收縮、內(nèi)皮損傷、血管重塑和血流動力學(xué)改變等多個方面。關(guān)于COPD-PH的治療，目前仍沒有療效肯定的藥物和治療手段。建議根據(jù)最新指南積極治療原發(fā)疾病，戒煙和長期氧療是基礎(chǔ)和有效的手段，其可延緩PH的發(fā)展。相關(guān)的血管擴(kuò)張劑可能會改善COPD-PH病人的肺血流動力學(xué)，增加病人活動耐量，提高生活質(zhì)量，但療效不肯定，需要大量臨床試驗進(jìn)一步證實。相信隨著對該病病理生理機(jī)制的深入研究，有效的藥物和治療手段會不斷出現(xiàn)。

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（收稿日期：2023-05-23）

（本文編輯 鄒麗）