受教育程度與慢性腎臟病的因果關系：孟德爾隨機化研究

[摘要]"目的"探討受教育程度與慢性腎臟?。ò阅I小球腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病、慢性腎衰竭等慢性腎臟病臨床診斷）的因果關系，為不同人群防治慢性腎臟病提供針對性指導支持。方法"研究采用逆方差加權法（inverse-variance"weighted，IVW）、MR-Egger回歸、加權中位數法、加權模型4種回歸模型對受教育程度與慢性腎臟病的因果關系進行孟德爾隨機化分析。結果"4種回歸模型均顯示慢性腎臟病、慢性腎小球腎炎、腎病綜合征3種模型，差異無統(tǒng)計學意義（P均gt;0.05）。糖尿病腎病模型可見除IVW法（OR=0.520，Plt;0.05）以外的其余3種方法差異無統(tǒng)計學意義，而散點圖顯示所有方法的總效應值方向一致，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。慢性腎衰竭模型IVW法（OR=0.487，Plt;0.001）、加權中位數法（OR=0.503，Plt;0.001）顯示效應顯著，且散點圖顯示所有方法的總效應值方向一致，差異有統(tǒng)計學意義。結論"利用兩樣本孟德爾隨機化方法排除混雜因素和反向因果關聯后，得到無偏估計的結果，即受教育程度與總體慢性腎臟病發(fā)病無關，但對其中糖尿病腎病、慢性腎衰竭具有反向因果關系。

[關鍵詞]"慢性腎臟病；教育程度；糖尿病腎??；慢性腎衰竭；孟德爾隨機化

[中圖分類號]"R593.22""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.001

Association"between"education"level"and"chronic"kidney"disease"："A"Mendelian"randomization"study

ZHANG"Xinyue，"XU"Yizeng，"ZHENG"Yu，WANG"Meng，"WANG"Chen

Department"of"Nephrology，"Shuguang"Hospital"Affiliated"to"Shanghai"University"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Institution"of"Nephropathy"of"Shanghai"University"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Key"Laboratory"of"Liver"and"Kidney"Diseases，"Ministry"of"Education，"Shanghai"201203，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"causal"relationship"between"educational"attainment"and"chronic"kidney"disease"（including"chronic"glomerulonephritis，"nephrotic"syndrome，"diabetic"nephropathy，"chronic"renal"failure，"and"other"clinical"diagnoses"of"chronic"kidney"disease），"and"provide"targeted"guidance"support"for"different"populations"in"the"prevention"and"treatment"of"chronic"kidney"disease."Methods"The"study"used"four"regression"models，"random-effects"inverse-variance"weighted"（IVW），"MR-Egger"regression，"weighted"median"method，"and"weighted"model，"to"perform"Mendelian"randomization"analysis"of"the"causal"relationship"between"educational"attainment"and"chronic"kidney"disease."Results"All"four"regression"models"showed"no"statistical"significance"for"the"three"models"of"chronic"kidney"disease，"chronic"glomerulonephritis，"and"nephrotic"syndrome"with"Pgt;0.05."The"diabetic"nephropathy"model"was"seen"to"be"statistically"significant"as"the"results"of"the"three"methods"except"IVW"method"（OR=0.520，"Plt;0.05）"were"not"significant，"while"the"scatter"plot"showed"that"the"direction"of"the"total"effect"value"was"the"same"for"all"methods."Chronic"renal"failure"model"IVW"method"（OR=0.487，"Plt;0.001），"weighted"median"method"（OR=0.503，"Plt;0.001）"showed"a"significant"effect"and"the"scatter"plot"showed"that"the"direction"of"the"total"effect"value"was"the"same"in"all"methods，"which"was"statistically"significant."Conclusion"Using"two-sample"Mendelian"randomization"method"to"exclude"confounding"factors"and"reverse"causal"associations，"unbiased"estimation"results"were"obtained"to"get"that"the"education"level"is"not"related"to"the"overall"chronic"kidney"disease"incidence，"but"has"reverse"causality"for"diabetic"nephropathy"and"chronic"renal"failure"among"them.

[Key"words]"Chronic"kidney"disease;"Educational"attainment;"Diabetic"nephropathy;"Chronic"renal"failure;"Mendelian"randomization

慢性腎臟?。╟hronic"kidney"disease，CKD）是臨床常見病、疑難病，全球CKD患病率為13.4%，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔[1]。雖然我國在過去10年中CKD患病率下降了30%，但當前仍有1.1億患者。流行病學調查發(fā)現在以年齡較大、居住農村、受教育程度較低、不良生活習慣以及存在肥胖、高血壓、糖尿病等危險因素的組別中觀察到較高的CKD患病率，且總體CKD認知率僅為10.0%[2]。因此CKD在我國仍迫切需要增加預防及宣教。

既往研究發(fā)現，較高的教育程度與較低的CKD患病風險相關[3]。然而CKD作為各種原因引起的腎臟一系列疾病總稱，研究尚缺乏對教育程度與CKD臨床分類診斷的因果性研究。流行病學調查顯示，CKD中慢性腎小球腎炎（chronic"glomerulonephritis，CGN）在中國等發(fā)展中國家占主導地位，糖尿病腎?。╠iabetic"nephropathy，DN）則是全球導致慢性腎衰竭（chronic"renal"failure，CRF）及終末期腎病的主要原因[4-5]。故本研究對CKD進行孟德爾隨機化方法（mendelian"randomization，MR）檢測時，還納入腎病綜合征（nephrotic"syndrome，NS）、CGN、DN、CRF等臨床腎臟病診斷。

本研究以全基因組關聯分析（genome-wide"association"study，GWAS）匯總數據為基礎，采用兩樣本MR，利用單核苷酸多態(tài)性（single"nucleotide"polymorphisms，SNPs）作為工具變量（instrumental"variable，IV）來推斷受教育程度與CKD、NS、CGN、DN、CRF之間因果關系，并消除混雜因素并得到無偏倚結果[6-7]。

1""資料與方法

1.1""數據來源

本研究暴露因素定義受教育程度（以所受教育年限為參考標準），結局變量為是否患有CKD（包含CGN、NS、DN、CRF"4類CKD疾病亞分類）。通過GWAS"catalog網站（www.ebi.ac.uk/gwas/）進行相應檢索，得到受教育年限（ieu-a-1001）SNP合計8"146nbsp;841個；CKD（ieu-a-1102）SNP合計2"191"877個；NS（ebi-a-GCST90018884）SNP合計24"196"233個；CGN（ebi-a-GCST90018820）SNP合計24"199"034個；DN（ebi-a-GCST90018832）SNP合計24"190"738個；CRF（ebi-a-GCST90018822）SNP合計24"185"976個，以上共6個GWAS數據。

1.2""工具變量篩選

在進行MR估計之前，首先設置Plt;5×10-8為篩選條件進行SNPs位點篩選，設置連鎖不平衡系數r2=0.001，區(qū)域寬度為10"000kb，以剔除連鎖不平衡的SNP[8]。計算F以評估SNPs的強度（設定Fgt;10），剔除弱工具變量對暴露因素與結局之間的高估情況[9]。對暴露SNP和結果SNP進行協(xié)調，以保持效應等位基因的一致性，并剔除回文序列，最終得到的數據集為本研究需要的工具變量[10]。

1.3""統(tǒng)計學方法

采用R軟件4.1.3版本中TwoSampleMR包檢測，應用逆方差加權法（inverse-variance"weighted，IVW）、MR-egger回歸法、加權中位數法以及加權模型4種方法，進行驗證受教育程度與CKD的因果關系。其中以公認最有效的IVW為主要方法，其原理是在保證所有SNP都是有效的前提下將每1個工具變量方差的倒數作為權重進行加權計算[11]。除IVW外，加權中位數法則假設超過一半的SNP是有效的，而MR-Egger假設所有的SNP都是無效的[12]。采用MR-Egger截距檢測水平多效性，當MR-Egger截距分析中截距項與0比差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），則該研究存在水平多效性[13]。采用Cochran’s"Q檢驗檢測異質性，"若Cochran’s"Q檢驗中Plt;0.05則表明存在異質性，需重點關注隨機效應IVW法的結果[14]。最后，進行留一法分析分別剔除各SNP以評估MR估計值是否受某些SNP的影響，確保MR結果穩(wěn)健[15]。

2""結果

2.1""工具變量選擇

本研究剔除了存在連鎖不平衡和回文結構的SNP，保證所有SNP"F均gt;10（23.65～702.89），排除弱工具偏倚對結局的影響。最終共納入SNPCKD57個；SNPNS、SNPCGN、SNPDN、SNPCRF各69個工具變量進行MR分析。

2.2""MR分析

4種方法的回歸結果見表1。CKD、NS、CGN"3種模型差異無統(tǒng)計學意義（P均gt;0.05），散點圖示各方法的總效應值方向不齊，見圖1。DN模型可見除了IVW法（OR=0.520，Plt;0.05）以外的其余3種方法差異無統(tǒng)計學意義，所有方法的總效應值方向一致。

2.3""多效性、異質性與敏感性檢驗

進行MR-Egger回歸模型截距檢驗，即篩選出各CKD診斷SNP與受教育年限不存在基因多效性，因此采用MR方法在本研究中為因果推斷的有效方法，詳見表2。納入的SNP基本對稱，漏斗圖見圖2。尤其是IVW檢測方法，可證明本研究在推斷因果效應受到潛在影響較小。然而Cochran’s"Q檢驗顯示CRF模型SNP間有異質性（Plt;0.001），應關注隨機效應IVW模型。見表３。對MR陽性結果診斷（DN、CGN）進行“留一法”分析，逐個剔除各SNP后，未發(fā)現有較大影響的SNPs位點，顯示MR研究結果具有穩(wěn)健性。

3""討論

高教育年限一直被認為是預防CKD進展的保護因素。然而，受教育程度是否與各CKD臨床診斷存在因果關系尚不清楚。本研究應用GWAS數據庫，利用4種互補MR檢驗方法對兩者因果關系進行檢測。發(fā)現受教育程度與總體CKD發(fā)病并無因果關系（Pgt;0.05）。IVW法結果（β=-0.655，Plt;0.05）顯示受教育程度與DN存在負向因果關聯；IVW（β=-0.720，Plt;0.001）和加權中位數（β=-0.688，Plt;0.001）結果顯示，受教育年限與CRF之間存在負向因果關聯。且通過觀察以上兩中模型所有方法的總效應值方向一致。而與MR-Egger分析比較，IVW與加權中位數的估計結果更加精確[16]。

CKD作為一系列慢性腎臟疾病總稱，包含各原發(fā)性、繼發(fā)性的腎病，尤其包含DN、CRF等易受其他因素影響的繼發(fā)性腎病。這也是本研究納入各CKD臨床診斷，拓寬相關性檢測面的因素。雖然本研究未能闡明教育程度與總體CKD的因果關系，這可能與CKD這一概括性診斷包含大量原發(fā)腎臟疾病的因素有關，但研究中對教育程度與DN、CRF的負向因果關系依然值得關注。本研究注意到教育程度與DN、CRF的關聯是由許多中間表型介導的，是兩者之間影響的橋梁，但介導這種關聯的整體機制仍然未知。這些中介表型大致可分為不良生活習慣（如吸煙、飲酒、肥胖、缺少日?；顒拥萚17]）及原發(fā)性疾病（高血壓、糖尿病、脂肪肝等[18-19]）兩類，對DN、CRF起到促進作用。研究表明，教育是收入、職業(yè)的強預測因子。大學畢業(yè)生的生活方式通常比受教育程度較低的人更健康，而避免不良生活方式也可對高血壓、糖尿病等影響DN與CRF的原發(fā)疾病產生積極影響，也與本研究中教育程度與DN、CRF的負向相關性吻合[20-21]。

事實上，影響CKD發(fā)病率的教育不平等現象早已被注意到，此前的觀察性研究表明，高教育程度與CKD的發(fā)病率呈負相關[3]。Xie等[22]的全球性研究則揭示更多的CKD負擔（63%）發(fā)生在低收入和中低收入國家，這與當地的受教育程度及疾病知曉率均較低密切相關。顯然，更好的教育程度對增強CKD疾病認知，加強疾病管理起到正向作用。CRF作為CKD進展的重要過程，涉及長期的門診隨訪、藥物劑量調整、避免腎毒性物質攝入、自我監(jiān)測并發(fā)癥等措施[23]。這需要患者具備一定的教育程度以便配合治療，這也與對教育程度與CRF的MR分析結果一致。值得注意的是，CKD患者已被證實易發(fā)生認知障礙的風險，與代謝物清除受損、抑郁、睡眠障礙、貧血和多藥治療密切相關，繼而成為影響患者疾病知曉及隨訪的又一大因素[24]。在我國，相應的隨訪及護理研究已有開展，仍需要對CKD患者、尤其是DN和出現CRF的患者積極開展健康宣教，提高疾病認知，落實社區(qū)隨訪[25-26]。

本研究利用R軟件Two"Sample"MR"包對篩選出SNPs位點進行整合，運用遺傳性隨機效應防止傳統(tǒng)觀察性研究中普遍存在的反向因果和潛在的混雜因素[27]。擴充了CKD疾病譜與教育程度相關性研究的廣度，補充了國外相關研究的缺失。此外研究采用嚴格的質控條件和分析方法，運用"4種互補的MR分析方法探究其因果效應，且利用多效性、異質性、留一法分析方法驗證結果是否具有穩(wěn)健性。與任何MR分析一樣，本研究中也應該考慮到一些局限性。首先，納入研究的所有性狀的GWAS數據都來源于歐洲人，并且很難按性別或年齡進行分層分析，可能導致研究結果產生偏倚。因此該研究結論是否可以推廣到其他人群還需要證實。此外，目前使用的遺傳變異只能解釋個體之間受教育程度的一小部分差異。然而，這種差異足以在社會流行病學研究中發(fā)揮作用，因為社會流行病學研究關注的是人群的平均行為，而不是個體的結果[28]。另一個潛在的偏見來源是配偶之間的非隨機匹配（既交叉性狀分類匹配，例如受過高等教育的女性選擇較高的男性），由于分類匹配引起的偏差會隨著幾代人的積累而累積，其受教育程度對疾病的判斷也會產生影響[29]。

臨床隨機對照研究被廣泛用來探索疾病的因果關系問題，但其成本較高。并且由于暴露與疾病發(fā)生之間的潛伏期一直較長，因此不適合也不可能研究所有這些因果關聯[30]。需要從其他變量中收集證據，以用于探索并證明疾病的因果關系。本研究則從一種新型的研究設計中提供證據（先天隨機化的GWAS），并支持了教育程度與DN、CRF之間的反向關系。改善不良生活習慣、控制CKD原發(fā)疾病是延緩CKD進展的關鍵。這提示可以采取加強健康宣教、提升患者疾病認知、督促健康隨訪來延緩CRF進展并降低各CKD原發(fā)病的發(fā)病風險。總之，本研究提供了較高的教育程度在降低DN、CRF方面起著正向因果作用。由于CKD疾病譜復雜、CKD與教育程度之間依然存在許多中介因素，還需要更多的工作來闡明受教育程度與CKD之間的潛在機制。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–26）

（修回日期：2024–06–12）