從“毒損腎絡(luò)”學說探討慢性腎臟病診療的研究進展

摘要：慢性腎臟病發(fā)病率逐年上升，尋找有效的診療方案已成為當前相關(guān)領(lǐng)域亟待解決的現(xiàn)實問題?；凇岸緭p腎絡(luò)”學說的慢性腎臟病中醫(yī)藥防治具有良好的應(yīng)用前景與科學研究價值。對近年來“毒損腎絡(luò)”防治的CKD診療臨床與基礎(chǔ)研究進行綜述，為序貫開展的相關(guān)學術(shù)研究提供前期工作基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：毒損腎絡(luò)；慢性腎臟?。辉\療進展

中圖分類號：R256.5 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2017）02-0094-04

隨著慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患病率的逐年遞增，目前已造成嚴重的醫(yī)療負擔與社會經(jīng)濟負擔，成為全球性健康問題[1]。尋找有效的CKD防治途徑與診療方案已成為專業(yè)領(lǐng)域亟待解決的臨床現(xiàn)實問題。近年來，隨著中醫(yī)藥“毒損腎絡(luò)”學說的不斷完善與延展，該學說已日益為專業(yè)領(lǐng)域所接受。現(xiàn)就基于“毒損腎絡(luò)”學說探討CKD診療的臨床及基礎(chǔ)研究進展綜述如下，以期梳理當前研究現(xiàn)狀，并為序貫開展相關(guān)研究提供創(chuàng)新思路。

1 “毒損腎絡(luò)”的理論探討

盡管CKD病種其發(fā)病機制、病變進程不盡相同，但由于免疫反應(yīng)介導所致凝血異常、炎性因子激活與釋放，進而造成腎臟血管內(nèi)皮損傷，腎小球硬化與腎纖維化[2]，已成為腎臟病專業(yè)領(lǐng)域的共識。隨著腎臟微血管病理生理研究的深入及相關(guān)中醫(yī)病因病機的闡釋深入，為“毒損腎絡(luò)”概念的認識、延展及理論探討提供了更為廣闊的學術(shù)空間。

1.1 “毒損腎絡(luò)”概念的認識與延展

1.1.1 腎絡(luò)與腎臟微血管結(jié)構(gòu)的相似性 絡(luò)脈“三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”學說的提出，為腎絡(luò)與腎臟微血管結(jié)構(gòu)概念的對接提供了可能—絡(luò)脈由經(jīng)脈支橫別出，逐層細分，縱橫交錯，遍布全身，布散于臟腑組織間的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，形成外（體表-浮絡(luò)、陽絡(luò)）、中（肌肉之間-經(jīng)脈）、內(nèi)（臟腑之絡(luò)-陰絡(luò)）的空間分布規(guī)律，發(fā)揮行氣血、營陰陽的生理功能，是維持生命活動和保持人體內(nèi)外環(huán)境穩(wěn)定的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[3]。西醫(yī)學認為腎單位是腎結(jié)構(gòu)和功能的基本單位，由腎小體和腎小管組成。腎小體中的毛細血管主要來自于腎動脈的分支，進入腎小體后分為4～5初級分支，這與絡(luò)脈支橫別出，逐層細分，隨絡(luò)脈不斷分支，絡(luò)體細窄迂曲的結(jié)構(gòu)特點相似。各初級分支形成許多吻合分支的毛細血管袢，與絡(luò)病學說所謂末端孫絡(luò)間纏袢構(gòu)成循環(huán)通路相吻合。故而，可以認為腎臟微血管結(jié)構(gòu)隸屬于腎絡(luò)龐大絡(luò)脈網(wǎng)絡(luò)的一部分，是循行于腎臟的經(jīng)脈分出的網(wǎng)絡(luò)分支，作為腎臟結(jié)構(gòu)與組織功能的重要組成部分，腎絡(luò)具有運行氣血、輸布精微的功能特點的同時，又轉(zhuǎn)運組織代謝廢物，通過腎臟的氣化作用，轉(zhuǎn)為濁液排出體外[4～5]。

1.1.2 慢性腎臟病毒邪概念的認識 中醫(yī)學領(lǐng)域，毒的內(nèi)涵和外延極為豐富，對機體產(chǎn)生毒性作用的各種致病因素，皆可稱之為“毒邪”[6]。毒邪既是造成臟腑經(jīng)絡(luò)、氣血陰陽嚴重損害的致病因素，亦是指多種原因?qū)е屡K腑功能紊亂、氣血運行失常，機體代謝產(chǎn)物所化生的具有纏綿難治特征的病理產(chǎn)物。因此，凡是對機體有嚴重傷害，影響機體正常代謝的不利因素，造成機體陰陽失衡，無論是來自外界還是來自體內(nèi)，都稱之為“毒”。針對慢性腎臟病，外感六淫、內(nèi)傷七情、飲食不節(jié)、起居無常等因素所致正氣虧虛，或毒阻血脈，或氣虛血滯，久病入絡(luò)，均可視為CKD之“毒邪”[7]。在CKD進程中所產(chǎn)生血瘀、水濕、痰濁等病理產(chǎn)物以及風邪等誘發(fā)因素，長期存在，會進一步造成腎臟的病理損傷，而這種病理損傷常導致結(jié)構(gòu)性損傷，而被損傷的結(jié)構(gòu)即是腎絡(luò)。

2 毒邪致病特征具有臨床差異性

盡管慢性腎臟病病程長、病情復雜，不同階段病性、病位不同，但其發(fā)生發(fā)展及演變具有規(guī)律性，即皆以臟腑功能失調(diào)，正氣虧虛，腎絡(luò)虛損為基礎(chǔ)，外感風邪之氣入絡(luò)，痰濁瘀毒互結(jié)，脈絡(luò)氣機郁滯[8]。

2.1 風伏腎絡(luò)為病 “風為百病之長”，“風邪上受，首先犯肺”，故而風邪致病常以肺系癥狀為先。同時，兼夾他邪為患，且表虛則衛(wèi)外不固，腠理疏松，風邪每易乘虛而襲。吳喜利等[18]指出，慢性腎小球疾病遷延反復，每因外感風邪而內(nèi)外相招，同氣相求。疾病常由風邪誘發(fā)，內(nèi)有臟腑功能虛損，內(nèi)外相因，致氣血乖戾，三焦障礙，水谷精微外泄，濕濁水毒內(nèi)壅，繼而形成血瘀、濕熱、濕濁之標實；標實又礙氣化，以致虛虛實實之證。故而“風伏腎絡(luò)”乃病位于腎絡(luò)，病因為風邪內(nèi)統(tǒng)之寒溫、燥毒，隨人體陰陽偏盛偏衰而發(fā)作成病，具穿透之能，引邪聚毒，傷于腎之膜原，伏于腎絡(luò)[9]。

2.2 濕熱為患腎絡(luò) 濕熱為患，亦損腎絡(luò)?；虻糜谕飧校蛘呤筹嫴还?jié)，水濕不化，郁久化熱成毒而致。于表，濕毒外受，或阻礙氣化，則氣滯痰阻血瘀；或濕毒外受，化熱傷絡(luò)，則迫血妄行。于里，脾腎虧虛，濕毒泛溢，郁久則化熱生瘀，形成瘀血、出血之證[10]。

2.3 痰濁郁阻腎絡(luò) 徐進秀等[11]指出痰濁系臟腑氣血不和、津液代謝失常之產(chǎn)物，故痰濁本于氣血，氣血來源于水谷精微化生。故而痰濁郁阻，多以脾腎氣虛、脾腎陽虛為主，標實以水濕濁痰，瘀毒互結(jié)為病[12]。津血同源，痰瘀相關(guān)，痰瘀互結(jié)，郁久腐化，久則凝聚成毒，形成痰瘀毒相互交結(jié)的病理局面。各種原因所致臟腑失調(diào)，水津不布，氣血失運，聚成痰濁，痰性重濁黏滯，壅滯脈道，血行遲滯，而成瘀血，痰瘀毒互結(jié)，遷延不愈，反復發(fā)作，形成惡性循環(huán)。

2.4 瘀痹腎絡(luò)為病 牛麗娜等[13]認為，慢性腎臟病久治不愈，多有絡(luò)病存在，久致腎絡(luò)損傷，腎臟虛損，腎用失職，氣化不利，氣血運行不暢，血行遲滯而成瘀，津液輸布失司，致腎絡(luò)痹阻不通，脈絡(luò)失養(yǎng)、水停成痰，氣虛血瘀、痰瘀互結(jié)，相互影響，疾病進一步纏綿難愈，具有“久病入絡(luò)”、“久病必瘀”之發(fā)展過程。

3 基于“毒損腎絡(luò)”學說的臨床證治

近年來，“毒損腎絡(luò)”學說的臨床應(yīng)用取得了長足的進步，明確了腎絡(luò)病證的核心特征及用藥原則。中醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域亦基于“毒損腎絡(luò)”學說根據(jù)病因、不同階段的CKD疾病制定了針對性中醫(yī)治療方案。

3.1 腎絡(luò)病證的核心特征與用藥原則 由于腎絡(luò)病證的核心病機系絡(luò)脈病變由絡(luò)氣虛滯始動，漸進性由功能性向器質(zhì)性進展，最終以絡(luò)脈瘀阻則為結(jié)局[14]，而“毒損腎絡(luò)”的核心表現(xiàn)以疼痛、麻痹、癥積、水腫、出血等為核心?；谀I絡(luò)的系統(tǒng)性及腎病從絡(luò)論治的治療原則，臨證當從整體出發(fā)，根據(jù)周身血瘀脈阻與腎內(nèi)絡(luò)瘀的各自特點與相互聯(lián)系，靈活用藥[15]。因此，其臨床用藥及配伍規(guī)律多體現(xiàn)下述特點，即針對風邪、痰濁、血瘀、水濕等病理因素，重視祛邪通絡(luò)，“去菀陳莝”，多選用辛溫通絡(luò)、辛潤通絡(luò)、辛香通絡(luò)、蟲蟻搜絡(luò)之品；同時合理扶正理虛、養(yǎng)臟和絡(luò)，通過調(diào)理臟腑氣血陰陽，氣機升降出入，以助通絡(luò)，宜選補氣通絡(luò)、辛甘通補、滋潤通絡(luò)等藥物[16]。

3.2 專病治療

3.2.1 慢性腎小球腎炎 余立敏[17]認為毒損腎絡(luò)與腎虛糾結(jié)系慢性腎小球腎炎蛋白尿、血尿遷延的主要原因，提出從“腎虛毒損”治療慢性腎炎蛋白尿、血尿的觀點。強調(diào)臨床治療除補腎益腎，尚應(yīng)注意滌除火熱、瘀血和濕濁所化之毒邪。對于毒邪的清除，提出合理使用解毒、攻毒及排毒藥的治療思路。解毒藥以清熱解毒藥為主，如金銀花、連翹、板蘭根、蒲公英、紫花地丁、重樓、百花蛇舌草等。攻毒藥以祛邪藥中之重、猛之品。如清熱瀉火之黃芩、黃連、山梔、龍膽草等；化濕利水之蒼術(shù)、厚樸、車前子、豬苓等；活血化瘀之桃仁、山甲、水蛭、土鱉蟲、虻蟲等。排毒藥即如麻黃、大黃、車前子等，使邪有出路，從皮毛、二便而出。

3.2.2 糖尿病腎病 董晗碩[18]總結(jié)名中醫(yī)糖尿病腎病學術(shù)經(jīng)驗，指出“毒損腎絡(luò)”系中醫(yī)消渴病理論基礎(chǔ)結(jié)合現(xiàn)代中西醫(yī)學最新理論，針對臨床治療難點和重點提出的?；静C為腎元虧虛，毒損腎絡(luò)，病性本虛標實、氣陰虧虛為本；痰濕、濁毒、瘀血等為標實之證。早期表現(xiàn)為氣陰兩虛，逐漸腎體虛損勞傷，腎用失司，氣血俱傷，脈絡(luò)瘀阻，濕濁瘀血內(nèi)蘊化毒；毒邪是主要矛盾，貫穿消渴腎病始終。臨床常以解毒通絡(luò)保腎及解毒通絡(luò)調(diào)肝法為主，[HJ2mm]辨證施治并佐以辛味藥治療。以大黃，黃芪，桑寄生，丹參，紅花，澤蘭等為常用藥物。同時，重視病機變化，強調(diào)保腎為主，酌用山茱萸、枸杞子、覆盆子、金櫻子、芡實、鹿角膠等滋陰補腎，收斂固澀；白茅根、黃芩、連翹、蒲公英等清解濕熱，化濁解毒；水蛭、地龍、僵蠶等蟲藥以活血祛瘀、解毒通絡(luò)。

3.2.3 狼瘡性腎炎 姜兆榮等[19]認為狼瘡性腎炎的基本病機特點為本虛標實，本虛為氣血陰陽，五臟虧虛，以腎為根本；標實多為血瘀、痰瘀、濕阻、濁毒內(nèi)生等，病機核心是毒損腎絡(luò)。針對狼瘡性腎炎的臨床特點，應(yīng)重視肝腎陰虛、腎失封藏、毒損腎絡(luò)病機，并以此病機為依據(jù)，確立補腎解毒通絡(luò)法。但該治法并非惟一療法，應(yīng)結(jié)合中醫(yī)辨證正確認識和理解毒邪在狼瘡性腎炎的不同病機變化，隨證治之以期提高臨床診療水平。

3.2.4 乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎 劉芳等[20]認為乙肝病毒具有強烈傳染性，屬于中醫(yī)“毒”范疇，相當于“疫毒”、“濕熱之毒”。腎病日久，腎絡(luò)氣血虧虛，氣血運行無力，導致乙肝病毒濕熱疫毒乘虛侵及腎絡(luò)，導致腎絡(luò)瘀阻、毒瘀互結(jié)，形成毒滯腎絡(luò)之證。臨床治療多采取分期分階段論治，如李甜甜[21]等認為，疾病早期多為初感濕熱疫毒，熱毒浸淫，治以清熱利濕解毒，同時兼顧疫毒易損肝腎，致絡(luò)脈損傷瘀血內(nèi)阻，配以涼血化瘀通絡(luò)，方用茵陳蒿湯合大黃蟄蟲丸加減。常用茵陳、青蒿、熟大黃、炒桅子、土鱉蟲、水蛙、地龍、羚羊角粉、白芍、桃仁、柴胡、黃芩、牡丹皮等；中期，濕熱留戀，瘀阻腎絡(luò)，脾腎氣虛，當標本兼治，補脾益腎，活血化瘀，清熱利濕，常用黃芪、丹參、柴胡、炒白術(shù)、黃芩、補骨脂、益智仁、山藥、鬼箭羽、熟大黃、山茱萸、白花蛇舌草等；穩(wěn)定期，濕熱毒邪已解，脾腎虧虛，當補脾益腎，常用菟絲子、韭菜子、炒白術(shù)、制附子、補骨脂、五味子、黨參、鹿角霜、生黃芪、丹參、萹蓄、鬼箭羽等；晚期，失治誤治或疾病進展，氣血陰陽俱虛，濁毒內(nèi)擾，腎失氣化封藏，脾失運化，治以補益脾腎或陰陽雙補，瀉濁解毒，臨床多用真武湯（脾腎陽虛）或濟生腎氣丸（陰陽俱虛）合蘇葉黃連湯、加熟大黃、積殼、茯苓、槐花、竹茹、炙把葉等。

3.2.5 慢性腎衰竭及腎移植 于敏等[22]基于“毒損腎絡(luò)”病機理論，結(jié)合慢性腎衰竭微炎癥狀態(tài)的發(fā)生機制，理解 “毒邪”與微炎癥的關(guān)系及慢性腎衰竭進程中的作用病機，指出慢性腎衰竭微炎癥狀態(tài)是毒損腎絡(luò)的病理基礎(chǔ)，微炎癥狀態(tài)與“毒隨邪生、變由毒起、毒損腎絡(luò)”觀點相一致，治療當從毒邪立論的思路與方法。張琳等[23]強調(diào)對于上述微炎癥狀態(tài)之解毒，凡能消除產(chǎn)生毒邪的原因，依靠臟腑功能化解毒邪，或通過扶助正氣提高臟腑自身解毒功能，從而祛除毒邪。臨床降逆泄?jié)峥捎锰K葉黃連湯、吳茱萸湯、溫脾湯加減；利尿泄?jié)岢Ｓ梦遘呱?、濟生腎氣丸加減；升清降濁則常用葛根、枳殼、荷葉、大黃、升麻、柴胡、桔梗、川牛膝等；和胃泄?jié)釀t以黃連溫膽湯加減。同時兼顧脾胃調(diào)理，常用方如平胃散、藿樸夏苓湯、半夏瀉心湯加減。對于中晚期慢性腎衰竭則遵循⑴蕩滌腸胃，濁毒外排；⑵強調(diào)腑氣通暢，以利氣機升降；⑶積極防止?jié)岫靖Z擾，上亂神明；⑷和調(diào)氣血，助運氣化，以保腎排毒。同時，針對慢性腎衰竭常見并發(fā)癥腎性貧血，亦提出著眼“毒瘀腎絡(luò)為病”的中醫(yī)診療觀點，認為腎性貧血具有腎絡(luò)失榮、腎絡(luò)損傷、腎絡(luò)瘀阻的特征，臨床治法強調(diào)補脾益腎，解毒泄?jié)?，氣血雙調(diào)，養(yǎng)血祛瘀諸法合理應(yīng)用，并酌加血肉有情之品及蟲蟻搜剔藥物，以精血同補，消補兼施，并搜剔腎絡(luò)伏邪，清除絡(luò)中邪毒[24]。而在腎移植臨床實踐中，則可基于“毒損腎絡(luò)”學說積極防治藥物腎毒性，如王耀獻等[25]針對環(huán)孢素A腎毒性防治，認為治療當以通絡(luò)解毒為法，采用傳統(tǒng)中醫(yī)辨證論治方法，使用復方如參麥、復方丹參合劑等，亦可單味中藥如人工蟲草、人參總皂苷、雷公藤多苷片、丹參酮II A等口服治療。

4 “毒損腎絡(luò)”相關(guān)基礎(chǔ)研究

隨著“毒損腎絡(luò)”學說在學術(shù)理論、臨床實踐中所取得的進展為專業(yè)領(lǐng)域所認同。相關(guān)基礎(chǔ)研究在數(shù)理分析、機制闡釋等多方面亦逐步開展，方興未艾。

4.1 信息挖掘分析研究 牛麗娜[26]收集專業(yè)學術(shù)期刊1990年9月—2013年9月從絡(luò)論治慢性腎臟病相關(guān)中醫(yī)研究文獻398 篇，按原發(fā)性腎小球腎炎、原發(fā)性腎病綜合征、IgA 腎病、糖尿病腎病、慢性腎衰竭等5個具體疾病，對符合標準的臨床類文獻進行分類，建立Excel數(shù)據(jù)庫，對從絡(luò)論治上述5種疾病的常用藥物進行頻數(shù)分析。研究結(jié)果指出，從絡(luò)論治原發(fā)性腎小球腎炎常用藥物依次為茯苓、地龍、丹參、黃芪、川芎、烏梢蛇、車前子、水蛭、澤瀉、白術(shù)；原發(fā)性腎病綜合征常用藥物依次為麻黃、茯苓、甘草、白術(shù)、生姜、川芎、澤瀉、羌活、附子、山藥；IgA 腎病常用藥物依次為山萸肉、黃芪、熟地、丹皮、澤瀉、山藥、茯苓、丹參、白花蛇舌草、梔子；糖尿病腎病常用藥物依次為茯苓、山萸肉、山藥、黃芪、熟地、澤瀉、丹皮、丹參、白術(shù)、當歸；慢性腎衰竭常用藥物依次為大黃、丹參、茯苓、黃芪、山藥、澤瀉、當歸、白術(shù)、生地、山萸肉。李蘋[27]以糖尿病腎病中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫為平臺，對100例糖尿病腎病患者病例資料進行相關(guān)數(shù)據(jù)系統(tǒng)地收集，利用SPSS軟件進行數(shù)據(jù)挖掘，分析糖尿病腎病辨證規(guī)律、病因病機規(guī)律及臨床用藥規(guī)律。結(jié)果提示入選糖尿病腎病病例以脾腎氣虛、毒瘀互結(jié)型和氣陰兩虛、毒瘀互結(jié)型居多，臨床用藥以黃芪、女貞子、川牛膝、水蛭、僵蠶、石韋、白茅根、公英等頻率較高，多屬補氣、補陰、活血通絡(luò)藥及清熱利濕類中藥。

4.2 干預作用機制闡釋

4.2.1 抑制腎臟微炎癥狀態(tài) 奚悅[28]證實中藥復方三黃糖腎康顆?？捎行Ц纳铺悄虿∧I病患者臨床癥狀及24 h尿微量蛋白排泄，但對肝腎功能無顯著性影響。同期基于糖尿病腎病模型大鼠干預的機制闡釋研究結(jié)果表明，三黃糖腎康顆粒對糖尿病腎病的防治機制可能與抑制NF-κB通路、MCP-1及其受體CCR2結(jié)合，實現(xiàn)微炎癥狀態(tài)調(diào)控具有密切關(guān)聯(lián)。

4.2.2 干預固有細胞病變 孫曉波[29]研究證實，中藥復方益糖康可抑制糖尿病腎病大鼠24 h尿蛋白排泄，降低血肌酐及尿素氮水平。其作用機制與促進腎小球固有組成部分足細胞重要功能性蛋白nephrin 的表達，維持腎小球濾過屏障完整性及抑制VEGF過度表達，避免固有成分血管內(nèi)皮細胞成管及血管新生所致的血管異常高通透性有關(guān)。

4.2.3 延緩腎臟纖維化進程 張鵬凱[30]證實益腎解毒通絡(luò)膠囊可改善糖尿病大鼠腎功能，減少24 h尿蛋白排泄，延緩腎臟病理改變進程，抑制腎臟肥大與高濾過狀態(tài)，其作用機制與降低腎組織CTGF、FN表達，減輕腎臟細胞外基質(zhì)過度積聚，進而延緩腎臟纖維化進程。依秋霞[31]亦證實復方益氣解毒活絡(luò)通過抑制TGF-β1表達，進而減緩腎小球硬化進程。

4.2.4 調(diào)控腎臟微血管新生 生生[32]觀察基于“毒損腎絡(luò)”針對性復方益氣解毒活絡(luò)方對早期糖尿病腎病模型大鼠干預效應(yīng)，研究結(jié)果表明，益氣解毒活絡(luò)方可有效降低早期糖尿病腎病模型大鼠血糖、糖化血紅蛋白、尿微量白蛋白、血清β2-微球蛋白、尿素氮水平，改善腎臟病理變化，其作用機制與通過調(diào)控VEGF、Ang-2 及 Tie-2表達，抑制由VEGF介導的腎組織微血管新生、促進血管成熟、降低通透性有關(guān)。

5 小結(jié)

綜上所述，近年來“毒損腎絡(luò)”學說在理論探討、臨床應(yīng)用及基礎(chǔ)研究等方面均取得了長足進步，為后續(xù)基于“毒損腎絡(luò)”學說防治慢性腎臟病的學術(shù)研究開展及臨床應(yīng)用拓展奠定了豐富的前期工作基礎(chǔ)。但仍應(yīng)看到，當前的“毒損腎絡(luò)”學說體系，特別是慢性腎臟病領(lǐng)域的應(yīng)用與研究仍有待進一步完善，如研究病種，多集中于糖尿病腎病，其研究領(lǐng)域及深度仍有待拓展平衡；學術(shù)研究內(nèi)容，特別是基礎(chǔ)研究領(lǐng)域仍待豐富，特別是機制闡釋中信號通路干預調(diào)控仍有待深入。此外，隨著“大數(shù)據(jù)”時代的到來及中醫(yī)規(guī)范化的推廣，基于先進數(shù)理研究方法，開展信息挖掘亦是今后完善“毒損腎絡(luò)”學說體系的重要途徑與手段。

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（收稿日期：2016-11-04）