殘余膽固醇在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

【摘要】動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）已成為全球公共衛(wèi)生面臨的最大威脅之一，也是導(dǎo)致死亡的主要原因。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是動(dòng)脈粥樣硬化疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的主要目標(biāo)。然而將LDL-C控制到推薦濃度，仍存在顯著的殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，殘余膽固醇（RC）的水平與殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。RC在ASCVD中的作用機(jī)制尚不明確，現(xiàn)重點(diǎn)介紹目前研究發(fā)現(xiàn)的RC作用機(jī)制，這些機(jī)制主要包括激活炎癥、參與氧化應(yīng)激、促進(jìn)易損斑塊形成、加速血栓形成和引起胰島素抵抗等。此外，還討論了未來可能用于控制RC的藥物。

【關(guān)鍵詞】動(dòng)脈粥樣硬化；心血管疾??；殘余膽固醇；作用機(jī)制；藥物治療

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.08.000

Action Mechanism of"Remnant Cholesterol and Atherosclerotic Cardiovascular Disease

DU Xiaoliang，XU Jing，LI Fandan，YANG Hao，LYU"Zhan

（Department of Cardiology，Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China）

【Abstract】Atherosclerotic cardiovascular disease（ASCVD） has"become one of the greatest threats to global public health and the leading cause of death.，Lowering low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） is the vital target for primary and secondary prevention of atherosclerotic diseases.Nevertheless，patients with"recommended concentrations in LDL-C still have a considerable residual risk of cardiovascular adverse events。Accumulating studies suggests that levels of remnant cholesterol（RC）were associated with residual risk of cardiovascular.The mechanisms underlying the effects of RC on ASCVD remain unclear."This article highlights the mechanisms of action of RC"that have been identified in current studies，which include activation of inflammation，involvement in oxidative stress，promotion of vulnerable plaque formation，acceleration of thrombosis，and insulin resistance. In addition，potential future drugs for RC"control are discussed.

【Keywords】Atherosclerosis；Cardiovascular disease；Remnant cholesterol；Action Mechanism"；Drug treatment

在過去的幾十年里，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）已經(jīng)成為一種慢性流行病。盡管在預(yù)防和治療ASCVD方面取得了重大進(jìn)展，但它仍然是世界范圍內(nèi)的主要死亡原因^[1]。血脂異常，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高，已被廣泛認(rèn)為是ASCVD的重要預(yù)測因子。然而，即使LDL-C為推薦濃度（LDL-Clt;1.8"mmol/L），患者仍然有相當(dāng)大的心血管不良事件殘留風(fēng)險(xiǎn)。近年來，越來越多的證據(jù)表明，富含甘油三酯的脂蛋白（triglyceride-rich lipoproteins，TGRL）可能會(huì)導(dǎo)致這種殘留風(fēng)險(xiǎn)，由于甘油三酯可以很容易地被機(jī)體的大多數(shù)細(xì)胞代謝，其膽固醇成分可能是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的罪魁禍?zhǔn)?，即殘余膽固醇（remnant cholesterol，RC）。并且隨著肥胖、糖尿病以及代謝綜合征發(fā)病率越來越高，RC作為ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物也獲得越來越多的認(rèn)可。因此，明確RC對(duì)ASCVD的作用機(jī)制并控制RC的水平對(duì)ASCVD的管理具有重要的臨床意義。

1 "RC的定義及檢測方法

“RC”最初是由Nordestgaard等^[2]于2007年提出的一個(gè)術(shù)語，用于描述所有TGRL的膽固醇含量，包括空腹?fàn)顟B(tài)下的中間密度脂蛋白和極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL），非空腹時(shí)還包括乳糜微粒（chylomicron，CM）殘留顆粒^[3]，具體產(chǎn)生途徑見圖1?？崭箷r(shí)，由肝臟合成的VLDL在脂蛋白脂肪酶的作用下被分解為游離脂肪酸、VLDL殘粒和IDL，其中IDL可進(jìn)一步被肝脂肪酶分解成膽固醇含量更高的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）。非空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)，食物中的脂肪在小腸分解為脂肪酸，并在小腸上皮細(xì)胞內(nèi)與載脂蛋白結(jié)合形成CM，在肝脂肪酶的作用下被分解成游離脂肪酸和富含膽固醇的CM殘粒。較大的CM不能自由通過血管內(nèi)皮細(xì)胞，而體積更小的脂蛋白（包括IDL-C、VLDL-C和LDL-C等）則可自由通過。

RC的檢測方法主要分為兩種：一種是根據(jù)RC的定義來計(jì)算，即RC=TC－（HDL-C）－（LDL-C），其中TC代表總膽固醇，HDL-C代表高密度脂蛋白膽固醇^[3]。該方法可直接根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)血脂譜計(jì)算獲得，是目前檢測RC的主要方法。但需注意的是公式中的LDL-C獲取方式各有不同，如Friedewald方程^[4]、Martin/Hopkins方程、Sampson公式^[5]和直接測定LDL-C。另一種是直接測定RC包括核磁共振波譜法、超速離心法和免疫分離法等，但由于費(fèi)用高和檢測復(fù)雜并未在臨床廣泛應(yīng)用。已有研究^[6]表明，與計(jì)算法相比，直接測定RC可發(fā)現(xiàn)5%被計(jì)算法認(rèn)為是一般風(fēng)險(xiǎn)，而實(shí)際為心肌梗死高風(fēng)險(xiǎn)的人群。但正如前文所述，由于脂蛋白組成、大小和密度的異質(zhì)性以及它們的快速代謝，目前想要準(zhǔn)確檢測RC是非常困難的。

2 "空腹與非空腹RC

血脂譜的測定通常是在禁食狀態(tài)下進(jìn)行的，故在過去數(shù)年中，測量RC是否需要禁食一直存在爭論。與空腹?fàn)顟B(tài)相比，非空腹?fàn)顟B(tài)下還存在腸道來源的CM殘留顆粒。到目前為止，許多實(shí)驗(yàn)^[7-8]顯示非空腹RC水平可以預(yù)測ASCVD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且其預(yù)測能力優(yōu)于LDL-C。例如，對(duì)來自ARIC、MESA和CARDIA的17"532例無ASCVD的個(gè)體進(jìn)行18.7年的隨訪^[7]表明，在調(diào)整了LDL-C和載脂蛋白B等多變量后，RC的對(duì)數(shù)與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，其風(fēng)險(xiǎn)比中位數(shù)為1.65。與空腹血脂譜相比，非空腹血脂譜的獲得無疑是更方便的，因?yàn)樗梢宰尰颊咴谝惶熘械娜魏螘r(shí)間去醫(yī)院抽血，可增加降脂治療和監(jiān)測的依從性。并且非空腹?fàn)顟B(tài)下受試者體內(nèi)RC的水平較空腹時(shí)僅升高0.2 mmol/L^[9]。

近年來，多個(gè)隊(duì)列研究^[10-11] 也表明空腹RC與ASCVD密切相關(guān)。一項(xiàng)來自ACCORD的前瞻性研究^[10]顯示，在調(diào)整傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后，空腹RC每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加約7%。除此之外，Casta?er等^[11]分析了心血管病高危群體PREDIMED隊(duì)列的血脂水平和不良心血管事件之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)無論LDL-C水平是否為≤2.59 mmol/L的目標(biāo)值與濃度較低的受試者相比，RC≥0.78 mmol/L的受試者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。

綜上所述，盡管RC的定義以及檢測方法出現(xiàn)了一些細(xì)微差異，但無論是采用計(jì)算法還是直接測定法，RC都與ASCVD的發(fā)展密切相關(guān)。

3 nbsp;RC在ASCVD發(fā)病中的作用機(jī)制

許多學(xué)者也認(rèn)為全身和局部炎癥在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著核心作用^[12-13]。但目前降脂治療的首要干預(yù)靶點(diǎn)LDL-C和低度炎癥之間卻不存在因果關(guān)系^[14]，且目前很多患者LDL-C控制已達(dá)最佳水平，但仍存在較高的殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)，RC或與炎癥和殘余風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生相關(guān)聯(lián)。研究^[7]表明RC每升高1"mmol/L所增加的冠心病風(fēng)險(xiǎn)高于LDL-C，并且RC的膽固醇/載脂蛋白B比值高于LDL-C，這意味著每個(gè)粒子的RC具有更大的致動(dòng)脈粥樣硬化性。而一項(xiàng)孟德爾實(shí)驗(yàn)^[14]也證明了RC與炎癥之間的因果關(guān)系。除此之外，RC還可通過參與氧化應(yīng)激、加速血栓形成和引起胰島素抵抗等機(jī)制促進(jìn)ASCVD的發(fā)展（見圖2），其各種機(jī)制間并不是獨(dú)立的，而是相互交聯(lián)。

3.1 "RC與炎癥

動(dòng)脈粥樣硬化始于內(nèi)膜的損傷和炎癥，RC以激活炎癥反應(yīng)的方式參與ASCVD^[14]。與LDL相比，尺寸更大和攜帶更多膽固醇的RC會(huì)優(yōu)先被血管內(nèi)膜保留。當(dāng)甘油三酯進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜時(shí)，可能會(huì)被脂蛋白脂肪酶降解，并釋放出游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）^[15]，高濃度的FFA可以導(dǎo)致核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）活性增強(qiáng)而使循環(huán)中單核細(xì)胞的p65表達(dá)上調(diào)，并且FFA還可通過PI3K/Akt和MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)白細(xì)胞介素（interleukin"，IL）-6和腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis factor-α，TNF-α）的產(chǎn)生。此外，VLDL顆?？赏ㄟ^激活ERK1/2、MAPK激酶1/2和轉(zhuǎn)錄因子AP-1，進(jìn)一步提高巨噬細(xì)胞中TNF-α的表達(dá)。RC通過激活THP-1細(xì)胞中的caspase-1和NF-κB來刺激IL的表達(dá)。RC在血管壁中積聚時(shí)，通過調(diào)節(jié)氧化LDL受體和NF-κB依賴性核轉(zhuǎn)錄的凝集素樣受體來誘導(dǎo)TNF-α的表達(dá)。同時(shí)殘余物在泡沫細(xì)胞形成過程中，TRL可通過VLDL受體、載脂蛋白B48受體或LDL受體相關(guān)蛋白直接被巨噬細(xì)胞吞噬，而無需氧化修飾，這將加速巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變，而且殘余物流出的速度與其進(jìn)入速度相比非常慢，泡沫細(xì)胞形成的機(jī)會(huì)增加。泡沫細(xì)胞會(huì)分泌大量炎性因子，如TNF-α和IL-6等，這些細(xì)胞因子水平的升高有助于炎癥反應(yīng)，通過上調(diào)細(xì)胞黏附分子，使白細(xì)胞向內(nèi)皮遷移，最終導(dǎo)致動(dòng)脈壁炎癥和細(xì)胞免疫反應(yīng)。一項(xiàng)涉及60"608例個(gè)體的哥本哈根人群研究^[14]發(fā)現(xiàn)，非空腹RC與炎癥和缺血性心肌病存在因果關(guān)系，即使在調(diào)整ASCVD的常見危險(xiǎn)因素后，RC每升高1"mmol/L，人體血清中C反應(yīng)蛋白水平依舊升高約36%。而后Saeed等^[16]的研究也證明，RC水平偏高的人群更可能具有較高的超敏C反應(yīng)蛋白和較多的白細(xì)胞。

3.2 "RC與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激被認(rèn)為是ASCVD發(fā)生和發(fā)展的主要過程之一。在生理?xiàng)l件下，活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）產(chǎn)生和清除之間的平衡受到嚴(yán)格控制。正如前文所述，TGRL降解過程中釋放的FFA組分中含有大量含氧脂質(zhì)，可激活內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶和細(xì)胞色素P450而介導(dǎo)ROS的產(chǎn)生^[17]，RC還可刺激脂筏聚集，從而為NADPH氧化酶提供平臺(tái)并增加酶活性。RC通過增加TNF-α和IL-1β的分泌來誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，而衰老細(xì)胞可通過增加過氧亞硝酸鹽來使活性氧增加。腎上腺細(xì)胞中醛固酮的表達(dá)和分泌是由VLDL誘導(dǎo)的^[18]，控制醛固酮生物合成的2個(gè)關(guān)鍵蛋白是類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白和醛固酮合成酶（由CYP11B2基因所調(diào)控），前者參與將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)膜啟動(dòng)類固醇激素合成，后者將脫氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為醛固酮。而VLDL通過鈣信號(hào)通路來刺激CYP11B2基因的表達(dá)，并刺激類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，當(dāng)血管緊張素Ⅱ與其受體相結(jié)合時(shí)，活化膜結(jié)合的NADPH氧化酶，催化超氧陰離子的生成，導(dǎo)致超氧化物和過氧化氫的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致ROS增加。動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展過程中，氧化應(yīng)激和炎癥相互促進(jìn)形成惡性循環(huán)^[19]：氧化應(yīng)激激活轉(zhuǎn)錄因子，改變炎性細(xì)胞因子、可溶性介質(zhì)和趨化因子；炎癥細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和趨化因子將炎癥細(xì)胞聚集到炎癥部位，導(dǎo)致ROS產(chǎn)物增加，加劇這種不良循環(huán)。一氧化氮可激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，促使環(huán)磷酸鳥苷生成，發(fā)揮舒血管作用，而活性氧能通過破壞此信號(hào)通路來介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙和血管異常，還能通過導(dǎo)致DNA氧化和影響纖維帽穩(wěn)定等方式來促進(jìn)ASCVD的發(fā)生和發(fā)展。

3.3 "RC與易損斑塊

動(dòng)脈粥樣斑塊可分為穩(wěn)定斑塊和易損斑塊。易損斑塊主要表現(xiàn)為脂質(zhì)積累、血管平滑肌細(xì)胞減少和巨噬細(xì)胞積累。在宏觀水平上，其典型特征包括鈣化、纖維帽變薄和斑塊破裂等^[20]RC通過激活凝集素樣氧化的低密度脂蛋白受體-1來刺激超氧化物和細(xì)胞因子的形成，從而導(dǎo)致DNA片段化，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞衰老，衰老的平滑肌細(xì)胞表現(xiàn)出較差的增殖能力和容易鈣化，這意味著形成動(dòng)脈粥樣硬化纖維帽的功能受損，斑塊的脆弱性增加。維帽的穩(wěn)定性還取決于膠原纖維交聯(lián)氧化，而膠原纖維交聯(lián)受內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的賴氨酰氧化酶的調(diào)節(jié)。賴氨酰氧化酶含量與斑塊穩(wěn)定性和斑塊內(nèi)的愈合過程有關(guān)。炎癥介質(zhì)（如巨噬細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子）誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙降低了賴氨酰氧化酶活性，導(dǎo)致膠原交聯(lián)異常。這個(gè)過程削弱了纖維帽。與LDL類似的是，富含膽固醇的RC在內(nèi)皮環(huán)境中的變性可能會(huì)產(chǎn)生膽固醇微結(jié)構(gòu)域，這有利于膽固醇結(jié)晶的形成，促進(jìn)纖維帽的形成。與無膽固醇結(jié)晶的斑塊相比，有膽固醇結(jié)晶的斑塊更常出現(xiàn)薄纖維帽。組織病理學(xué)證據(jù)證明，薄纖維帽與斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)^[21]。Aneni等^[22]的實(shí)驗(yàn)證明了以TGRL升高為主的脂蛋白譜與冠狀動(dòng)脈鈣化風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。而最近對(duì)CARDIA和MESA研究^[23]中6"544例無ASCVD個(gè)體的隨訪研究更是進(jìn)一步證明，RC水平每增加0.026 mmol/L，冠狀動(dòng)脈鈣化風(fēng)險(xiǎn)增加1.3%。

3.4 "RC與血栓形成

ASCVD中的大多數(shù)急性事件都是由血栓形成引起的。RC可通過增加ROS的產(chǎn)生及增加促凋亡因子來誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，引起血小板黏附、聚集和活化。RC的重要組成部分VLDL可以直接激活血小板，使其釋放大量血管活性物質(zhì)，如內(nèi)皮細(xì)胞微粒、二磷酸腺苷等，這些活性物質(zhì)會(huì)增強(qiáng)對(duì)血小板的刺激，讓血小板被吸引到受損的壁上，并且導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，從而促進(jìn)血栓的形成。血小板大量活化時(shí)，外周血中血小板數(shù)量減少，刺激骨髓代償性增生，外周血中出現(xiàn)大量新生血小板。而膽固醇帶有正電荷，可以中和血小板表面所帶負(fù)電荷，因此，膽固醇含量越高，血小板負(fù)電荷越少，其聚集性越強(qiáng)，血液黏稠度越高，越易導(dǎo)致血栓形成^[24]。RC不僅可以上調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑-1來增強(qiáng)血小板聚集，還可以放大凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)來促進(jìn)凝血酶生成，而凝血酶可以激活纖溶抑制劑，減慢纖維蛋白的溶解^[25]。一項(xiàng)涉及7"035例參與者的回顧性隊(duì)列研究在6年的隨訪期間^[26]發(fā)現(xiàn)：高RC增加了既往無卒中和心肌梗死的中國人群首次卒中的風(fēng)險(xiǎn)，在調(diào)整多個(gè)相關(guān)變量后，高RC與卒中風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)比值為1.74。

3.5 "RC與胰島素抵抗

除糖尿病外，胰島素抵抗也是肥胖、高血壓、血脂異常以及其他代謝綜合征的重要標(biāo)志。而這些均是ASCVD的常見危險(xiǎn)因素。CM的產(chǎn)生增加和清除率降低是胰島素抵抗的重要特征之一。甘油三酯蓄積會(huì)使脂肪細(xì)胞增大，增加TNF-α的分泌，進(jìn)而刺激肝細(xì)胞中的中性鞘磷脂酶，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺濃度增加^[27]，神經(jīng)酰胺通過時(shí)間依賴性方式靶向抑制兩個(gè)重要參與者絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）-1來抑制肌肉細(xì)胞中的胰島素信號(hào)通路。神經(jīng)酰胺可快速激活蛋白磷酸酶2A或蛋白激酶C以滅活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。從長遠(yuǎn)來看，神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)PKR/JNK和Prep1-p160軸靶向抑制IRS-1^[28]。而且這些細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-1β等）可以作為趨化信號(hào)，通過旁分泌作用對(duì)周圍組織造成巨噬細(xì)胞浸潤增加、脂肪細(xì)胞功能障礙和全身胰島素抵抗。胰島素抵抗和炎癥也可以相互放大。血漿FFA濃度升高會(huì)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)甘油二酯水平升高，造成骨骼肌和肝臟中蛋白激酶C激活。這些過程反過來又會(huì)減少IRS-1/IRS-2酪氨酸磷酸化、PI3K激活和下游胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)肌肉和肝臟發(fā)生胰島素抵抗^[29]。ROS水平升高可以通過IRS-1/PI3K信號(hào)通路，從而加重胰島素抵抗。

4 "RC的治療

盡管目前LDL-C仍然是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化疾病的主要原因，也是血脂管理的主要目標(biāo)，但控制血脂成分的意識(shí)正在逐漸增強(qiáng)。合理的生活方式可有效降低RC水平，包括控制體重、限制酒精攝入和減少飽和脂肪酸攝入等。目前主要通過降低甘油三酯來降低RC，其藥物主要集中在他汀類、貝特類和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑等。

他汀類藥物可有效降低RC，且RC每下降1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)下降7%^[30]。對(duì)于貝特類藥物，Tsunoda等^[31]的研究表明，與安慰劑相比，使用非諾貝特后，甘油三酯和RC水平顯著降低。但是最近的一項(xiàng)多國、隨機(jī)、雙盲的對(duì)照試驗(yàn)^[32]表明，在患有2型糖尿病、輕中度高甘油三酯血癥、低的高密度脂蛋白膽固醇和低的LDL-C水平的患者中，接受培馬貝特治療并不會(huì)降低心血管事件發(fā)生率。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑阿利西尤單抗可降低多種動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白組分的膽固醇，與安慰劑組相比，阿利西尤單抗可降低24%～44%的RC^[33]。然而，在這些降低RC水平的潛在治療方案應(yīng)用于臨床之前，它們需要被證明是有效的，且沒有任何嚴(yán)重的副作用。

5 "總結(jié)

血脂代謝異常是ASCVD的主要危險(xiǎn)因素，即使將血壓、體重指數(shù)、LDL-C和載脂蛋白B等ASCVD的危險(xiǎn)因素控制，仍存在殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)。目前所做出的研究和試驗(yàn)均強(qiáng)有力地證明，RC是ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是導(dǎo)致殘余心血管事件的元兇。它可以通過促進(jìn)血管炎癥和加速氧化應(yīng)激等方式，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，促進(jìn)ASCVD的發(fā)生發(fā)展。考慮到高密度脂蛋白膽固醇強(qiáng)化治療的失敗，當(dāng)LDL-C控制在推薦水平時(shí)，RC被認(rèn)為是ASCVD高危人群的優(yōu)先治療靶點(diǎn)，甚至未來也許RC將成為主要的降脂目標(biāo)。由于目前對(duì)RC的定義及標(biāo)準(zhǔn)化檢測尚存爭議，許多實(shí)驗(yàn)是針對(duì)RC的某個(gè)成分，例如CM殘粒、VLDL等，因此，未來仍需要更多的研究來進(jìn)一步探索RC在ASCVD中的具體作用機(jī)制和治療方案，以最終確定其能否成為降低ASCVD的新途徑。

參"考"文"獻(xiàn)

[1]Virani SS，Alonso A，Aparicio HJ，et al. Heart disease and stroke statistics—2021 update：a report from the American Heart Association[J]. Circulation，2021，143（8）： e254-e743.

[2]Nordestgaard BG，Benn M，Schnohr P，et al. Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction，ischemic heart disease，and death in men and women[J]. JAMA，2007，298（3）：299-308.

[3]Lütjohann D，Kl?r HU，Stellaard F. Measurement of serum low density lipoprotein cholesterol and triglyceride-rich remnant cholesterol as independent predictors of atherosclerotic cardiovascular disease：possibilities and limitations[J]. Nutrients，2023，15（9）：2202.

[4]Szili-Torok T，Tietge UJF. Remnant cholesterol is just another word for triglycerides when calculating LDL-C using the friedewald formula[J]. J Am Coll Cardiol，2021，77（14）：1841.

[5]Azimi V，F(xiàn)arnsworth CW，Roper SM. Comparison of the Friedewald equation with Martin and Sampson equations for estimating LDL cholesterol in hypertriglyceridemic adults[J]. Clin Biochem，2022，108：1-4.

[6]Varbo A，Nordestgaard BG. Directly measured vs. calculated remnant cholesterol identifies additional overlooked individuals in the general population at higher risk of myocardial infarction[J]. Eur"Heart J，2021，42（47）：4833-4843.

[7]Quispe R，Martin SS，Michos ED，et al. Remnant cholesterol predicts cardiovascular disease beyond LDL and ApoB：a primary prevention study[J]. Eur"Heart J，2021，42（42）：4324-4332.

[8]Wadstr?m BN，Pedersen KM，Wulff AB，et al. Elevated remnant cholesterol and atherosclerotic cardiovascular disease in diabetes：a population-based prospective cohort study[J]. Diabetologia，2023，66（12）：2238-2249.

[9]Nordestgaard BG，Langsted A，Mora S，et al. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile：clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points—A joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine[J]. Eur"Heart"J，2016，37（25）：1944-1958.

[10]Fu L，Tai S，Sun J，et al. Remnant cholesterol and its visit-to-visit variability predict cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes：findings from the ACCORD cohort[J]. Diabetes Care，2022，45（9）：2136-2143.

[11]Casta?er O，Pintó X，Subirana I，et al. Remnant cholesterol，not LDL cholesterol，is associated with incident cardiovascular disease[J]. J Am Coll Cardiol，2020，76（23）：2712-2724.

[12] Ministrini S，Carbone F，Montecucco F. Updating concepts on atherosclerotic inflammation：from pathophysiology to treatment[J]. Eur J Clin Invest，2021，51（5）：e13467.

[13] Liberale L，Montecucco F，Schwarz L，et al. Inflammation and cardiovascular diseases：lessons from seminal clinical trials[J]. Cardiovasc"Res，2021，117（2）：411-422.

[14]Varbo A，Benn M，Tybj?rg-Hansen A，et al. Elevated remnant cholesterol causes both low-grade inflammation and ischemic heart disease，whereas elevated low-density lipoprotein cholesterol causes ischemic heart disease without inflammation[J]. Circulation，2013，128（12）：1298-1309.

[15]Ohmura H. Contribution of Remnant Cholesterol to Coronary Atherosclerosis[J]."J Atheroscler Thromb，2022，29（12）：1706-1708.

[16]Saeed A，F(xiàn)eofanova EV，Yu B，et al. Remnant-like particle cholesterol，low-density lipoprotein triglycerides，and incident cardiovascular disease[J]."J Am Coll Cardiol，2018，72（2）：156-169.

[17]Wang L，Gill R，Pedersen TL，et al. Triglyceride-rich lipoprotein lipolysis releases neutral and oxidized FFAs that induce endothelial cell inflammation[J]."J Lipid Res，2009，50（2）：204-213.

[18]Xu J，Qu P，Du X，et al. Change in postprandial level of remnant cholesterol after a daily breakfast in chinese patients with hypertension[J]. Front Cardiovasc Med，2021，8：685385.

[19]Lozhkin A，Vendrov AE，Pan H，et al. NADPH oxidase 4 regulates vascular inflammation in aging and atherosclerosis[J]. J Mol Cell Cardiol，2017，102：10-21.

[20] Alloza I，Salegi A，Mena J，et al. BIRC6"is associated with vulnerability of carotid atherosclerotic plaque[J]. Int J Mol Sci，2020，21（24）：9387.

[21]Murgia A，Erta M，Suri JS，et al. CT imaging features of carotid artery plaque vulnerability[J]. Ann Transl Med，2020，8（19）"：1261.

[22]Aneni EC，Osondu CU，de la Cruz J，et al. Lipoprotein sub-fractions by ion-mobility analysis and its association with subclinical coronary atherosclerosis in high-risk individuals[J]. J Atheroscler Thromb，2019，26（1）：50-63.

[23]Hao QY，Gao JW，Yuan ZM，et al. Remnant cholesterol and the risk of coronary artery calcium progression：insights from the CARDIA and MESA Study[J]. Circ"Cardiovasc"Imaging，2022，15（7）：e014116.

[24]沈雪陽，何亞玲，葛朝明. 殘余膽固醇在急性缺血性卒中發(fā)病中的作用及其機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 山東醫(yī)藥，2022，62（6）：107-110.

[25]Gabani M，Shapiro MD，Toth PP. The role of triglyceride-rich lipoproteins and their remnants in atherosclerotic cardiovascular disease[J].Eur Cardiol，2023，18：e56.

[26]Li H，Miao S，Chen L，et al. Association and mediating mechanism between remnant cholesterol and first-ever stroke among the Chinese general population[J]. Front Neurosci，2023，17：1161367.

[27]Hajduch E，Lachkar F，F(xiàn)erré P，et al. Roles of ceramides in non-alcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Med，2021，10（4）：792.

[28]Bandet CL，Tan-Chen S，Bourron O，et al. Sphingolipid metabolism：new insight into ceramide-induced lipotoxicity in muscle cells[J]. Int J Mol Sci，2019，20（3）：479.

[29]Li M，Chi X，Wang Y，et al. Trends in insulin resistance：insights into mechanisms and therapeutic strategy[J]. Signal Transduct Target Ther，2022，7（1）：216.

[30]Vallejo-Vaz AJ，F(xiàn)ayyad R，Boekholdt SM，et al. Triglyceride-rich lipoprotein cholesterol and risk of cardiovascular events among patients receiving statin therapy in the TNT trial[J]. Circulation，2018，138（8）：770-781.

[31]Tsunoda F，Asztalos IB，Horvath KV，et al. Fenofibrate，HDL，and cardiovascular disease in Type-2 diabetes：the DAIS trial[J]. Atherosclerosis，2016，247：35-39.

[32]Das Pradhan A，Glynn RJ，F(xiàn)ruchart JC，et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk[J]. N Engl J Med，2022，387（21）：1923-1934.

[33]Toth PP，Hamon SC，Jones SR，et al. Effect of alirocumab on specific lipoprotein non-high-density lipoprotein cholesterol and subfractions as measured by the vertical auto profile method：analysis of 3 randomized trials versus placebo[J]. Lipids Health Dis，2016，15：28.

收稿日期：2024-04-29