殘余膽固醇對(duì)急性冠脈綜合征合并/不合并糖尿病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

【摘要】目的 探究殘余膽固醇對(duì)急性冠脈綜合征（ACS）合并或不合并糖尿病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。方法 納入2017年1月—2019年6月于成都市11家醫(yī)院就診的ACS患者，根據(jù)是否合并糖尿病分為非糖尿病組和糖尿病組。再根據(jù)殘余膽固醇水平（臨界值0.8 mmol/L）分為殘余膽固醇＜0.8 mmol/L和殘余膽固醇≥0.8 mmol/L兩個(gè)亞組。進(jìn)行隨訪，觀察其主要不良心腦血管事件（MACCE），包括全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中和再次血運(yùn)重建事件的發(fā)生率。分別在非糖尿病和糖尿病患者中，比較殘余膽固醇＜0.8 mmol/L和殘余膽固醇≥0.8 mmol/L兩組在隨訪期間MACCE發(fā)生率。結(jié)果 本研究納入ACS患者1 568例：非糖尿病患者1 162例，其中殘余膽固醇＜0.8 mmol/L組954例，殘余膽固醇≥0.8 mmol/L組208例；糖尿病患者406例，其中殘余膽固醇＜0.8 mmol/L組311例，殘余膽固醇≥0.8 mmol/L組95例。中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月（8個(gè)月，21個(gè)月）。多因素Cox回歸分析顯示：非糖尿病患者中，殘余膽固醇≥0.8 mmol/L是ACS患者M(jìn)ACCE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（HR=1.786，95% CI 1.031～3.094，P=0.039）；在糖尿病患者中，殘余膽固醇≥0.8 mmol/L不是ACS患者M(jìn)ACCE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（HR=0.962，95%CI 0.486～1.904，P=0.912）。結(jié)論 殘余膽固醇是ACS不合并糖尿病患者遠(yuǎn)期不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并不是ACS合并糖尿病患者遠(yuǎn)期不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

【關(guān)鍵詞】殘余膽固醇；急性冠脈綜合征；糖尿??；遠(yuǎn)期預(yù)后

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.08.019

Effect of Residual Cholesterol on Long-Term Prognosis in Patients with Acute Coronary Syndrome with or without Diabetes Mellitus

YE Tao，TONG Lin，CUI Caiyan，CHENG Lianchao，TONG Lan，CAI Lin

（Department of Cardiology，The Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University，The Third People’s Hospital of Chengdu，Cardiovascular Disease Research Institute of Chengdu，Chengdu 610031，Sichuan，China）

【Abstract】Objective To investigate the impact of residual cholesterol on the long-term prognosis of patients with acute coronary syndrome （ACS）.Methods ACS patients treated at 11 hospitals in Chengdu from January 2017 to June 2019 were included in the study.Patients were divided into non-diabetic group and diabetic group based on whether they had diabetes mellitus.Subquently they were devided into residual cholesterollt;0.8 mmol/L and residual cholesterol≥0.8 mmol/L subgroups based on residual cholesterol levels （threshold 0.8 mmol/L）.The study endpoints were major adverse cardiovascular and cerebrovascular events （MACCE），including all-cause death，non-fatal myocardial infarction，non-fatal stroke，and revascularization.The incidence of MACCE in the residual cholesterollt;0.8 mmol/L group and residual cholesterol≥0.8 mmol/L group were compared.Results Our study included 1 568 ACS patients，of whom 1 162 patients were non-diabetic patients.Among them，954 patients were in the residual cholesterollt;0.8 mmol/L group，and 208 patients were in the residual cholesterol≥0.8 mmol/L group.There were 406 diabetic patients，with 311 patients in the residual cholesterollt;0.8 mmol/L group and 95 patients in the residual cholesterol≥0.8 mmol/L group.The median follow-up time was 14 months （8，21 months）.In non-diabetic patients，residual cholesterol≥0.8 mmol/L was an independent predictor of MACCE in ACS patients （HR=1.786，95% CI 1.031～3.094，P=0.039）.However，in diabetic patients，residual cholesterol≥0.8 mmol/L was not an independent predictor of MACCE in ACS patients （HR=0.962，95% CI 0.486～1.904，P=0.912）.Conclusion High level residual cholesterol is an independent predictor of long-term poor prognosis in ACS patients without diabetes mellitus，but not in ACS patients with diabetes mellitus.

【Keywords】Residual cholesterol；Acute coronary syndrome；Diabetes mellitus；Long-term prognosis

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是指冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣斑塊破裂或糜爛引起血栓形成而導(dǎo)致的急性心肌缺血綜合征，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲屑毙园l(fā)病的臨床類型^［1］。近年來，隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等再灌注措施以及胸痛中心的發(fā)展，ACS患者的救治效率得到提高^［2］。然而，盡管按照指南要求進(jìn)行規(guī)范診療，部分ACS患者的再發(fā)心肌梗死、再次血運(yùn)重建、腦卒中和死亡等主要不良心腦血管事件（main adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)依然較高^［3］，這表明仍有影響ACS患者遠(yuǎn)期預(yù)后的危險(xiǎn)因素未被識(shí)別。

殘余膽固醇是甘油三酯脂蛋白中的膽固醇含量，由空腹?fàn)顟B(tài)下中密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇中的膽固醇含量與非空腹?fàn)顟B(tài)下乳糜微粒中的膽固醇含量構(gòu)成，即總膽固醇－高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）-低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）^［4］。研究^［5］表明，殘余膽固醇能夠促進(jìn)單核細(xì)胞活化、促使炎癥細(xì)胞因子上調(diào)及促血栓形成因子生成增加，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展。既往多項(xiàng)研究^［6-7］表明不論是否服用降血脂藥、不論LDL-C水平，殘余膽固醇是穩(wěn)定性冠心病、ACS患者殘余風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子。但殘余膽固醇在糖尿病與非糖尿病患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值是否相同，目前相關(guān)研究的結(jié)論不一致^［8-9］。因此，本研究欲探究殘余膽固醇對(duì)ACS合并或不合并糖尿病患者M(jìn)ACCE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效果，為改善ACS患者遠(yuǎn)期預(yù)后提供具有臨床指導(dǎo)意義的數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2017年1月—2019年6月于成都市11家醫(yī)院就診的ACS患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）總膽固醇、HDL-C、LDL-C數(shù)據(jù)缺失；（2）年齡＜18歲；（3）糖尿病情況不明；（4）隨訪數(shù)據(jù)缺失；（5）嚴(yán)重肝、腎、腦疾病，肥厚型心肌病，擴(kuò)張型心肌病和腫瘤晚期；（6）既往腦卒中病史的患者。納入及排除流程詳見圖1。本研究獲得成都市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，審批號(hào)為成都三院倫［2019］S-67。

1.2 方法

1.2.1 分組

本研究中總膽固醇、HDL-C、LDL-C的測(cè)量均為空腹至少8 h后檢測(cè)。殘余膽固醇水平的計(jì)算方式為總膽固醇水平減去HDL-C、LDL-C水平^［10］。

根據(jù)是否合并糖尿病，將納入人群分為非糖尿病組和糖尿病組。再根據(jù)既往大型研究^{［6，11］}確定的殘余膽固醇臨界值0.8 mmol/L分組，分為殘余膽固醇＜0.8 mmol/L和殘余膽固醇≥0.8 mmol/L兩個(gè)亞組。

1.2.2 資料收集

收集患者基線資料：（1）人口學(xué)及病史資料，包括年齡、性別、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、既往冠心病病史；（2）入院時(shí)癥狀和體征，包括發(fā)病時(shí)癥狀、收縮壓、心率、Killip分級(jí)；（3）檢驗(yàn)指標(biāo)，包括腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、血肌酐、C反應(yīng)蛋白、血紅蛋白、血糖、總膽固醇、HDL-C、LDL-C等，其中BNP、血肌酐、C反應(yīng)蛋白、血紅蛋白、血糖均為入院時(shí)水平；（4）是否接受PCI治療，冠狀動(dòng)脈病變情況；（5）出院帶藥情況。

1.2.3 終點(diǎn)事件

終點(diǎn)事件為MACCE，包括：全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中和再次血運(yùn)重建。

1.2.4 隨訪

分別在住院期間、出院1個(gè)月、6個(gè)月、1年和2年對(duì)患者進(jìn)行隨訪。通過門診、電話對(duì)患者進(jìn)行隨訪或通過病歷系統(tǒng)查詢?cè)俅稳朐河涗?，收集患者隨訪資料，包括是否死亡及死亡原因、是否發(fā)生心肌梗死、是否進(jìn)行血運(yùn)重建治療、是否發(fā)生腦卒中及類型和各事件發(fā)生時(shí)間。

1.2.5 相關(guān)定義

活動(dòng)吸煙定義為連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月及以上且入院前30 d內(nèi)吸煙；已戒煙定義為既往吸煙，但目前不吸煙。

高血壓定義為在未使用抗高血壓藥的情況下，診室收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg＝0.133 3 kPa）和/或舒張壓≥90 mmHg或既往已確診為高血壓目前正接受降壓治療。

糖尿病具備下列任意1條即可：（1）具有典型糖尿病癥狀（煩渴多飲、多尿、多食、不明原因的體重下降）且隨機(jī)靜脈血糖≥11.1 mmol/L；（2）空腹靜脈血糖≥7.0 mmol/L；（3）口服葡萄糖耐量試驗(yàn)：葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L；（4）既往已確診為糖尿病目前正接受降糖治療。

多支血管病變定義為冠狀動(dòng)脈狹窄≥75%的血管為2支及以上。

1.2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以比率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。通過Kaplan-Meier法估測(cè)并繪制生存曲線，并采用log-rank檢驗(yàn)。以是否發(fā)生MACCE為因變量，以年齡、性別、吸煙、高血壓、收縮壓、心率、血肌酐、白細(xì)胞、血紅蛋白、血糖、是否接受PCI等為自變量，分別進(jìn)行單因素Cox回歸分析。然后將單因素Cox回歸分析中P＜0.1的自變量、有臨床意義的變量以及殘余膽固醇納入多因素Cox回歸分析中，分析殘余膽固醇≥0.8 mmol/L是否為ACS患者M(jìn)ACCE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究對(duì)于缺失數(shù)據(jù)未做任何處理，納入統(tǒng)計(jì)分析的樣本量均為各指標(biāo)實(shí)際觀測(cè)樣本量。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

本研究納入2017年1月—2019年6月于成都市11家綜合醫(yī)院就診的ACS患者1 568例，男性1 120例（71.4%），平均年齡（65.7±13.5）歲；中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月（8個(gè)月，21個(gè)月），在隨訪期間分別有74例（4.7%）患者發(fā)生院內(nèi)死亡、114例（7.3%）患者發(fā)生院外死亡、17例（1.1%）患者發(fā)生心肌梗死、43例（2.7%）患者發(fā)生腦卒中、76例（4.8%）患者接受血運(yùn)重建治療，MACCE發(fā)生率為20.7%。

納入患者中，非糖尿病患者1 162例，其中殘余膽固醇＜0.8 mmol/L組954例，殘余膽固醇≥0.8 mmol/L組208例；糖尿病患者406例，其中殘余膽固醇＜0.8 mmol/L組311例，殘余膽固醇≥0.8 mmol/L組95例。

2.1 患者基線資料比較

不同組別患者臨床基線特征比較詳見表1。在非糖尿病患者中，與殘余膽固醇＜0.8 mmol/L組相比，殘余膽固醇≥0.8 mmol/L組患者年齡更?。≒＜0.001），但性別、吸煙史、高血壓、入院時(shí)血壓、接受PCI比例等臨床特征在兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。在糖尿病患者中，與殘余膽固醇＜0.8 mmol/L組相比，殘余膽固醇≥0.8 mmol/L組患者年齡更小，收縮壓更高，BNP水平更高（P均＜0.05），但性別、吸煙史、心率、血紅蛋白、接受PCI比例等在兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 隨訪期間MACCE累積發(fā)生率的組間比較

如圖2所示，在隨訪期間，所有ACS患者中，殘余膽固醇≥0.8 mmol/L組MACCE累積發(fā)生率高于殘余膽固醇＜0.8 mmol/L組（HR=1.665，95%CI 1.204～2.304，P=0.002）。

如圖3所示，非糖尿病患者中，殘余膽固醇≥0.8 mmol/L組MACCE累積發(fā)生率高于殘余膽固醇＜0.8 mmol/L組（HR=2.001，95% CI 1.169～2.625，P=0.011）。

如圖4所示，在隨訪期間，糖尿病患者中，殘余膽固醇≥0.8 mmol/L組與殘余膽固醇＜0.8 mmol/L組患者相比，兩組間MACCE累積發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.332，95%CI 0.774～2.292，P=0.395）。

2.3 多因素Cox回歸分析結(jié)果

對(duì)所有納入研究的患者進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果表明：（1）在非糖尿病患者中，年齡、Killip分級(jí)≥Ⅱ級(jí)、心率、殘余膽固醇≥0.8 mmol/L是ACS患者M(jìn)ACCE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（見表2）；（2）在糖尿病患者中，年齡、肌酐是ACS患者M(jìn)ACCE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而殘余膽固醇≥0.8 mmol/L不是ACS患者M(jìn)ACCE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（見表3）。

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，殘余膽固醇≥0.8 mmol/L是ACS不合并糖尿病患者遠(yuǎn)期MACCE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而非ACS合并糖尿病患者。本研究結(jié)果可能為降低ACS患者心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)、改善ACS患者的預(yù)后提供一種新思路。

不同研究中殘余膽固醇的臨界值不同。既往研究采用不同方法將殘余膽固醇的臨界值定在0.505 mmol/L^［12］、0.1 mmol/L^［6］、0.8 mmol/L^{［11，13］}等，采用的方法為三分位法、四分位法或者ROC曲線等。在這些研究中，PREDIMED研究^［11］是一項(xiàng)多中心研究，納入6 901例患者，中位隨訪時(shí)間4.8年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論LDL-C水平如何，殘余膽固醇≥0.8 mmol/L的患者主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。但該研究納入的人群主要為歐洲人群，0.8 mmol/L的臨界值是否適用于亞洲人群尚無定論。Huh等^［13］的研究納入1 956 452例既往無冠心病的患者，中位隨訪時(shí)間8.1年，隨訪冠心病發(fā)生率，結(jié)果顯示無論LDL-C水平是否≤2.58 mmol/L ，殘余膽固醇≥0.8 mmol/L的患者具有更高的冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。統(tǒng)一的臨界值研究更有利于臨床治療干預(yù)，0.8 mmol/L這個(gè)臨界值適用于歐洲及亞洲人群，且為多中心、大樣本研究的研究結(jié)果。因此本研究亦采用殘余膽固醇0.8 mmol/L作為臨界值。

既往研究^［14］納入接受PCI的非ST段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者2 419例，發(fā)現(xiàn)高水平的殘余膽固醇是NSTE-ACS患者遠(yuǎn)期MACCE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在NSTE-ACS合并糖尿病患者中殘余膽固醇依然是其獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但在非糖尿病患者中差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與上述研究結(jié)果相同的是，本研究亦發(fā)現(xiàn)在ACS患者中，高水平的殘余膽固醇是ACS患者遠(yuǎn)期不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。殘余膽固醇與不良預(yù)后相關(guān)的機(jī)制可能有：第一，與LDL-C不同，殘余膽固醇直徑較大（＞75 nm），不能直接穿過動(dòng)脈壁，僅達(dá)內(nèi)皮下間隙，被巨噬細(xì)胞吞噬，隨后被肝脂肪酶分解為直徑＜70 nm的分子，進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜，在內(nèi)膜中蓄積，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成^［15］；第二，殘余膽固醇可上調(diào)促炎因子的表達(dá)、促進(jìn)組織因子生成、促進(jìn)血小板聚集，具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和促進(jìn)血栓形成的作用^［16］；第三，殘余膽固醇表面的脂蛋白脂肪酶促使游離脂肪酸、單酰甘油及其他分子釋放，這些分子均可導(dǎo)致局部損傷及炎癥^［17］；第四，高水平的殘余膽固醇可能與內(nèi)皮損傷后的動(dòng)脈壁炎癥有關(guān)，持續(xù)的炎癥刺激可能導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞過度增殖及新生內(nèi)膜增生^［18］。這些均可導(dǎo)致ACS患者M(jìn)ACCE的發(fā)生。

但與上述研究不同的是，在對(duì)糖尿病、非糖尿病患者進(jìn)行亞組分析后，發(fā)現(xiàn)殘余膽固醇對(duì)ACS不合并糖尿病患者的遠(yuǎn)期MACCE具有預(yù)測(cè)價(jià)值，而不是ACS合并糖尿病患者?？赡艿脑蚴牵旱谝唬狙芯恐?，糖尿病患者M(jìn)ACCE發(fā)生率遠(yuǎn)高于非糖尿病患者（22.4% vs 17.7%）。糖尿病作為眾所周知的心血管不良預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素^［19］，可能掩蓋了殘余膽固醇對(duì)ACS患者臨床結(jié)局的影響。第二，本研究中，糖尿病患者樣本量相對(duì)較小，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。因此本研究結(jié)果顯示殘余膽固醇對(duì)ACS患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)能力更適用于非糖尿病患者。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究納入的人群集中在ACS患者，研究結(jié)果不適用于穩(wěn)定性冠心病患者；（2）研究中未收集患者入院前是否接受降脂治療、降脂治療時(shí)間以及隨訪過程中的血脂水平，這對(duì)研究結(jié)果有一定的影響；（3）本研究中糖尿病患者的樣本量較小，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

4 結(jié)論

與ACS合并糖尿病患者相比，殘余膽固醇是ACS不合并糖尿病患者遠(yuǎn)期不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。對(duì)殘余膽固醇進(jìn)行干預(yù)治療，可降低ACS不合并糖尿病患者遠(yuǎn)期MACCE發(fā)生率，進(jìn)一步改善其預(yù)后。

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收稿日期：2024-02-18