可溶性腎素/腎素前體受體在心血管疾病和腎臟疾病中的研究進展

【摘要】腎素/腎素原受體（PRR）是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的重要組成部分，參與人體的多種病理生理過程，并且其可溶形式是由位點-1蛋白酶切割形成的相對分子質量28 000 的蛋白質，即sPRR。近年來越來越多的研究證明sPRR與心血管疾病和腎臟疾病的發(fā)生和進展有密切聯(lián)系，這就為其成為這些疾病新型的生物標志物或治療靶點提供了可能性。由于尿崩癥、心力衰竭等疾病缺乏針對性特效藥且現有治療效果不佳，因此進一步了解sPRR參與這些疾病的具體機制有利于提供全新的診治方向?，F旨在對sPRR的結構、功能以及在心血管疾病和腎臟疾病中的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】可溶性腎素/腎素原受體；高血壓；心力衰竭；水孔蛋白2

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.08.014

Soluble Renin/Prorenin Receptor in Cardiovascular Disease and Kidney Disease

CHEN Yanyu，LIU Jie，CHEN Yan，PENG Hua

（Department of Pediatrics，Union Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430022，Hubei，China）

【Abstract】Renin/prorenin receptor （PRR） is an important part of renin-angiotensin system，involved in a variety of human pathophysiological processes，and its soluble form is a protein with a relative molecular weight of 28 000 cleaved by site-1 protease，namely sPRR.In recent years，more and more studies have proved that sPRR is closely related to the occurrence and progression of cardiovascular disease and kidney disease，which provides the possibility for it to become a novel biomarker or therapeutic target for these diseases.Due to the lack of specific drugs for diabetes insipidus，heart failure and other diseases，and the poor effect of existing treatments，further understanding of the specific mechanism of sPRR involvement in these diseases is conducive to providing a new direction for diagnosis and treatment.This article aims to review the structure，function and research progress of sPRR in cardiovascular disease and kidney disease.

【Keywords】Soluble renin/prorenin receptor；Hypertension；Heart failure；Aquaporin 2

腎素/腎素原受體（renin/prorenin receptor，PRR）是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）的重要組成部分，參與多種疾病的發(fā)生和進展。PRR也稱氫離子轉運ATP酶溶酶體輔助蛋白2，是由X染色體上ATP6AP2基因編碼的一種相對分子質量為35 000的跨膜蛋白。2009年，Cousin團隊^［1］在人和大鼠的血漿中發(fā)現了可溶性PRR（soluble PRR，sPRR）。sPRR是由細胞內蛋白酶切割PRR形成的相對分子質量為28 000的蛋白質，分泌到細胞外后，可以通過酶聯(lián)免疫吸附試驗在血漿、尿液中檢測到^［2］。研究發(fā)現，sPRR水平與高血壓、心力衰竭（heart failure，HF）、慢性腎臟病等疾病的進展有關，因此sPRR在未來可能成為這些疾病的新型生物標志物并應用于臨床中?，F就sPRR的結構、功能以及在心血管疾病和腎臟疾病中的研究進展展開綜述。

1 sPRR的來源

PRR廣泛存在于多種組織器官中，在心臟、腎臟、腦、胎盤和免疫組織中大量表達^［3］，其中在遠端腎單位和集合管表達最高，主要集中在腎集合小管的閏細胞^［4-6］。研究證實，PRR是一種多功能蛋白，在多種分子途徑中發(fā)揮著重要生理作用。除了廣泛參與細胞周期、自噬、酸堿平衡、能量代謝等基本生理過程，它還在腦、胎盤、腎臟、心臟、脂肪等組織中發(fā)揮作用，從而影響胚胎發(fā)育、T細胞穩(wěn)態(tài)、水鹽平衡、血壓調節(jié)、心臟重構、脂肪代謝和足細胞結構的維持^［3，7］。經過蛋白酶切割，PRR斷裂成2種產物：由跨膜部分和胞質結構域組成的M8-9蛋白^［1］，以及由胞外結構域組成的分泌至血液和組織間隙的分子——sPRR^［2］。目前文獻報告涉及sPRR生成的蛋白酶包括以下3種：Furin蛋白，去整合素-金屬蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase，ADAM）19和位點-1蛋白酶（site-1 protease，S-1P）。

1.1 Furin蛋白

Furin蛋白是首個被發(fā)現參與sPRR生成的蛋白酶，它是前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶家族的重要成員^［8］，參與多種蛋白前體的加工處理^［9］。體外研究證實，Furin蛋白可以通過識別PRR分子中特定氨基酸序列R275-K-T-R278并與其結合，在反式高爾基體中催化PRR斷裂生成sPRR^{［1，10］}，這一序列與Furin蛋白的優(yōu)先識別序列R-X-（K/R）-R一致（X代表任意氨基酸）^［1］。誘導該識別位點發(fā)生突變會導致sPRR生成異常，上調Furin蛋白的抑制劑α1-抗胰蛋白酶水平同樣能導致sPRR表達水平降低^［1］。這些均證實Furin蛋白在sPRR的形成中發(fā)揮著重要作用。但是，由于Furin蛋白在部分細胞中表達水平非常低^［11］，因此在生物體中可能存在其他蛋白酶與Furin蛋白共同參與sPRR的生成。

1.2 ADAM 19

ADAM19屬于ADAM家族，是一種Ⅰ型跨膜蛋白，廣泛存在于胎盤、心臟、膀胱、淋巴結等多種器官^［12］中。ADAM家族成員均含有4個較為保守的潛在功能域：金屬蛋白酶樣域（部分家族成員具有蛋白酶活性）、去整合素樣域、融合域和信號轉導域，在細胞-細胞和細胞-基質的相互作用、細胞融合、信號轉導、細胞遷移、蛋白水解等細胞活動中具有重要作用^［13-16］。此外，ADAM 19還參與了神經元的形成及神經調節(jié)蛋白的降解^［15-16］。2011年，Yoshikawa等^［17］通過抑制高爾基體的囊泡運輸干擾sPRR生成進而證實了sPRR的亞細胞定位，還發(fā)現ADAM19的表達增加可以上調sPRR的蛋白水平。因此，高爾基體中sPRR的生成可能與ADAM19有關，但其中的具體機制仍待進一步研究^［17］。

1.3 S-1P

S-1P與Furin蛋白同屬于前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶家族，參與蛋白前體的切割。Furin蛋白在堿性殘基處切割底物，而S-1P是在高爾基體中的非堿性殘基處切割底物^［18］。S-1P可特異性識別保守氨基酸序列（R/K）-X-（L/I/V）-Z（其中Z代表任何氨基酸，優(yōu)先為Leu或Thr，但不包括Val、Pro、Glu、Asp和Cys），該序列與M8-9蛋白氨基末端上游的保守序列R278-X-I-L281一致^［19-21］。研究^［22］證實，過表達S-1P可以增加sPRR的生成，S-1P siRNA或PF429242（S-1P抑制劑）可以下調sPRR的表達水平。同時，用PF429242處理細胞或小鼠可以顯著抑制sPRR對水鹽平衡、血壓等生理過程的調節(jié)作用^［23-26］。因此提示，S-1P是sPRR生成的關鍵酶。另外，對Furin蛋白和S-1P切割產物進一步研究可以發(fā)現，兩種蛋白切割產物的分子量存在差異，Furin蛋白切割生成的分子可以向S-1P切割產生的蛋白轉化，同時，在人體中作為分泌型蛋白發(fā)揮作用的是由S-1P切割產生的sPRR。因此提示，sPRR的生成過程需要Furin蛋白和S-1P的順序加工^［22］。

2 sPRR的生物學功能

作為PRR的可溶形式，sPRR不僅直接參與心血管疾病的進展，還通過腎臟的尿液濃縮、調節(jié)內環(huán)境穩(wěn)定的作用間接影響心血管系統(tǒng)。

2.1 sPRR在心血管系統(tǒng)中的作用

雖然具體作用機制尚未明確，但毋庸置疑的是，sPRR在高血壓和HF的進展中發(fā)揮著重要作用。

在血管緊張素（angiotensin，Ang）Ⅱ/3-吲哚甲醇誘導的大鼠高血壓模型中，腎臟髓質中PRR和sPRR表達上調^［27-28］。用CRISPR-Cas9對PRR的Furin蛋白和S-1P特異性識別位點誘導突變，可以得到sPRR減少的小鼠模型。該小鼠基礎血壓下降，靜脈注射AngⅡ后也出現相較于普通小鼠減弱的升血壓反應，而補充外源性sPRR后，小鼠的基礎血壓及輸注AngⅡ后的血壓可升至普通小鼠水平^［29］。對高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠輸注sPRR，同樣發(fā)現小鼠收縮壓、平均動脈壓升高^［30-31］。研究證實，sPRR在高血壓的起病和進展起著重要作用，sPRR可以升高血壓。目前該分子發(fā)揮作用的具體機制尚無定論，但sPRR更多被認為是主要通過不依賴血漿Ang水平的機制影響小鼠血壓，且目前提出的各種機制均不否認腎臟在血壓調節(jié)中的作用。最新研究發(fā)現血漿中sPRR水平幾乎不影響Ang的生成，正常生理狀態(tài)下對RAS其他組成部分的影響也極小^{［29，31］}，這與之前提出的sPRR通過增加血漿腎素、肝腎血管緊張素原以及抗利尿激素的表達，來激活RAS的觀點存在差異^［32］。將對照組小鼠和注射sPRR的實驗組小鼠分別用AngⅡ1型受體（AngⅡ type 1 receptor，AT1R）拮抗劑（氯沙坦）、β腎上腺受體阻滯劑（普萘洛爾）和毒蕈堿受體阻滯劑（阿托品）進行處理，可以發(fā)現兩組小鼠的血壓/心率變化無顯著差異，提示上述通路并非sPRR發(fā)揮作用的主要途徑。而同時輸注神經節(jié)阻滯劑和sPRR的小鼠平均動脈壓比僅用神經節(jié)阻滯劑處理的小鼠平均動脈壓下降更明顯^［31］，提示sPRR可能通過神經的激活發(fā)揮主要作用。由于在注射sPRR后，小鼠血漿瘦素水平升高，且瘦素可以通過與下丘腦弓狀核中的瘦素受體結合，激活交感神經進而升高血壓^［33］，因此sPRR可能通過增強瘦素介導的交感神經的激活進而升高血壓^［31］。另外，Feng等^［23］提出，sPRR在AngⅡ誘導的高血壓中通過增加腎髓質內RAS水平和上調腎臟α-上皮細胞鈉離子通道（epithelial sodium channel，ENaC）的表達量及活性，調節(jié)鈉離子重吸收從而影響循環(huán)血量。sPRR缺失也會減弱AngⅡ引起的血管收縮反應，并增強乙酰膽堿引起的血管舒張作用，進而減輕AngⅡ引起的高血壓和腎損傷^［29］。sPRR與AT1R的結合同樣能激活Nox4/NF-κB信號通路，從而誘導炎癥、細胞凋亡進而引起血管內皮細胞功能障礙以及高血壓^［30］。因此，sPRR可能同PRR一樣，是一種多功能蛋白，對血壓的影響作用可能存在多種途徑，其中僅有部分途徑依賴腎臟。目前推測的sPRR調節(jié)血壓的途徑如圖1所示。降低sPRR在外周血的濃度可能成為治療高血壓的新靶點，但sPRR調控血壓的分子學機制還需要進一步探索。

雖然sPRR在HF中的作用機制尚不清楚，但是研究^［34-36］證實HF患者外周血sPRR水平顯著高于健康者。在以556例老年慢性HF患者和198例健康受試者的血漿樣本為研究對象的試驗^［34］中，sPRR水平不受性別、年齡、紐約心功能分級等因素的影響。而Amari等^［37］對258例維持性血液透析患者進行12個月隨訪并監(jiān)測sPRR水平時發(fā)現，sPRR水平與血清尿素氮、腎小球濾過率、腦鈉肽等提示HF進展的臨床指標顯著相關。與此同時，HF患者的sPRR水平還與該患者超聲心動圖中左室射血分數、左室舒張末期直徑及收縮末期直徑等指標密切相關，提示sPRR水平可能與左心室功能及心臟重構有關^{［34，36，38-39］}。這些為sPRR成為評估HF進展的生物標志物提供了可能。sPRR還可以從腎臟分泌，如果能早期篩查尿sPRR變化判斷HF進展，將減輕患者痛苦。但是，由于動物實驗中sPRR水平變化對小鼠的心肌細胞病理學改變和心臟、主動脈的組織學改變無顯著影響，且臨床試驗中不同血漿sPRR濃度患者的病情惡化及死亡風險未見明顯差異^［34］，因此，sPRR能否成為HF預后指標有待進一步證實。

2.2 sPRR在泌尿系統(tǒng)中的作用

血壓的形成不僅與心臟射血、外周阻力、大動脈的彈性貯器作用相關，還需要心血管系統(tǒng)中有充足的血液充盈，這是動脈血壓形成的前提。足夠的循環(huán)血量不僅參與動脈血壓的形成，還影響體循環(huán)的平均充盈壓及靜脈回心血量。生理機制下，當循環(huán)血量不足、血壓降低時，容量感受器和壓力感受器受到刺激從而促進抗利尿激素的釋放，通過增強集合管對水的重吸收，即增強尿液濃縮作用，以及促進血管收縮從而維持血容量，對保持血壓穩(wěn)定起著重要作用^［40］。在這一過程中，sPRR通過調節(jié)腎臟水孔蛋白2（aquaporin 2，AQP2）的表達進而調節(jié)尿液濃縮能力。在小鼠內髓集合管細胞中，抗利尿激素可誘導加壓素2型受體和AQP2的表達，進而促進尿液濃縮，在該過程中sPRR釋放增加。PRR拮抗劑PRO20和S-1P抑制劑PF429242可顯著抑制抗利尿激素的上述抗利尿作用，而抑制作用又會隨著sPRR的補充而消失^［25］。同時，輸注S-1P抑制劑的小鼠表現出多尿、低滲尿，補充sPRR同樣可以明顯改善這些癥狀^［25］。這些結果說明：sPRR通過促進加壓素2型受體和AQP2的表達進而調節(jié)尿液濃縮能力。2016年，Lu等^［4］提出：sPRR可通過卷曲蛋白8依賴的β-catenin通路和cAMP-PKA通路的順序激活，增加集合管細胞中AQP2的表達，進而發(fā)揮抗利尿作用從而影響血壓。此外，他們還提出了sPRR與肝X受體之間存在潛在相互作用^［4］。肝X受體是尿液濃縮的調節(jié)因子，可能通過RAS及ENaC等多種蛋白的調節(jié)發(fā)揮作用。這些結論提示，sPRR具有治療尿崩癥及影響血壓調節(jié)的潛力。

sPRR在腎臟維持電解質平衡進而維持內環(huán)境穩(wěn)定中同樣發(fā)揮重要作用，而內環(huán)境的穩(wěn)定也為心肌細胞保持良好的電生理特性創(chuàng)造良好的環(huán)境。在大鼠內髓集合管細胞中，sPRR可快速提高ENaC的活性，24 h后α-ENaC蛋白表達量上調。NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4，Nox4）抑制劑GKT137892以及Nox4 siRNA可有效抑制ENaC活性的增加；β-catenin信號通路抑制劑ICG-001也可顯著阻斷α-ENaC蛋白表達的上調。這些實驗數據表明：sPRR分別通過Nox4和β-catenin信號通路急性和慢性調節(jié)ENaC或α-ENaC發(fā)揮作用^［41］。在最新研究^{［24，42］}中，sPRR還作為遠曲小管中Na⁺-Cl^-協(xié)同轉運蛋白活性的關鍵負性調節(jié)因子發(fā)揮作用，進而調節(jié)Na⁺、K⁺平衡。

除了上述疾病外，sPRR還與代謝性疾病、原發(fā)性醛固酮增多癥、妊娠期糖尿病等疾病相關，盡管這些研究仍停留在初步階段，但sPRR同PRR一樣在多種疾病的發(fā)生和進展中發(fā)揮著重要作用。

3 sPRR的應用前景

PRR是心血管疾病進展中的重要分子，其可溶形式經過蛋白酶剪切分泌至細胞外并分布至機體中，因此臨床上可以通過收集患者外周血及尿液等簡單易獲取的途徑檢測患者體內該分子水平^［2］。已有研究證實，相較于健康人，高血壓/心功能不全患者血漿中sPRR水平有明顯改變，且與疾病進展的多項評估指標具有明顯相關性。因此，sPRR除了作為PRR水平的評估分子外，還可能作為高血壓/HF早期診斷、疾病進展或治療效果評價的生物標志物。不僅如此，sPRR對交感神經、血管內皮損傷、循環(huán)血量的影響都決定了sPRR的未來研究可能為高血壓和HF的治療提供新的方向，如是否能通過靜脈給予sPRR抑制劑改善肥胖性高血壓、AngⅡ升高引起的高血壓，減少對腎臟和血管內皮細胞的損傷，或者能否通過以上方式幫助心臟重構，減輕HF患者痛苦，改善預后。目前與sPRR分子機制相關的試劑——外源性sPRR及S-1P抑制劑PF429242主要應用于細胞實驗及動物實驗，在人體應用的安全性及有效性尚未證實，但無論是直接補充sPRR或是通過間接途徑減少該分子的生成都可能成為心血管疾病的可行干預靶點。現階段，可通過干預sPRR的表達量建立高血壓或低血壓動物模型應用于實驗，另外，可嘗試對動物進行sPRR的調節(jié)進而對該分子和HF的聯(lián)系進行進一步研究。由于sPRR本身是一種多功能蛋白，參與多個系統(tǒng)疾病的進展，在對某種疾病進行治療時，如何保證其他系統(tǒng)不受干擾是其應用過程中的重大難題。

4 結論

近年來，越來越多的實驗證據表明，多種病理生理環(huán)境下的sPRR水平與健康個體之間存在差異。目前主流觀點認為，sPRR是由PRR經S-1P切割產生的，sPRR參與高血壓、HF、腎臟損傷等疾病的發(fā)生發(fā)展，但是sPRR在這些疾病中的具體作用機制尚不清楚。目前關于sPRR的臨床研究較少，且大部分受到樣本量、地域、人種等問題的限制。事實上，sPRR在不同健康人種中基礎水平存在差異，與臨床指標的相關性也因研究對象的種族不同而有所變化^［38］。因此，對sPRR的生物學作用需要進一步研究，以期通過靶向針對sPRR的產生和代謝為相關疾病的治療提供新的研究方向，為臨床診治尋找新的突破點。

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收稿日期：2023-10-15