尼非卡蘭在心房顫動中的應(yīng)用進(jìn)展

【摘要】心房顫動是最常見的心律失常之一，與卒中等密切相關(guān)?；謴?fù)竇性心律對心房顫動管理尤其重要，臨床常用的復(fù)律手段包括藥物復(fù)律、電復(fù)律及射頻消融或其聯(lián)合使用等。胺碘酮是最常用的抗心律失常藥，但其可引起多種心外副作用，臨床應(yīng)用受限。尼非卡蘭是一種純鉀離子通道阻滯劑，主要用于室性心律失常，近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)尼非卡蘭對心房顫動也具有較好的療效，但應(yīng)用較少。故現(xiàn)旨在總結(jié)已有臨床經(jīng)驗(yàn)，更好地指導(dǎo)尼非卡蘭在心房顫動中的應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】心房顫動；尼非卡蘭； 射頻導(dǎo)管消融術(shù)

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.10.000

Application of Nifekalant in Atrial Fibrillation

MA Tingqiong，LEI Lei ，WANG Yan

（Division of Cardiology and Department of Internal Medicine， Tongji Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030，Hubei，China）

【Abstract】Atrial fibrillation is one of the most common cardiac arrhythmias and is closely associated with stroke. Restoring sinus rhythm is particularly important for the management of atrial fibrillation， with clinical methods commonly including pharmacological cardioversion， electrical cardioversion， and radiofrequency ablation， or a combination of these approaches. Amiodarone is the most frequently used antiarrhythmic drug， but it can cause a variety of extracardiac side effects， limiting its clinical application. Nifekalant is a pure potassium ion channel blocker， primarily used for ventricular arrhythmias. Recent studies have suggested that nifekalant also has good efficacy for atrial fibrillation， although it is less commonly used. Therefore， the aim here is to summarize existing clinical experience to better guide the application of nifekalant in the treatment of atrial fibrillation.

【Keywords】Atrial fibrillation; Nifekalant; Radiofrequency catheter ablation

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床實(shí)踐中最常見的心律失常^[1]，發(fā)生風(fēng)險隨年齡增長而增加^[2]，可引起多種并發(fā)癥，如血栓栓塞性疾病、心力衰竭等，卒中為其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥，常可致嚴(yán)重后果^[1]。因此，AF的治療非常重要。

《2020年歐洲心臟病學(xué)會心房顫動管理指南》^[3]推薦“ABC途徑”；其B途徑中節(jié)律控制方面，主要包括電復(fù)律、抗心律失常藥物及導(dǎo)管消融等手段。目前常用的抗心律失常藥主要有胺碘酮、普羅帕酮、氟卡尼等。其中，胺碘酮主要適用于心功能不全患者，由于其具有致肺纖維化、甲狀腺功能障礙等副作用，故長期使用受限^[4-6]；普羅帕酮可引起低血壓、竇房結(jié)功能障礙等，它與氟卡尼不應(yīng)用于缺血性心臟病及嚴(yán)重結(jié)構(gòu)性心臟病^[3，7-8]。這些藥物的不足之處限制了其臨床應(yīng)用，而且與導(dǎo)管消融相比，使用藥物復(fù)律的患者復(fù)發(fā)率更高^[9]。近年有關(guān)AF的治療，尤其陣發(fā)性AF（paroxysmal AF，Pa-AF），射頻導(dǎo)管消融成為最佳選擇之一，但在持續(xù)性AF（persistent AF，Pe-AF）中的療效一般^[10-11]；并且?guī)醉?xiàng)關(guān)于Pe-AF行額外消融的臨床對照研究表明^[12-15]，額外后壁隔離、心房纖維化組織及心房復(fù)雜碎裂電位消融均未較單獨(dú)肺靜脈隔離顯示出明顯優(yōu)勢。因此，部分研究人員嘗試導(dǎo)管消融聯(lián)合抗心律失常藥物治療AFAF^[16]，發(fā)現(xiàn)對AF伴心衰的患者，該方法有利于改善心室重塑，減輕炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀。

尼非卡蘭作為一種新型Ⅲ類抗心律失常藥，主要用于其他藥物無效或不能使用的情況下危及生命的室性心律失常。近年來，相關(guān)研究顯示尼非卡蘭可延長心房單相動作電位時程和有效不應(yīng)期，阻止AF誘發(fā)^[17-18]"，有望在AF的治療中發(fā)揮重要作用，然而臨床實(shí)踐中應(yīng)用較少。故現(xiàn)將總結(jié)尼非卡蘭的藥理特性及已有國內(nèi)外臨床研究，以期指導(dǎo)其在AF中的應(yīng)用。

1 "尼非卡蘭藥理學(xué)特征

1.1 "電生理特點(diǎn)

尼非卡蘭是一種單純的鉀離子通道阻滯劑，以濃度依賴方式，阻斷瞬時外向鉀電流、內(nèi)向整流鉀電流和延遲整流鉀電流，從而延長心肌細(xì)胞動作電位時程和有效不應(yīng)期，發(fā)揮抗心律失常作用^[19-22]；同時對鈉離子通道、鈣離子通道無阻斷作用，因而不影響心肌細(xì)胞動作電位幅度、除極和傳導(dǎo)速度^[20，23]。較高濃度的尼非卡蘭有誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（torsade de pointes，TdP）的風(fēng)險，為其最主要的不良反應(yīng)^[20，24]。

1.2 "藥代動力學(xué)特點(diǎn)

尼非卡蘭易溶于水，靜脈給藥后血漿濃度即刻達(dá)到最大，連續(xù)給藥4ｈ即可達(dá)穩(wěn)態(tài)，主要以原型藥物發(fā)揮作用，起效迅速。尼非卡蘭主要在肝臟代謝，半衰期約為 1.15～1.53 h，停藥15～30 min，對QT間期的延長作用基本消失，不會產(chǎn)生蓄積作用。其主要代謝產(chǎn)物為葡糖醛酸結(jié)合體，并無藥理活性，主要活性代謝產(chǎn)物M2的活性與原藥相當(dāng)，但其濃度僅約為原藥的1/15。尼非卡蘭及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排泄，24h內(nèi)尿液排泄率為46.9%～55.5%^[25]。

1.3 "安全性評估

日本一項(xiàng)關(guān)于尼非卡蘭安全性調(diào)查報告^[26]顯示，該藥總體不良反應(yīng)發(fā)生率為22.2%（310/1399），主要包括TdP 54例（3.86%）、室性心動過速48例（3.43%）、心室顫動36例（2.57%）及QT間期明顯延長的34例（2.43%）。另兩項(xiàng)比較尼非卡蘭與胺碘酮、利多卡因在心室顫動中的療效及安全性研究表明^[27-28]"，尼非卡蘭與胺碘酮比較，并不增加死亡率；與利多卡因比較，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯更低。

2 "在AF中的應(yīng)用

2.1 "尼非卡蘭與新發(fā)AF

新發(fā)AF以藥物治療為主，對伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者則立即電復(fù)律，當(dāng)耐受電復(fù)律時，由于尼非卡蘭的藥理學(xué)特性，可用其提高電復(fù)律成功率，并有相關(guān)研究證實(shí)了該藥的有效性及安全性。

Hayashi等^[29]納入24例收縮壓低于90 mmHg（1 mmHg=0.1333 kPa）、常規(guī)電復(fù)律無效的新發(fā)AF患者，先給予尼非卡蘭（0.25±0.04）mg/kg靜脈注射，再予以電復(fù)律，18例（75%）患者恢復(fù)竇性心律，均未發(fā)生TdP。所有患者注射尼非卡蘭后出現(xiàn)心率明顯下降、血壓升高。杜春蕾等^[30]納入心肌梗死合并新發(fā)AF的患者106例，靜脈給藥，結(jié)果顯示尼非卡蘭組（n=52）和胺碘酮組（n=54）的AF轉(zhuǎn)復(fù)率分別為96%、78% （Plt;0．001），尼非卡蘭組1例發(fā)生TdP（P=0.27），總體不良反應(yīng)發(fā)生率兩組無明顯區(qū)別。

2.2 "尼非卡蘭與Pa-AF

尼非卡蘭在Pa-AF中應(yīng)用較少，僅有的幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，相比于胺碘酮，尼非卡蘭明顯縮短Pa-AF的復(fù)律時間，并且不會增加不良反應(yīng)，總結(jié)如表1。

2.3 "尼非卡蘭與Pe-AF

2.3.1 "消融術(shù)中運(yùn)用尼非卡蘭

導(dǎo)管消融雖已成為AF治療的重要措施，但部分Pe-AF經(jīng)消融后并不能轉(zhuǎn)復(fù)竇律。對這部分患者，通常選擇術(shù)中聯(lián)合使用抗心律失常藥物或擴(kuò)大消融面積進(jìn)行補(bǔ)充消融，而相關(guān)研究表明使用抗心律失常藥物可能更有助于改善手術(shù)結(jié)局，并且相較于胺碘酮、伊布利特等常用藥物，尼非卡蘭起效快、半衰期短、不良反應(yīng)發(fā)生率低，應(yīng)為更優(yōu)選。相關(guān)研究總結(jié)如表2。

崔海明等^[36]納入49例消融后仍為AF的患者，分別予以尼非卡蘭和伊布利特，尼非卡蘭組成功復(fù)律14例（60.9%），伊布利特組15例（57.7%），尼非卡蘭組轉(zhuǎn)復(fù)所需時間明顯更短（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯區(qū)別。這一結(jié)果也在其他研究中得到了驗(yàn)證^[34，37]。Kumagai等^[38]將100例在箱隔離后仍為AF的患者分為藥物組（50例）和非藥物組（50例），藥物組靜脈注射尼非卡蘭（0.3 mg/kg）后31例仍為AF，進(jìn)行補(bǔ)充消融，11例（35%）成功轉(zhuǎn)復(fù)；非藥物組直接予以補(bǔ)充消融，其中13例（26%）成功轉(zhuǎn)復(fù)；術(shù)后隨訪1年，結(jié)果提示，藥物組37例（74%）和非藥物組38例（76%）沒有AF復(fù)發(fā)。兩組在手術(shù)成功率方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但藥物組手術(shù)時間、射頻及透視時間較非藥物組明顯縮短。

尼非卡蘭雖已嘗試在AF中應(yīng)用，但關(guān)于其推薦劑量并沒有明確的共識，因此，Zhai等^[39]"進(jìn)行相關(guān)研究，納入導(dǎo)管消融后仍未轉(zhuǎn)復(fù)的Pe-AF440例，隨機(jī)分為4組，即尼非卡蘭組（0.5 mg/kg、0.4 mg/kg、0.3 mg/kg）和安慰劑組（負(fù)荷量）。療效方面：給藥30 min內(nèi)，0.5 mg/kg、0.4 mg/kg、0.3 mg/kg組和安慰劑組恢復(fù)竇律的比例分別為63.6%、59.1%、46.4%和1.8%。與安慰劑比較，用藥各組對AF均有明顯療效（P＜0.001）；0.5 mg/kg組與0.4 mg/kg組AF轉(zhuǎn)復(fù)率無明顯差異（P＝0.58），但均高于0.3 mg/kg組。安全性方面：給藥30 min內(nèi)，0.4 mg/kg組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于0.5 mg/kg（P=0.02），與0.3 mg/kg組相仿（P=0.48）。故對行導(dǎo)管消融的Pe-AF患者，建議首選尼非卡蘭劑量0.4 mg/kg。

2.3.2 "迷宮術(shù)中運(yùn)用尼非卡蘭

黃園琴等^[40]將39例瓣膜置換同期行射頻消融術(shù)的AF患者隨機(jī)分為A組（尼非卡蘭0.1 mg/kg）、B組（尼非卡蘭0.2 mg/kg），觀察不同劑量尼非卡蘭在AF消融術(shù)后對竇性心律的維持作用。結(jié)果提示，兩組術(shù)后QT間期均顯著延長，但無TdP等發(fā)生，隨訪1、3、6個月AF的復(fù)發(fā)率分別為A組：22.2%、27.8%、33.3%，B組：19.0%、23.8%、23.8%。故尼非卡蘭對瓣膜置換同期行射頻消融術(shù)的AF患者具有良好的竇性心律維持作用，并呈一定的劑量相關(guān)性。

3 "討論

綜上所述，對于AF合并急性心肌梗死、心臟瓣膜病或血流動力學(xué)障礙的患者，胺碘酮、伊布利特等常用抗心律失常藥有一定局限性，盡早應(yīng)用尼非卡蘭可能為最佳選擇，在轉(zhuǎn)復(fù)竇律的同時可改善血流動力學(xué)，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。部分消融后未能轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的AF患者，或許可選擇使用尼非卡蘭提高手術(shù)成功率，避免大面積消融，減輕手術(shù)并發(fā)癥。尼非卡蘭作為一種抗心律失常藥物，同時也具有致心律失常副作用，TdP為其最主要的不良反應(yīng)，不過在既往臨床研究中極少報道。

目前已有研究均有不足之處，入組樣本量較小，隨訪時間較短，部分研究未設(shè)置有效對照，且大多為單中心研究，故仍需大樣本、多中心、前瞻性、隨機(jī)對照試驗(yàn)對上述結(jié)論加以驗(yàn)證?，F(xiàn)有研究表明尼非卡蘭都在術(shù)中或術(shù)后應(yīng)用以提高轉(zhuǎn)復(fù)成功率或維持竇律，但均未在術(shù)前嘗試使用；并且對于普通消融無效的Pe-AF患者，靜注尼非卡蘭和直接補(bǔ)充消融的成功率沒有明顯差異，二者間如何選擇仍存在爭議，還需更多研究以指導(dǎo)臨床做出最佳選擇。

4 小結(jié)

尼非卡蘭作為一種新上市的、主要針對致命性室性心律失常的藥物，對AF也具有較好的療效，臨床上對于AF合并其他心臟疾病或者手術(shù)等復(fù)律手段成功率有限的情況下，可以考慮使用尼非卡蘭靜脈注射，以改善結(jié)局。但尼非卡蘭在AF中的應(yīng)用并不成熟，還處于探索階段，仍需進(jìn)行更多研究以指導(dǎo)其在AF中的臨床應(yīng)用。

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收稿日期：2024-03-18