膿毒性休克液體復蘇的最新研究進展

摘要：膿毒性休克是在膿毒癥的基礎上，感染進行性加重，出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定，經(jīng)充分液體復蘇后仍出現(xiàn)低血壓，而無其他低血壓原因可循。作為膿毒性休克治療的關鍵，液體復蘇是治療膿毒性休克的初始環(huán)節(jié)及基石，其旨在增加心輸出量和改善組織氧合?？偨Y(jié)與論述液體復蘇的生理學機制、復蘇液體類型、液體復蘇劑量及液體復蘇監(jiān)測指標等方面的最新研究進展，以期加深對膿毒性休克及其液體復蘇策略的認識，為膿毒性休克的臨床救治與基礎研究提供參考和借鑒。

關鍵詞：膿毒性休克；液體復蘇；液體管理；治療；預后

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.05.002

中圖分類號：R59"""" 文獻標志碼：A"""" 文章編號：1674490X（2024）05001108

Advances on fluid resuscitation of septic shock

Abstract：" Septic shock is a disease based on sepsis， with progressive aggravation of infection， hemodynamic instability， hypotension after adequate fluid resuscitation， and no other cause of hypotension to follow. Fluid resuscitation plays an important role in the treatment of septic shock， which is the initial step and cornerstone of the treatment of septic shock. It aims to increase cardiac output and improve tissue oxygenation. This paper summarizes and discusses the latest research developments in the physiological mechanism， type of resuscitation fluid， dose of resuscitation fluid and monitoring indicators of resuscitation fluid， in order to deepen the understanding of septic shock and its liquid resuscitation strategy， and provide reference for the clinical treatment and research of septic shock.

Key words： septic shock; fluid resuscitation; liquid management; treatment; prognosis

膿毒癥的本質(zhì)在于患者機體對感染的應答紊亂，導致危及生命的器官功能障礙。膿毒性休克是膿毒癥病情終末期，其病死率比單純膿毒癥更為嚴峻［1］。研究［2］表明，每年估計有4 890萬例膿毒癥病例，約1 100萬例膿毒癥相關死亡，1990—2017年，年齡標準化膿毒癥發(fā)病率下降37%，病死率下降了52.8%。盡管呈現(xiàn)下降趨勢，但膿毒癥仍然是全球感染性死亡的重要因素。膿毒癥相關發(fā)病率和病死率存在顯著的地區(qū)差異，約85%膿毒癥病例和膿毒癥相關死亡發(fā)生在欠發(fā)達的國家及地區(qū)。時至今日，膿毒癥指南推薦，除控制感染源和有效地使用血管加壓藥外，還應盡早給予抗生素和液體復蘇，故液體復蘇治療是膿毒癥治療的基石之一［3］。了解膿毒癥的病理生理學對確定強化液體復蘇在膿毒性休克初始階段的作用至關重要。盡管對膿毒癥需要充分的液體復蘇已達成共識，并有多項臨床試驗論證了膿毒癥的液體管理，但關于危重膿毒癥患者最佳液體復蘇仍無明確的指南，理想的液體管理策略仍存在爭議。本文旨在總結(jié)膿毒癥患者液體管理的病理生理學原理和當前科學證據(jù)，并全面概述膿毒性休克患者液體的最佳類型和液體量。

1 膿毒癥休克致病機制及液體復蘇概述

膿毒癥休克的特征是炎癥反應失調(diào)，伴有大循環(huán)和微循環(huán)紊亂，因相對血容量不足，導致組織灌注不足以及供氧與需氧之間的不平衡［4-5］。膿毒癥患者的絕對和相對血管內(nèi)容量不足歸因于胃腸道液體丟失、呼吸急促導致的不顯性丟失、厭食伴經(jīng)口攝入減少、動脈血管舒張、細胞因子介導的內(nèi)皮損傷導致毛細血管滲漏和液體外滲至間質(zhì)室，以及靜脈擴張致靜脈血容量增加［6-7］。上述機制在同一患者中都可能不同程度地存在，導致靜脈回流減少，從而減少心室容量負荷和心輸出量，從而進一步導致組織缺氧［8］。液體復蘇主要目的是恢復循環(huán)液體容量，增加心輸出量，并最終增加氧輸送［9］。單純膿毒性休克發(fā)生為高排低阻，張力容積轉(zhuǎn)為非張力容積，補液治療可提升張力容積，若張力容積的增加使靜脈回流的壓力梯度超過中心靜脈壓，則表明液體復蘇發(fā)揮了其治療效果。隨后心輸出量的增加可恢復平均動脈壓，從而改善微循環(huán)流量和灌注壓，降低組織灌注不足及緊接而來的缺血性損傷風險［10］。這一概念與Frank-Starling機制相符，上述表明，在正常生理情況下，增加前負荷可以優(yōu)化每搏輸出量，即使在膿毒癥狀態(tài)下，這種治療益處也可能受到影響［9-11］。血管內(nèi)容量的恢復有助于腎功能恢復及代謝廢物的清除［12］。此外，液體復蘇有助于穩(wěn)定電解質(zhì)和酸堿平衡，從而維持細胞穩(wěn)態(tài)，并且可維持微血管完整性和內(nèi)皮功能，預防內(nèi)皮屏障功能障礙并減少組織水腫［13］。上述作用對于促進氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)向組織輸送以及在危重疾病和膿毒癥期間支持器官功能至關重要。

2 液體復蘇的類型及選擇

盡管液體復蘇作為膿毒性休克治療的基礎，但液體復蘇的各個方面，即液體類型、最佳液體量和液體輸注持續(xù)時間，仍存在爭議。膿毒癥患者理想的液體復蘇是在不引起間質(zhì)水腫的情況下擴大血管內(nèi)容量，增加心輸出量，避免改變血液和血漿的電解質(zhì)和酸堿組成，并以具有成本效益的方式改善患者預后。目前臨床尚無該理想液體，迄今常用于臨床的液體復蘇劑分為兩類：晶體液及膠體液。

2.1 晶體液治療

晶體液是最常用的液體復蘇劑，等滲晶體具有與血漿相似的張力，主要有不平衡溶液（如0.9%氯化鈉溶液）和平衡溶液（如乳酸林格液、血漿溶解液、Hartmann溶液、Normosol溶液和Isolyte溶液）。0.9%氯化鈉溶液含有154 mmol/L的鈉及氯化物，其氯化物濃度比人體細胞外液高約50%。相比之下，平衡晶體含有與細胞外液和血漿更相似的氯化物濃度（98～112 mmol/L）。平衡晶體用有機陰離子代替氯化物，如碳酸氫鹽、乳酸、乙酸鹽或葡萄糖酸鹽，從而降低氯化物的濃度并產(chǎn)生更中性的pH值［14］。早期研究表明，含高氯化物濃度的液體可能導致高氯血癥性代謝性酸中毒、炎癥［8］、腎灌注和腎功能下降［15］，并增加死亡率［16］。一項大型隨機臨床試驗對比生理鹽水與平衡晶體液在危重癥成人患者中的應用［17］，該項整群隨機、多交叉試驗，在單中心5個重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）的15 802例危重成人患者中比較平衡晶體液、乳酸林格氏液或血漿堿液與生理鹽水，該研究顯示，平衡晶體液組的復合終點（包括死亡、新腎替代治療或持續(xù)性腎功能不全）的發(fā)生率為14.3%，生理鹽水組為15.4%，兩者差異無統(tǒng)計學意義，而對該試驗的二次分析顯示，與使用生理鹽水相比，使用平衡晶體液能降低膿毒癥危重成人患者30 d住院死亡率［18］。

2.2 膠體液治療

2.2.1 白蛋白

膠體溶液含有淀粉或蛋白質(zhì)等大分子，不能滲透正常的毛細血管膜。這種膠體溶液理論上好處是由于滯留在血管內(nèi)空間而改善了血液張力［19］。常用的膠體包括人血漿衍生物（白蛋白）和半合成膠體（淀粉、明膠和葡聚糖）。在提到白蛋白作為復蘇液體時，不得不提到白蛋白液體的三項經(jīng)典研究以及他們之間的差異。Finfer等［20］對近7 000 例接受液體復蘇的患者研究顯示，對于ICU中的患者，使用4%白蛋白與常規(guī)的生理鹽水在28 d內(nèi)有相似的結(jié)局，但對于嚴重膿毒癥患者來說，相比于生理鹽水，應用白蛋白可顯著降低死亡風險。意大利膿毒癥白蛋白結(jié)局研究顯示，對嚴重膿毒癥患者，使用白蛋白聯(lián)合晶體液與單純使用晶體液相比，28 d或90 d病死率差異無統(tǒng)計學意義，但對于膿毒性休克患者，使用白蛋白聯(lián)合晶體液可降低患者的病死率。另外，使用白蛋白聯(lián)合晶體液更容易幫助患者實現(xiàn)血流動力學穩(wěn)定［21］。白蛋白在重癥監(jiān)護中的小容量復蘇：生理效應試驗研究比較4%～5%白蛋白與20%白蛋白的生理性獲益，對ICU中的患者，與接受4%～5%白蛋白組的大容量液體復蘇相比，使用20%白蛋白進行小容量復蘇可以降低復蘇液體總量和累積液體平衡，并且不增加腎損傷等其他臨床不良事件的發(fā)生［22］。一項納入五項研究的薈萃分析評估膿毒癥的白蛋白治療，結(jié)果顯示，使用白蛋白進行膿毒癥復蘇有降低死亡的趨勢，表明在膿毒性休克患者中，白蛋白相較于晶體液可使膿毒性休克患者的病死率降低［23］?？傊?，目前已有的證據(jù)表明，白蛋白對膿毒性休克治療有益，但白蛋白的相對高成本限制了其在臨床治療中的應用。白蛋白的使用時機也值得注意，拯救膿毒癥運動（surviving sepsis campaign，SSC）建議對單用晶體液無法維持血容量的膿毒性休克患者給予白蛋白。Yu等［24］在白蛋白使用專家共識中提出，膿毒性休克患者在30 mL/kg晶體液復蘇后仍存在血流動力學不穩(wěn)定時應考慮輸注白蛋白，當血清白蛋白水平達到30 g/L或更高且血流動力學穩(wěn)定時，可停止輸注。

2.2.2 半合成膠體

白蛋白歷來價格昂貴且供應有限等，變相促進了半合成膠體溶液的發(fā)展。其中，明膠由牛膠原蛋白水解制得，葡聚糖由細菌從蔗糖生物合成，羥乙基淀粉（hydroxyethyl starch，HES）由土豆或玉米等衍生的葡萄糖聚合物支鏈淀粉合成。單個膠體在循環(huán)（由分子量決定）和代謝（由化學性質(zhì)決定）方面具有不同的損失率，將會影響體積膨脹的持續(xù)時間。由于個體差異性，其亦會導致相應不良事件，如急性腎損傷（HES、明膠）、過敏反應（明膠、葡聚糖）和出血（右旋糖酐、HES）的風險增加。使用HES的危害表現(xiàn)為急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）增加、需要腎臟替代治療或死亡。隨后的薈萃分析證實HES與AKI和死亡率相關。研究［25］表明，明膠會增加過敏反應、死亡、腎功能衰竭和出血的風險?？傊谀摱景Y患者中，除非有使用半合成膠體的特殊循證醫(yī)學證據(jù)，否則應避免在膿毒癥管理中使用所有半合成膠體。

3 液體復蘇的應用及劑量調(diào)整

液體復蘇是膿毒癥休克治療的關鍵環(huán)節(jié)，旨在糾正組織缺氧、改善器官功能、提高生存率。在液體復蘇過程中，應密切監(jiān)測患者生命體征和血流動力學參數(shù)，及時調(diào)整液體劑量，以達到滿意的組織灌注和改善患者預后。

3.1 初始液體復蘇策略

在膿毒性休克管理的早期，液體復蘇至關重要，以解決有效血容量不足和由此導致的組織灌注不足。學術界已經(jīng)設計了幾項隨機對照試驗研究液體復蘇的時間和量，并確定指導液體復蘇的適當目標。自Rivers等［26］進行開創(chuàng)性的早期目標導向性治療（early goal-directed therapy，EGDT）試驗以來，這已成為普遍做法，SSC 2021指南目前建議，在膿毒癥誘導的低灌注或膿毒性休克的最初3 h，應至少給予30 mL/kg（理想體質(zhì)量）的晶體液［27］。然而，初始復蘇后，必須精細補液，以避免補液超負荷，而引起死亡率增加、有創(chuàng)機械通氣延長和急性腎損傷加重［28-30］。此外，初始液體復蘇的個體化治療也越來越受重視，有學者認為，復蘇的前3 h初始輸注固定體積的液體缺乏個體化，提出應采取一種針對膿毒癥期間液體復蘇的早期和后期更個性化的方法［31-32］。

3.2 液體復蘇的劑量

在膿毒癥休克的初始階段，最新的SSC 2021指南提倡膿毒性休克應立即開始治療和復蘇，在復蘇的前3 h至少經(jīng)靜脈輸注30 mL/kg的晶體液。減輕膿毒癥相關的大量毛細血管滲漏引起的低血容量［27］。在一項對接受液體復蘇的膿毒性休克重癥監(jiān)護室患者的回顧性分析中，證明在前2 h完成初始30 mL/kg靜脈液體復蘇能縮短休克逆轉(zhuǎn)時間并降低28 d死亡率，研究者認為最佳液體速率為0.25～0.5 mL/（kg·min）［33］。而中國一項觀察性研究顯示，與接受＜20 mL/kg和接受＞30 mL/kg的組相比，初始液體復蘇量為20～30 mL/kg的感染性休克患者的死亡率最低［34］。相較于成年人，兒童的液體復蘇劑量略有差異，SSC 2020兒童版指南建議，根據(jù)重癥監(jiān)護資源的可用性，在重癥監(jiān)護機構(gòu)存在的情況下，可在1 h內(nèi)給予40～60 mL/kg的推注液體（每次推注10～20 mL/kg），而如果存在低血壓，則建議在1 h內(nèi)僅給予40 mL/kg的推注液體，如果不存在低血壓，則無需快速補液［35］。

3.3 監(jiān)測指標及其臨床意義

時至今日，除毛細血管充盈時間（capillary refill time， CRT）外，監(jiān)測指標主要集中在大循環(huán)的評估上，例如心輸出量和血壓，以指導膿毒癥患者的液體復蘇。然而，與微血管流動和密度、組織灌注和氧合以及糖萼完整性相關的微循環(huán)參數(shù)的評估一直是深入研究的中心。現(xiàn)有研究手持式生命顯微鏡（handheld vital microscopy，HVM）用于舌下毛細血管網(wǎng)絡的可視化，提供與血流特征、血管密度和糖萼相關的大量信息［36-37］。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是一種前瞻性技術，在常規(guī)超聲檢查的基礎上，從靜脈注射超聲造影劑，利用血液中造影劑氣體微泡來增強組織內(nèi)微血管的顯示，實時動態(tài)觀察組織器官的血流灌注，可用于評估液體復蘇和血管加壓藥對微循環(huán)的影響，具有直接評估器官灌注的優(yōu)勢，例如胃腸道［38］、腎臟［39］。有關外周灌注評估的新方法亦有相關研究，如皮膚激光多普勒，作為一種非侵入性皮膚血流（skin blood flow， SBF）測量技術，可通過激光多普勒血流測量法監(jiān)測SBF情況［40］，SBF現(xiàn)雖尚未作為指導復蘇的指標，但已有研究顯示，循環(huán)休克期間SBF可預測ICU患者病死率，該技術或可作為指導復蘇的新型監(jiān)測技術［41］。

既往被認為可用于預測患者對液體給藥血流動力學反應的靜態(tài)參數(shù)（如中心靜脈壓［42］、混合靜脈血氧飽和度［43］）漸漸被“動態(tài)變量指標”所取代。動態(tài)指標包括被動抬腿試驗 （passive leg raising，PLR）以及心輸出量評估、脈搏輪廓分析、脈壓差變異率（pulse pressure variation，PPV）、每搏量變異度（stroke volume variation， SVV）和下腔靜脈直徑隨呼吸變異度（respiratory variability index of inferior vena cava，IVC-RVI）［44］。被動抬腿至45°會產(chǎn)生模擬容量增加的血流動力學變化，在前負荷依賴性狀態(tài)下，它會產(chǎn)生心輸出量增加。心輸出量增加＞10%能可靠地預測流體反應狀態(tài)［45］。在膿毒癥相關低血壓的液體反應性評估研究中［46］，研究人員將PLR指導液體給藥與常規(guī)護理進行比較，發(fā)現(xiàn)干預組的凈液體平衡較低，對腎臟替代治療和每分鐘通氣量（minute ventilation volume，MV）的需求也較低。通過無創(chuàng)生物反應技術評估每搏輸出量（stroke volume，SV）的增加，該技術已針對更具侵入性的熱稀釋方法進行驗證［47-48］。

4 結(jié)語與展望

對膿毒性休克患者液體復蘇可改善心輸出量、氧氣輸送、器官功能和病死率。初始3 h推注30 mL/kg晶體液是實現(xiàn)血流動力學穩(wěn)定的第一步。值得關注的是，在欠發(fā)達地區(qū)，膿毒性休克患者應謹慎使用快速補液，因為這可能會增加呼吸衰竭和死亡的風險。初始復蘇后，應仔細評估液體復蘇的風險和獲益，并可能通過評估“輸液反應性”的動態(tài)測量來提供信息。膿毒性休克患者的最佳液體類型仍不確定。白蛋白可能具有有益作用，但需要在大型隨機試驗中進一步評估，然后才能考慮將其作為膿毒性休克的一線液體復蘇用藥。與生理鹽水相比，平衡晶體液可能降低膿毒性休克的死亡風險，而半合成膠體中的淀粉溶液不應用于膿毒性休克。后續(xù)研究應進一步明確使用血管加壓藥治療膿毒性休克前的最佳初始液體劑量、初始復蘇后指導液體復蘇的最佳實踐，以及含有碳酸氫鹽或其他緩沖液的最佳成分，更好地讓膿毒性休克患者從中獲益。

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