鐵死亡在膀胱癌治療中的研究進(jìn)展

摘要：

鐵死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的、依賴鐵離子的細(xì)胞程序性死亡，鐵死亡可由內(nèi)源或外源途徑誘發(fā)，細(xì)胞表現(xiàn)出特殊的細(xì)胞形態(tài)學(xué)征相并受多種分子機(jī)制調(diào)控。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明通過(guò)對(duì)鐵死亡的誘導(dǎo)或調(diào)控可以對(duì)癌癥治療發(fā)揮重要作用。本文概述鐵死亡在膀胱癌中的作用機(jī)制和對(duì)癌細(xì)胞的調(diào)控以及鐵死亡相關(guān)因子、非編碼RNA調(diào)控、N6-腺苷酸甲基化（m6A）、氨基酸代謝和自噬依賴性鐵死亡在膀胱癌中的作用，以期為膀胱癌的治療提供新的策略和思路。

關(guān)鍵詞：膀胱癌；鐵死亡；氨基酸代謝；非編碼RNA；N6-腺苷酸甲基化；自噬

中圖分類號(hào)：R737.14""" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.09.016

收稿日期：2023-09-08""" 修回日期：2023-10-12

通信作者：柳建軍，主任醫(yī)師，教授。E-mail：zj-liujj @163.com

作者簡(jiǎn)介：

丘鏡平，碩士研究生在讀。研究方向：泌尿系腫瘤。E-mail：619574911@qq.com

Research progress on ferroptosis in the treatment of bladder cancer

QIU Jingping，ZHU Lugang，CHEN Yuanwei，ZHOU Minghong，ZHAO Yuwan，LIU Jianjun

（Department of Urology，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，China）

ABSTRACT：Ferroptosis is a new programmed cell death dependent on iron ions.Ferroptosis can be induced by endogenous or exogenous pathways，and cells exhibit specific cell morphological signs and are regulated by a variety of molecular mechanisms.In recent years，more and more studies have shown that ferroptosis plays an important role in the treatment of cancer.This article summarizes the mechanism of ferroptosis in bladder cancer and the regulation of cancer cells，as well as the role of ferroptosis-related factors，non-coding RNA regulation，N6-methyladenosine （m6A），amino acid metabolism and autophagy dependent ferroptosis in the growth and proliferation of bladder cancer，with a view to provide new strategies for the treatment of bladder cancer.

KEY WORDS：bladder cancer；ferroptosis；amino acid metabolism；non-coding RNA；N6-methyladenosine；autophagy

膀胱癌是泌尿外科最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一［1］，近年來(lái)膀胱癌的發(fā)病率有明顯的上升趨勢(shì)，對(duì)于轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌的治療，主要是采用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。然而，其易復(fù)發(fā)性及對(duì)化療的耐藥性一直是臨床醫(yī)師關(guān)心的問(wèn)題，深入探索治療膀胱癌新型藥物的作用機(jī)制成為一個(gè)重要的方向。隨著對(duì)鐵死亡的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)鐵死亡在膀胱癌的治療中起著關(guān)鍵作用。因此，探索鐵死亡在膀胱癌中調(diào)控信號(hào)通路的分子機(jī)制對(duì)研發(fā)治療癌癥新藥具有重要意義［2-3］。

1" 鐵死亡的發(fā)現(xiàn)及其機(jī)制

1.1" 鐵死亡的發(fā)現(xiàn)

盡管“鐵死亡”這一詞在2012年才被正式命名，但這種形式的細(xì)胞死亡在很久之前就被發(fā)現(xiàn)了。早在20世紀(jì)50年代，EAGLE［4］的研究表明，剝奪半胱氨酸/胱氨酸可導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而利用蛋氨酸和葡萄糖內(nèi)源性合成半胱氨酸（硫轉(zhuǎn)化），可使細(xì)胞抵抗這種死亡，其他學(xué)者也詳細(xì)闡釋了這種途徑。2003年DOLMA等［5］就發(fā)現(xiàn)一種新的化合物Erastin能誘導(dǎo)一種不同于凋亡及自噬的細(xì)胞程序性死亡。緊接著在2007年，YAGODA等［6］發(fā)現(xiàn)這種形式的細(xì)胞死亡可以被鐵離子螯合物所抑制，并發(fā)現(xiàn)另一種化合物RSL3也能誘導(dǎo)此形式的細(xì)胞死亡。1年后，YANG等［7］也證實(shí)了RSL的作用與Erastin類似，其誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡同樣可以被鐵離子螯合物所抑制。2012年，DIXON等［8］正式將這種全新細(xì)胞死亡形式命名為“鐵死亡”。

1.2" 鐵死亡的特點(diǎn)

鐵死亡是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細(xì)胞凋亡、壞死、自噬的新型細(xì)胞程序性死亡方式，其主要特征是細(xì)胞內(nèi)鐵離子不斷蓄積，導(dǎo)致脂質(zhì)活性氧（reactive oxygen species，ROS）含量上升，從而破壞細(xì)胞氧化還原反應(yīng)代謝，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡［9］。其形態(tài)學(xué)特征是細(xì)胞膜斷裂和出泡、線粒體萎縮、線粒體脊減少甚至消失、膜密度增加，細(xì)胞核形態(tài)正常，但缺乏染色質(zhì)凝集［10］。

1.3" 鐵死亡的誘發(fā)途徑

鐵死亡可以通過(guò)外源性（轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白依賴）途徑及內(nèi)源性（酶促）途徑誘發(fā)。外源性途徑是通過(guò)抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（system Xc-）或激活鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和乳轉(zhuǎn)鐵蛋白而啟動(dòng)的。內(nèi)源性途徑是通過(guò)阻斷細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶［如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4 （glutathione peroxidase 4，GPX4）］激活的。

1.4" 鐵死亡的調(diào)控機(jī)制

鐵死亡受多種分子機(jī)制調(diào)控，主要與鐵穩(wěn)態(tài)、氨基酸及脂質(zhì)代謝有關(guān)，誘發(fā)鐵死亡的物質(zhì)主要分為4類：①以Erastin為主要代表，GPX4是鐵死亡的重要標(biāo)志物［11］，而Erastin的作用是直接抑制Xc-體系，從而降低谷胱甘肽（glutathione，GSH）的水平。此外，人們還發(fā)現(xiàn)Erastin可以通過(guò)作用于線粒體的電壓依賴性陰離子通道蛋白導(dǎo)致線粒體功能障礙，從而引起細(xì)胞死亡［7］；②直接抑制GPX4的活性誘導(dǎo)鐵死亡，主要包括RSL3及DPI7［8］；③Fin-56是1種3型鐵死亡誘導(dǎo)物質(zhì)，其鐵死亡誘導(dǎo)機(jī)制尚未完全了解，但大致可以分兩種，一是Fin-56通過(guò)直接促進(jìn)GPX4蛋白降解，從而觸發(fā)鐵死亡；二是Fin-56通過(guò)與鯊烯合成酶結(jié)合，導(dǎo)致內(nèi)源性的輔酶Q10消耗，該過(guò)程增強(qiáng)了Fin-56誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡的敏感性［12］；④與青蒿素有共同特征的過(guò)氧化物，包括鐵死亡誘導(dǎo)劑FINO2等，其作用是直接氧化不穩(wěn)定的鐵及失活GPX4［12］。隨著對(duì)鐵死亡的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)鐵死亡在腫瘤細(xì)胞中更容易發(fā)生，與癌癥息息相關(guān)。

2" 鐵死亡與膀胱癌

2.1" 藥物誘導(dǎo)鐵死亡與膀胱癌

研究表明，許多藥物可以通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，鐵死亡有2種途徑：①經(jīng)典途徑，主要是GPX4的失活及下調(diào)；②非經(jīng)典途徑，主要是血紅素加氧酶1（heme oxygenase，HO-1）活化，導(dǎo)致鐵池積累［9］。HAO等［13］的研究表明，布比卡因可增加膀胱癌細(xì)胞中Fe2+濃度，降低xCT、GPX-4、GSH的表達(dá)水平，增加脂質(zhì)活性氧及丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，導(dǎo)致膀胱癌細(xì)胞線粒體功能障礙，從而誘導(dǎo)鐵死亡。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路被認(rèn)為是細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)通路，通過(guò)感知細(xì)胞內(nèi)的代謝狀態(tài)，包括細(xì)胞凋亡及鐵死亡，從而調(diào)控細(xì)胞功能，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins，SREBPs）介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝從而促進(jìn)鐵死亡，布比卡因可抑制PI3K/AKT/mTOR的磷酸化，促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

鐵蛋白是一類在細(xì)胞中普遍存在的蛋白復(fù)合物，在鐵離子的存儲(chǔ)、運(yùn)輸及氧化還原反應(yīng)中起到至關(guān)重要的作用，鐵蛋白重鏈-1（ferritin heavy chain 1，F(xiàn)TH-1）具有氧化鐵離子的特性，能將Fe2+氧化成Fe3+，而鐵蛋白輕鏈（ferritin light chain，F(xiàn)TL）主要與鐵成核及組裝鐵蛋白的穩(wěn)定性有關(guān)，鐵蛋白組件FTH-1/FTL通過(guò)自噬降解可以增加鐵的水平，這些都可以促進(jìn)鐵死亡。KONG等［14］的研究表明，黃岑苷通過(guò)下調(diào)FTH-1，誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

HO-1是一種抗氧化劑酶，在保護(hù)細(xì)胞內(nèi)源性和外源性的刺激傷害中起重要作用，是機(jī)體最重要的內(nèi)源性保護(hù)系統(tǒng)之一。XU等［15］研究表明，松香酸通過(guò)激活膀胱癌中的HO-1途徑，誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor eryththroid 2-related factor 2，NRF2）

是體內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子，能夠激活超過(guò)250個(gè)具有保護(hù)功能的基因，介導(dǎo)著體內(nèi)最重要的抗氧化通路，并與鐵死亡調(diào)控相關(guān)。XIANG等［16］研究發(fā)現(xiàn)，毛蘭素通過(guò)抑制NRF2通路誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，從而抑制膀胱癌的生長(zhǎng)。綜上所述，無(wú)論是藥物直接影響GPX4或HO-1的表達(dá)，還是影響其通路，都可以誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

2.2" 鐵死亡調(diào)控因子與膀胱癌

隨著對(duì)鐵死亡研究的日漸深入，人們發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的基因及蛋白參與鐵死亡的調(diào)節(jié)。熱休克蛋白家族A成員5（heat shock protein family A member 5，HSPA5）參與人類多種疾病進(jìn)展，包括感染及腫瘤，也參與鐵死亡，并在其調(diào)控中起重要作用。腫瘤抑癌因子P53在腫瘤的抑制中起著關(guān)鍵作用，并參與許多生物學(xué)和病理過(guò)程，如細(xì)胞凋亡。溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7，SLC7A11）在許多癌癥中高表達(dá)，其通過(guò)增加胱氨酸的攝入、增加細(xì)胞內(nèi)GPX4的合成、減少細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，使細(xì)胞免受鐵死亡，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。此外，也有研究表明，P53可以通過(guò)抑制SLC7A11的表達(dá)，誘導(dǎo)鐵死亡。WANG等［17］研究發(fā)現(xiàn)HSPA5通過(guò)抑制P53/SLC7A11/GPX4通路，誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

觸發(fā)鐵死亡已經(jīng)被認(rèn)為是一種潛在的抗癌策略，因?yàn)樗梢詼p輕腫瘤細(xì)胞的化療耐藥性，即使是逃避凋亡的細(xì)胞。反之，順鉑耐藥的腫瘤細(xì)胞更容易發(fā)生鐵死亡。葡萄球菌核酸結(jié)構(gòu)域1（staphylococcal nuclease and tudor domain containing 1，SND1）被認(rèn)為是一種在多種類型的癌癥中上調(diào)的新型癌蛋白，參與多種轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)活動(dòng)，包括mRNA剪接、RNA穩(wěn)定性和編輯。ZHAO等［18］的研究表明，SND1可與GPX4結(jié)合，并使其穩(wěn)定，進(jìn)而促進(jìn)鐵死亡來(lái)克服膀胱癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥，這為順鉑治療耐藥的膀胱癌患者提供了一種新的策略。CHEN等［19］通過(guò)設(shè)計(jì)喹唑啉-芳脲類衍生物來(lái)減輕膀胱癌的耐藥性，其中喹唑啉-芳脲類衍生物對(duì)膀胱癌細(xì)胞表現(xiàn)出良好的選擇性，并通過(guò)結(jié)合在GPX4的活性位點(diǎn)上抑制GPX4，促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞鐵死亡。

單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（monocarboxylate transporter 4，MCT4）是一種在細(xì)胞膜上表達(dá)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可防止乳酸堆積，從而防止細(xì)胞內(nèi)ROS過(guò)量產(chǎn)生，而ROS大量產(chǎn)生會(huì)誘發(fā)鐵死亡，因此敲除MCT4基因可誘導(dǎo)鐵死亡。AMPK通路是細(xì)胞能量的關(guān)鍵傳感器，可能影響鐵死亡，MCT4在膀胱癌中高表達(dá)。DONG等［20］研究表明，敲除MCT4基因后，可抑制AMPK通路，從而誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

上皮膜蛋白1（epithelial membrane protein 1，EMP1）是上皮膜蛋白家族的成員，在疾病的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，每種上皮膜蛋白在不同腫瘤中的作用具有特異性［21-22］。LIU等［23］的研究表明，在膀胱癌中EMP1是下調(diào)的，EMP1的缺乏可促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，并增強(qiáng)其抗鐵死亡及細(xì)胞轉(zhuǎn)移的能力。在機(jī)制上，核受體信號(hào)通路核受體過(guò)氧化物酶體增殖激活受體通路（peroxisome proliferator activated receptor gamma，PPARG）與多種癌癥有關(guān)，EMP1缺乏誘導(dǎo)的表型是由PPARG介導(dǎo)的，它通過(guò)增加磷酸化黏著斑激酶及SLC7A11的表達(dá)促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的遷移，抵抗鐵死亡。因此，EMP1可作為膀胱癌，特別是轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

多聚C結(jié)合蛋白1［poly（rC）-binding protein 1，PCBP1］是一種具有多功能的調(diào)控鐵死亡的重要因子，可作為鐵伴侶，其通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的鐵含量來(lái)影響多種疾病的鐵死亡進(jìn)程［24］。除了調(diào)節(jié)鐵含量之外，PCBP1還能影響線粒體的功能。β-內(nèi)酰胺酶狀絲氨酸蛋白酶（lactamase β，LACTB）是一種線粒體膜間蛋白，通過(guò)調(diào)節(jié)磷脂酰絲氨酸脫羧酶（phosphatidylserine decarboxylase，PISD）影響磷脂酰絲氨酸向磷脂酰乙醇胺的轉(zhuǎn)化，從而調(diào)節(jié)線粒體磷脂代謝。LUO等［25］的研究表明，PCBP1在膀胱癌中過(guò)表達(dá)，并與LACTB的mRNA 3′-UTR結(jié)合，降低其穩(wěn)定性。此外，抑制PCBP1后，可通過(guò)LACTB/PISD軸增強(qiáng)膀胱癌細(xì)胞的線粒體損傷及鐵死亡。

2.3" 非編碼RNA調(diào)控鐵死亡與膀胱癌

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）在許多癌癥中均高表達(dá)，包括膀胱癌，且與腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切［26］，lncRNA通過(guò)控制不同的癌癥相關(guān)通路來(lái)調(diào)節(jié)許多重要的癌癥表型，如通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）對(duì)小分子RNA（microRNA，miRNA）發(fā)揮調(diào)控及相互作用，有效調(diào)節(jié)miRNA有助于改變腫瘤細(xì)胞的增殖及治療的耐藥性［27-28］。LUO等［29］研究表明，lncRNA RP11-89可以通過(guò)一種新型的ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)RP11-89/miR-129-5P/PROM2軸調(diào)節(jié)膀胱癌中鐵死亡的發(fā)生。

腫瘤抑制基因lncRNA參與腫瘤細(xì)胞鐵死亡的調(diào)控［30］，巨噬細(xì)胞活化因子轉(zhuǎn)錄因子G反義RNA1（MAF bZIP transcription factor G-anti senserna 1，MAFG-AS1）是一種新報(bào)道的能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和增殖的lncRNA［31］，多聚C結(jié)合蛋白2［poly（rC）-binding protein 2，PCBP2］是一種廣泛分布在細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，參與mRNA的代謝。XIANG等［32］研究發(fā)現(xiàn)，MAFG-AS1在膀胱癌中高表達(dá)，并與PCBP2結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鐵離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而使細(xì)胞能抵抗鐵死亡，抑制MAFG-AS1的表達(dá)可誘導(dǎo)鐵死亡，增加順鉑在膀胱癌細(xì)胞中的致死率，因此MAFG-AS1可作為抑制膀胱癌順鉑耐藥的一種潛在治療靶點(diǎn)。

miRNA調(diào)控著細(xì)胞的多種生物活動(dòng)，此外，miRNA可通過(guò)抑制靶基因調(diào)控惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。膀胱癌組織和細(xì)胞中異常表達(dá)多種miRNA，它們參與了膀胱癌的發(fā)生發(fā)展。miR-217影響膀胱癌細(xì)胞的致癌活性及進(jìn)展，并促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲。外泌體是多囊泡體外膜與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)膜融合后釋放到細(xì)胞外基質(zhì)的微小囊泡，他們含有多種具有重要功能的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，并能通過(guò)與靶細(xì)胞的細(xì)胞膜融合及內(nèi)吞作用轉(zhuǎn)移miRNA、lncRNA、mRNA和蛋白質(zhì)，使其進(jìn)入靶細(xì)胞，從而影響靶細(xì)胞的生理過(guò)程，?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（Acyl-CoA synthetase-4，ASCL4）通過(guò)合成磷脂酰肌醇或磷脂酰乙醇促進(jìn)鐵死亡，并通過(guò)上調(diào)5-羥基-二十碳五烯酸的表達(dá)誘導(dǎo)鐵死亡，具有很強(qiáng)的脂質(zhì)毒性［33］。HUANG等［34］的研究表明，膀胱癌組織源性外泌體通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)miR-217抑制膀胱癌細(xì)胞鐵死亡。

2.4" N6-腺苷酸甲基化（N6-methyladenosine，m6A）與膀胱癌

m6A轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的RNA修飾的關(guān)鍵類型，包括RNA穩(wěn)定、加工、定位、剪接和翻譯起始等［35-37］，近年來(lái)有很多學(xué)者對(duì)RNA中的m6A修飾及其生物學(xué)功能進(jìn)行研究，調(diào)控m6A修飾的m6A關(guān)鍵酶有3種類型，包括甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物、去甲基化酶和甲基化讀碼器，而甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物則包括甲基轉(zhuǎn)移酶樣3、甲基轉(zhuǎn)移酶樣16和腎母細(xì)胞瘤1關(guān)聯(lián)蛋白（wilms tumor 1 associated protein，WTAP）［38］。NARAYANAN等［39］研究發(fā)現(xiàn)m6A甲基轉(zhuǎn)移酶WTAP在膀胱癌組織和細(xì)胞中高表達(dá)。此外，WTAP還能促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞活力，抑制Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，WTAP定位在NRF2 mRNA的甲基化位點(diǎn)，m6A的去甲基化酶YTH域家族蛋白1（YTH N6-methyladenosine RNA binding protein 1，YTHDF1）能識(shí)別NRF2 mRNA的m6A修飾位點(diǎn)并介導(dǎo)其mRNA的穩(wěn)定性，形成WTAP/m6A/YTHDF1/NRF2軸，這些發(fā)現(xiàn)可以為治療膀胱癌提供一種潛在的治療策略。

2.5" 氨基酸代謝與膀胱癌

氨基酸代謝在膀胱癌的惡性發(fā)展和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用，磷酸甘油脫氫酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）是絲氨酸合成的關(guān)鍵酶，作為代謝底物合成NADPH和甘氨酸，甘氨酸是合成GSH的原料，而NADPH維持GSH的還原狀態(tài)，為細(xì)胞提供還原能力，GSH是調(diào)節(jié)鐵死亡的關(guān)鍵因素。超過(guò)80%的蛋白質(zhì)可被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system，UPS）降解，以調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能，包括錯(cuò)誤折疊、氧化、損傷以及無(wú)功能蛋白質(zhì)的降解。越來(lái)越多的研究表明UPS在鐵死亡中起關(guān)鍵作用，PCBP2是一種有助于mRNA穩(wěn)定的RNA結(jié)合蛋白，也有研究顯示其受泛素化調(diào)節(jié)。SHEN等［40］的研究表明，PHGDH通過(guò)與PCBP2相互作用，調(diào)節(jié)UPS系統(tǒng)，抑制PCBP2泛素化，PCBP2可結(jié)合并穩(wěn)定SCL7A11 mRNA的表達(dá)，從而抑制膀胱癌細(xì)胞鐵死亡，促進(jìn)腫瘤發(fā)展。

谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶zata1（glutathione transferase zeta1，GSTZ1）多態(tài)性與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，GSTZ1是谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶（glutathione transfe-rase，GST）家族成員，其通過(guò)抑制NRF2來(lái)分解苯丙氨酸并調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)。此外，GSTZ1可通過(guò)直接抑制細(xì)胞表面Xc-系統(tǒng)，降低細(xì)胞抗氧化能力，從而誘發(fā)鐵死亡［41］。在某些疾病中，GST水平與高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box 1

protein，HMGB1）呈正相關(guān)。ZHU等［42］研究表明，GSTZ1抑制HMGB1/GPX4軸，促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞誘發(fā)鐵死亡。總之，PHGDH及GSTZ1有望作為膀胱癌治療的潛在靶點(diǎn)。

2.6" 鐵死亡與膀胱癌脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)代謝失衡是鐵死亡發(fā)生的重要原因之一，其中，鐵依賴性磷脂（phospholipid，PL）所引起的過(guò)氧化反應(yīng)最為重要，如果細(xì)胞內(nèi)特定的磷脂過(guò)氧化增多，而不能被有效的中和，積累到一定水平后會(huì)破壞細(xì)胞質(zhì)膜的完整性，從而導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡。在細(xì)胞中，鐵依賴性磷脂過(guò)氧化的底物是在特定位點(diǎn)上含有多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）酰基鏈的PLs；在生物活性鐵的存在下，PUFA-PLs可以通過(guò)酶促和非酶促脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為磷脂過(guò)氧化物［43］。幾乎所有的哺乳動(dòng)物均有PUFA-PLs存在，因此細(xì)胞需要建立特定的監(jiān)測(cè)或保護(hù)機(jī)制，以保護(hù)它們免受不必要的鐵死亡的影響，典型的監(jiān)測(cè)機(jī)制是由GPX4介導(dǎo)的，GPX4是一種抗氧化酶，其作用是保護(hù)細(xì)胞免受脂質(zhì)過(guò)氧化，從而抑制細(xì)胞鐵死亡［44］。HU等［45］發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿（evodiamine，EVO）可降低GPX4的表達(dá)，促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化，從而誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。EVO在體外和體內(nèi)均具有細(xì)胞毒作用并抑制上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transition，EMT），這些活性與鐵死亡和GPX4的下調(diào)有關(guān)，miRNA可干擾鐵代謝、脂質(zhì)過(guò)氧化和Xc-系統(tǒng)/GPX4軸調(diào)控鐵死亡從而促進(jìn)或抑制腫瘤，EVO可影響癌細(xì)胞中非編碼RNA及其靶基因的表達(dá)。EVO在體外和體內(nèi)均具有細(xì)胞毒作用并抑制EMT，這些活性與鐵死亡和GPX4的下調(diào)有關(guān)，miRNA可干擾鐵代謝、脂質(zhì)過(guò)氧化和Xc-系統(tǒng)/GPX4軸調(diào)控鐵死亡促進(jìn)或抑制腫瘤，EVO可影響癌細(xì)胞中非編碼RNA及其靶基因的表達(dá)。期待未來(lái)在膀胱癌領(lǐng)域有更多關(guān)于脂質(zhì)代謝與鐵死亡的研究，為膀胱癌治療提供新的靶點(diǎn)。

2.7" 自噬依賴性鐵死亡與膀胱癌

自從鐵死亡被發(fā)現(xiàn)后，人們一直認(rèn)為鐵死亡作為一種單獨(dú)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡的程序，在形態(tài)學(xué)、生化和遺傳水平均不同于凋亡、壞死及自噬。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明自噬至少在某種程度上可以促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生［46］，說(shuō)明鐵死亡可能依賴自噬的發(fā)生。基于此，有學(xué)者提出“自噬依賴性鐵死亡”這個(gè)概念。SUN等［47］的研究發(fā)現(xiàn)Fin-56可通過(guò)自噬介導(dǎo)GPX4的降解，誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞發(fā)生自噬依賴性鐵死亡，并與mTOR抑制劑協(xié)調(diào)殺死癌細(xì)胞，這為鐵死亡治療膀胱癌提供了新的方向。

3" 小結(jié)與展望

目前有關(guān)誘導(dǎo)鐵死亡來(lái)抑制膀胱癌細(xì)胞的生長(zhǎng)以及克服其耐藥性的研究越來(lái)越深入，部分藥物以及相關(guān)因子已經(jīng)在膀胱癌體內(nèi)、體外研究中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤特性，但是還需要更深入的研究探索鐵死亡的調(diào)控機(jī)制及作用靶點(diǎn)，在膀胱灌注和膀胱癌免疫治療方面，鐵死亡相關(guān)的研究甚少，期待未來(lái)在這些方面有更多的研究，這對(duì)開(kāi)發(fā)靶向膀胱癌細(xì)胞誘導(dǎo)鐵死亡的治療方法具有重要意義。希望本文對(duì)鐵死亡與膀胱癌的研究有所幫助，未來(lái)開(kāi)發(fā)出新的靶向藥物，以提高膀胱癌的治療效果，改善膀胱癌患者預(yù)后，提高其生存率。

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（編輯" 鐘嬌嬌）