左心耳封堵術對非瓣膜性心房顫動患者左心功能影響的研究進展

秦可雋 姜述斌

【摘要】近年來左心耳封堵術（LAAC）作為一項預防卒中發(fā)生的有效措施逐漸被大眾接受。流行病學調查顯示，近5年來在中國部分地區(qū)，LAAC的比例已從0.16%上升至1.23%。作為一項發(fā)展時間較短的術式，LAAC預防卒中發(fā)生的有效性已得到臨床檢驗，但術后是否存在對患者左心功能的影響仍存在爭論?，F(xiàn)歸納總結LAAC對左心功能影響的研究，并對LAAC是否會通過對左心功能的影響增加一站式手術的術后心房顫動復發(fā)率而進行展望。

【關鍵詞】左心耳封堵術；非瓣膜性心房顫動；心臟功能；復發(fā)；心肌纖維化

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.010

Effects of Left Atrial Appendage Closure on Left Cardiac Function in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation

【Abstract】In recent years，left atrial appendage closure（LAAC） has gradually been accepted by the public as an effective measure to prevent stroke.Epidemiological survey shows that the proportion of LAAC in some areas in China has increased from 0.16% to 1.23% in recent 5 years.As an operation with a relatively short development time，its effectiveness in preventing stroke has been clinically tested，but whether there is any effect on the left cardiac function of patients after surgery is still controversial.This paper summarizes the research on the impact of LAAC on left cardiac function，and looks forward to whether LAAC will increase the postoperative atrial fibrillation recurrence rate of one-stop surgery by affecting left heart function.

【Keywords】Left atrial appendage closure；Nonvalvular atrial fibrillation；Cardiac function；Recurrence；Myocardial fibrosis

左心耳封堵術（left atrial appendage closure，LAAC）是目前預防非瓣膜性心房顫動（房顫）血栓脫落導致缺血性卒中的一項備受關注的術式。中國2023年6月發(fā)布的《心房顫動診斷和治療中國指南》［1］和2020年ESC的指南［2］均將LAAC和外科左心耳切除/閉合作為預防房顫患者血栓形成的推薦性治療方案。近年來EWOLUTION試驗［3］以及Block等［4］的大樣本量非隨機前瞻性多中心的隊列研究，也得到LAAC后腦卒中發(fā)生率比預計降低，術后出血、心血管死亡等不良事件的發(fā)生率顯著降低的結果。但左心耳作為左心房的附屬結構，仍在機體多種生理過程中發(fā)揮作用。尤其是左心耳在心臟收縮和舒張過程中起關鍵的輔助調節(jié)作用，LAAC是否會對左心耳的上述生理功能產(chǎn)生影響，目前相關研究較少且得到的結果存在差異?，F(xiàn)就LAAC對左心功能影響的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 左心耳在心臟收縮和舒張過程中發(fā)揮作用

左心耳是胚胎時期左心房的殘留物，結構復雜，因其內分布有凹凸不平的肌小梁，導致血流速度降低，更易誘發(fā)血栓形成和卒中事件［5］。左心房在心動周期中主要發(fā)揮儲存功能、管道功能以及增壓泵功能。左心耳作為左心房的輔助結構，在心臟收縮和舒張過程中也發(fā)揮一定作用［6］。在左心房收縮和舒張過程中，心室舒張早期左心耳作為血液由肺靜脈泵入左心室的通道；舒張晚期左心耳以左心房同向的節(jié)律進行主動收縮，作為輔助泵幫助左心房將血液泵入左心室；收縮期作為肺靜脈血液的儲存池［7］。在青中年人群中左心房的主動收縮占左心室舒張末期容積的30%，而在年齡＞80歲的人群中為70%以上［8］。雖然左心耳的形態(tài)和體積在不同人體上有較大差異，且體積變化易受性別、年齡和疾病狀態(tài)等因素的影響，但目前已有研究認為左心耳容積約占左心房容積的10%［9-11］，并且與竇性心律患者相比，長期房顫患者左心耳容積更大。

在心房活動周期中，左心耳又可作為左心房的減壓室，避免左心房受到壓力急劇升高的沖擊。Hoit等［12］的動物實驗表明左心耳比左心房主體更易發(fā)生形狀的改變，切除左心耳后左心房順應性下降。Davis等［13］的動物實驗也認為與左心房主體相比，左心耳順應性更大，不僅能增加心房的儲存功能，而且對于左心房順應性下降（左心室肥大、心肌梗死愈合后等）的人群在左心室充盈方面的貢獻尤其顯著。左心耳由于其延展性強的特點，可通過改變左心房的壓力-容積關系來增強血流動力。在左心室舒張早期，左心室充盈量隨著心房順應性增加而增加，導致肺靜脈回流量增加，左心射血量增加，使得左心室收縮或壓力增高時能發(fā)揮緩沖并且有增加容量的作用。就當前動物實驗研究結果而言，左心耳因其順應性大的緣故對心臟功能是有利的。在心臟手術過程中封堵左心耳會導致左心房內壓力增高、容量增大，以及肺和二尖瓣口舒張期血流速度增快［6］。因此從理論上來講，封堵術后左心耳喪失了其在左心循環(huán)中壓力調節(jié)的功效，這在一定程度上會對左心的收縮和舒張功能產(chǎn)生影響。

2 LAAC后各心臟功能指標變化的相關研究

2.1 LAAC后左心房結構指標變化

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，左心房的結構變化與左心功能聯(lián)系緊密。而各種原因引起的容量負荷增加、血流動力學改變，均可使左心房壓力增高，引起左心房結構發(fā)生改變。有研究顯示LAAC后左心房的大小和容積指標較術前增加。Luani等［14］為探究LAAC是否能通過影響左心房容積影響心臟循環(huán)泵血功能，入組51例LAAC患者，使用超聲心動圖對患者的基線左心房容積以及LAAC后6周和6個月的左心房容積進行評估，發(fā)現(xiàn)患者LAAC后最大左心房容積與最小左心房容積都較基線左心房容積水平顯著升高。Coisne等［15］針對持續(xù)性房顫患者進行前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，行LAAC后患者最大左心房容積較基線水平增大，左心機械功能得到改善。Phan等［16］研究發(fā)現(xiàn)LAAC后患者的左心房容積較基線水平顯著增大。其發(fā)生的機制可能是，左心耳的順應性明顯大于左心房，LAAC后左心耳無法作為左心房的緩沖站，使左心房整體順應性下降。故在相同的容量負荷下，左心房內壓力較前增高，久而久之可導致左心房體積擴大。但上述研究并未直接或間接地測量左心房內壓力水平，缺乏明確證據(jù)。

但也有研究顯示LAAC后左心房結構無顯著改變。2021年瘙塁abanogˇlu等［17］的研究，入組12例非瓣膜性房顫行LAAC患者，對患者術前基線水平及術后45 d的相關指標進行隨訪，結果顯示左心房的結構和功能未發(fā)生明顯變化。但因研究樣本量小且觀察時間較短，可能會對最終結論造成影響。國內部分臨床研究［18-21］也得到了類似的結果。但朱世杰［20］的研究在選取研究對象時，將一站式手術患者54例和單純行LAAC的31例患者作為試驗組和對照組，無法排除消融術對左心功能產(chǎn)生改變這一混雜因素的影響。

就目前研究看來，LAAC是否對左心房大小及容積指標產(chǎn)生影響仍存在爭議。這些研究雖均采用經(jīng)胸超聲心動圖的方式評估左心房結構指標，但受到樣本量較小、觀察時間不足等因素的影響，仍需大規(guī)模的臨床試驗進一步探究。

2.2 LAAC后左心房收縮功能、通道功能、儲存功能指標變化

左心房通過收縮、通道、儲存這三種功能對心臟前、后負荷進行調節(jié)，影響心動周期以及全心功能的變化。關于LAAC是否對左心房功能產(chǎn)生影響，國內張艷等［18］一項納入47例的前瞻性自身前-后對照研究，通過左心房主動排空分數(shù)評價左心房收縮功能，左心房總排空分數(shù)評估左心房儲存功能，左心房被動排空分數(shù)評估左心房通道功能。得到儲存功能、收縮功能無顯著變化，心房的容量和大小在短時間內縮小，通道功能改善的結果，且6個月后上述結果都趨于穩(wěn)定。其機制可能由于LAAC后左心房容積較前減小、流速增快，從而導致左心房通道功能較前改善，但封堵術并未解決房顫問題，故左心房儲存和收縮功能并未得到改善。Coisne等［15］同樣通過經(jīng)胸超聲心動圖測量最大左心房容積、總排空分數(shù)等值的變化來評價左心房功能，得到LAAC后左心房的儲存和收縮功能均顯著改善的結果。此結果可能是由于LAAC后引起心房鈉尿肽對機體進行容量調節(jié)，增加左心房前負荷所導致。并且研究還發(fā)現(xiàn)左心房收縮峰值應變/二維左心房最大容積指數(shù)的比值和左心耳閉合后拉伸應變關系的斜率在術后45 d隨訪過程中無變化，因此認為LAAC后左心房的收縮功能改善，可能僅繼發(fā)于Frank-Starling機制效應的調節(jié)，而不來源于其內在收縮力的改變。但并未像張艷等［18］的研究一樣，觀察到一段時間后左心房各項指標重新趨于基線水平，可能由于此試驗觀察時間較短（為45 d），未能觀測到左心房功能變化全程。同樣，張艷等［18］的研究得到左心房功能指標變化后回歸基線水平的這一變化過程，也符合術后機體通過Frank-Starling機制代償調節(jié)的結果，但此猜測未得到進一步研究的證實。

2.3 LAAC后左心室收縮功能指標變化

為探究非瓣膜性房顫患者行LAAC后是否會對左心室收縮功能造成影響，目前已有不少團隊進行了相關研究，但其結果普遍顯示LAAC對患者左心室的收縮功能無顯著改變。如Fastner等［22］使用德國LAARGE登記數(shù)據(jù)庫針對LAAC后患者左心室的收縮功能影響進行分析，LAARGE是一項大樣本量、前瞻性、多中心的臨床觀察登記，從中選取符合條件的619例射血分數(shù)降低患者進行為期1年的隨訪，依照左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）的不同等級分為三組，由此分析得到，雖然1年后的隨訪結果提示LVEF較前降低，但在調整混雜因素后降低趨勢不再明顯。同樣，此前提到的Coisne等［15］的研究雖然觀測到左心房的儲存和收縮功能有所改善，但未觀測到心室舒張末期容積和LVEF的變化。其他小樣本量試驗結果同樣提示左心室收縮功能相關指標（LVEF、N末端腦鈉肽前體、6分鐘步行試驗等）均與術前無明顯變化［10，14］。國內朱世杰［20］選取一站式手術患者和單純行LAAC患者作為兩個觀察組，其中單純行LAAC患者心臟功能各項指標（N末端腦鈉肽前體和LVEF等）無明顯變化。值得一提的是，國內外臨床研究普遍認為，一站式手術患者恢復竇性心律后心臟功能較房顫時明顯改善。但國內的一項包含58例患者的回顧性分析［23］得到一站式手術對左心功能無明顯改變的結果。不知是否由于一站式手術中左心耳封堵和射頻消融在一定意義上產(chǎn)生了反作用，雖然LAAC可能對左心室功能產(chǎn)生消極作用，但是射頻消融術后心臟恢復正常節(jié)律和周期使得左心室功能較前明顯好轉，掩蓋了LAAC可能存在對左心室功能產(chǎn)生的消極作用，造成了對研究結果的影響?？偟膩碚f，上述大部分研究使用LVEF、6分鐘步行試驗等結果來評估左心室收縮功能變化，但這兩種指標是綜合因素作用的結果，且其敏感性不高。而對于心肌代償能力較強患者，是否在未來的試驗中應使用更加敏感的早期預測指標進行觀察仍有待討論。

2.4 LAAC后左心室舒張功能指標變化

對于多種心血管疾病而言，心室舒張功能指標的變化或可提前于收縮指標的變化，評價左室舒張功能指標是對左心功能評價不可或缺的部分。但有部分研究認為LAAC后對左心室舒張功能指標無顯著變化。Hanna等［24］為了探究經(jīng)皮左心耳封堵效果以及手術對左心房室結構和功能的影響，對11例患者的左上肺靜脈收縮壓峰值、舒張壓流速、二尖瓣關閉不全程度、二尖瓣口舒張早期血流峰值速度（E）等值進行評估，發(fā)現(xiàn)上述指標與基線相比均無顯著改變。國內也有研究［19］發(fā)現(xiàn)LAAC后E、二尖瓣環(huán)舒張早期運動速度（e）、E/e等指標較LAAC前基線水平無顯著變化（P＞0.05）。但張帥超等［23］對單純行LAAC患者術前術后各項指標進行前后對照，發(fā)現(xiàn)與LAAC前基線水平相比，患者LAAC后心室充盈壓、E/e較前顯著增加。Phan等［16］小型回顧性研究也得出了左心室充盈壓顯著增加的結果。而與上述研究結果不同，瘙塁abanogˇlu等［17］研究發(fā)現(xiàn)LAAC后代表舒張功能的指標較基線結果變化，

二尖瓣舒張早期最大流速/左心室血流傳播速度比值增加，肺靜脈收縮期峰值速度/肺靜脈舒張早期峰值速度比值在LAAC后下降。此結果可能是由于LAAC后左心耳儲存功能消失，導致左心室舒張功能減弱［18］。上述研究結果并不統(tǒng)一，LAAC對左心室舒張功能指標變化產(chǎn)生何種影響仍存在爭議，需大規(guī)模前瞻性臨床試驗給出答案。此外，上述研究雖然得到了有關左心室舒張功能各項指標的變化，但未進一步分析這些變化可能產(chǎn)生的影響或對患者生活質量及預后產(chǎn)生的實際臨床意義。如存在臨床前舒張功能障礙的患者，未來進展為心力衰竭和死亡的風險相較于普通人更高［25］，或舒張功能指標變化是否伴隨什么臨床表現(xiàn)。

3 外科左心耳切除術

除LAAC外，外科左心耳切除術也是預防左心耳血栓的一項術式。20世紀30年代，心胸外科常在二尖瓣狹窄行切開術時同時行左心耳切除術。近年來最可靠的大樣本量、雙盲、多中心、隨機LAAOS Ⅲ試驗［26］結果顯示心臟手術中進行左心耳切除術后血栓栓塞的風險小于單純口服抗凝藥物。在手術過程中出現(xiàn)并發(fā)癥可能性小，且耗費額外成本較低［27］。Belcher等［28］研究也認為對于左心耳增大的患者，使用外科手術切除左心耳將有利于患者的臨床預后。上述研究對于外科左心耳切除術是否會影響左心功能未進行討論，得出對患者臨床預后有利這一結論并非是因左心耳切除術后改善患者心臟功能，而是因左心耳增大的患者切除左心耳后會減少血栓栓塞風險。但由于左心耳切除術創(chuàng)傷大、風險高等因素未被廣泛進行臨床推廣。此外部分研究者認為，左心耳作為心房利尿鈉肽生成和分泌的主要器官［7］，切除后會引起心房利尿鈉肽分泌大幅度減少，影響體內容量調節(jié)。目前有研究［29］顯示左心耳切除后患者出現(xiàn)體內容量增加、下肢水腫的癥狀。

4 LAAC是否會干擾房顫消融術的效果

目前房顫的發(fā)生機制尚不明確，國內外研究普遍認為諸多因素如年齡、左心房直徑、體重指數(shù)、腦鈉肽、C反應蛋白以及尿酸水平等，對判斷房顫術后復發(fā)有重要價值［30］，其中左心房結構重構是心肌梗死后房顫發(fā)病的主要原因［31-32］。就上述LAAC相關研究來看，部分研究確實得到了LAAC后左心房內徑增加、左房體積增大等左心房結構重構的結果。由于左心房結構重構增加心肌梗死后房顫的發(fā)病率，LAAC后若增加左心房結構重構風險，也同樣會增加手術術后房顫復發(fā)率，影響消融手術的效果。同時也有研究［33］表明，LAAC后會大幅度影響機體心房利尿鈉肽的分泌，且心房利尿鈉肽可通過影響心房肌細胞蛋白表達和調控細胞外基質等方式增加心房纖維化的發(fā)生。而心房纖維化同時也與房顫射頻消融術后的復發(fā)相關，隨著纖維化程度的增加，房顫術后的復發(fā)風險也增高［34］。Phan等［16］的研究提到在非房顫行心臟手術患者中接受LAAC的患者比未接受該手術的患者更易發(fā)生早期術后房顫復發(fā)，在接受LAAC的患者中發(fā)生早期術后房顫復發(fā)的發(fā)生率為68.6%，而未接受LAAC的患者為31.9%（P＜0.001）。此研究還認為對于任何給定體積，使左心房壓力不成比例地急劇增加的因素，均可導致左心房和肺靜脈拉伸以及拉伸介導的離子通道激活，觸發(fā)早期術后房顫的復發(fā)。同樣有研究表明左心耳可能是誘發(fā)房顫的靶點，LAAC合并環(huán)肺靜脈隔離減少了持續(xù)房顫患者消融治療后房性心律失常的復發(fā)率。而LAAC是否會影響房顫手術的效果，目前較少見到對此方面的討論。近年來臨床上為減少患者重復手術的風險，對房顫患者行一站式手術的數(shù)量較前增加。所以LAAC是否會影響房顫手術的效果，是此后可繼續(xù)探討的方向。

5 LAAC影響左心功能相關研究存在的問題以及展望

此前已有動物研究和離體模型中顯示左心耳移除后左心房、左心室的流速以及功能發(fā)生顯著變化［35］。而縱觀現(xiàn)存文獻，各研究的結果不盡相同，且并未像離體動物實驗一樣得到LAAC后對左心功能明顯存在有效影響的結果。首先，目前在本研究方向未出現(xiàn)高質量、針對性的可靠研究，此前研究普遍存在樣本數(shù)量小、時間短、混雜因素、單中心、多為回顧性研究等問題，仍需進行大樣本量、觀察時間長的前瞻性隊列研究，評估LAAC是否會對左心功能產(chǎn)生影響。其次，心臟是具有強大代償能力的器官。既往大部分研究僅從使用6分鐘步行試驗、心功能分級、LVEF等指標評價LAAC對心臟功能的影響。針對這些指標在短期內難以發(fā)現(xiàn)明顯的變化，并不能精準地評價短期內左心功能變化。應在試驗過程中從左心房和左心室的收縮、舒張、結構變化、容量指標變化等進行全面詳細的評價。另外，現(xiàn)存文獻多個研究結果不一致，甚至結論相反，在進行前瞻性研究的基礎上可進行meta分析整合既往研究，得到更接近于真實的統(tǒng)計結論。同時，LAAC是否會影響非瓣膜性房顫患者消融手術的效果，增加術后房顫的復發(fā)率目前尚不明確，此方面國內外的可靠研究數(shù)量較少，需進一步進行臨床試驗來闡明，也是此后需繼續(xù)探究的方向。

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