細(xì)胞應(yīng)激性衰老在心肌梗死中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

劉賢玲 陳雪英 郭瑩

【摘要】細(xì)胞衰老被定義為不可逆的細(xì)胞周期停滯，其特征在于基因和蛋白質(zhì)表達(dá)的顯著改變以及衰老相關(guān)分泌表型的產(chǎn)生。心肌梗死后的心肌中血流需求和供應(yīng)之間嚴(yán)重失衡可導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激性衰老的發(fā)生，其在決定心肌梗死后心臟功能轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)主要對(duì)細(xì)胞應(yīng)激性衰老在心肌梗死后維持心臟功能中的作用及機(jī)制，以及針對(duì)細(xì)胞衰老開(kāi)發(fā)的藥物對(duì)心肌梗死后心臟功能的影響等進(jìn)行綜述，為通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老而改善心肌梗死的治療提供一些新的思路。

【關(guān)鍵詞】細(xì)胞衰老；衰老相關(guān)分泌表型；心肌梗死；藥物治療

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.008

Role and Mechanism of Stress-Induced Premature Senescence in Myocardial Infarction

【Abstract】Cell senescence is defined as irreversible cell cycle arrest characterized by significant alterations in gene and protein expression and the production of senesence-associated secretory phenotype.A severe imbalance between blood flow demand and supply in the myocardium after myocardial infarction can lead to the occurrence of stress-induced premature senescence，which plays an important role in determining cardiac function outcomes after myocardial infarction.This article mainly reviews the role and mechanism of stress-induced premature senescence in maintaining cardiac function in myocardial infarction，as well as the effect of drugs developed for cell senescence on cardiac function after myocardial infarction，so as to provide some new ideas for the treatment of myocardial infarction by regulating cellular senescence.

【Keywords】Cell senescence;Senesence-associated secretory phenotype;Myocardial infarction;Drug treatment

心肌梗死（myocardial infarction，MI）是一類在國(guó)內(nèi)外發(fā)病率及死亡率均較高的疾病。在MI中，易損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和冠狀動(dòng)脈繼發(fā)血栓性閉塞等導(dǎo)致心肌血流需求和供應(yīng)之間嚴(yán)重失衡［1］，心肌受到嚴(yán)重創(chuàng)傷。除了心肌細(xì)胞死亡外，還引發(fā)了細(xì)胞應(yīng)激性衰老（stress-induced premature senescence，SIPS）的發(fā)生。 SIPS與復(fù)制性衰老不同，是指細(xì)胞在持續(xù)的DNA損傷、端粒功能障礙、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、衰老相關(guān)分泌表型（senesence-associated secretory phenotype，SASP）、輻射、癌基因激活以及代謝變化等應(yīng)激條件下發(fā)生的應(yīng)激性早衰［2］。現(xiàn)就SIPS在MI中的作用及機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 細(xì)胞SIPS在MI中的作用及機(jī)制

1.1 細(xì)胞SIPS在MI中的作用

MI后誘發(fā)的細(xì)胞衰老相關(guān)研究目前主要是針對(duì)心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。有研究［3］表明，MI后的細(xì)胞大多數(shù)是衰老的心肌細(xì)胞。衰老的心肌細(xì)胞端?？s短受損，起搏頻率增加，收縮及代謝功能障礙［4］，且可分泌SASP因子來(lái)誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞的衰老。在衰老的心肌細(xì)胞中，受損的細(xì)胞縮短和延長(zhǎng)以及起搏頻率的增加是內(nèi)在的。心肌細(xì)胞收縮功能障礙受DNA損傷和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸耗竭的調(diào)節(jié)，心肌細(xì)胞更新緩慢，許多心肌細(xì)胞在MI后丟失，導(dǎo)致梗死心肌被細(xì)胞外基質(zhì)形成的瘢痕組織替代［5］，而替代心肌的瘢痕組織缺乏心肌細(xì)胞功能，不能進(jìn)行正常的心肌收縮活動(dòng)。代謝功能障礙會(huì)對(duì)心臟與年齡相關(guān)的心功能下降產(chǎn)生很大影響，因?yàn)橛绊懩芰慨a(chǎn)生的能量底物或壓力源的變化會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞衰老［6］。心臟收縮功能下降以及代謝和線粒體功能的變化也會(huì)導(dǎo)致心臟老化。因此，延緩心肌細(xì)胞的衰老或促進(jìn)已有心肌細(xì)胞的增殖在改善MI患者心臟功能和預(yù)后方面發(fā)揮著重要作用［7］。

心臟成纖維細(xì)胞約占心臟非心肌細(xì)胞群的55%，可調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑、重組和心臟微環(huán)境中的旁分泌通信［8］。MI后，成纖維細(xì)胞可活化為肌成纖維細(xì)胞，活化心臟成纖維細(xì)胞的表型是動(dòng)態(tài)的，從促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)，而肌成纖維細(xì)胞分泌膠原，最終支持瘢痕形成［9］。有研究［10］認(rèn)為，成纖維細(xì)胞衰老后，會(huì)大量分泌膠原等細(xì)胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)纖維化的發(fā)生。而另有研究［11］認(rèn)為心臟成纖維細(xì)胞過(guò)早衰老可能限制膠原蛋白表達(dá)，不僅會(huì)限制早期傷口愈合期間的修復(fù)性纖維化，而且會(huì)防止慢性傷口愈合期間的過(guò)度纖維化。以上兩個(gè)研究觀點(diǎn)有差別，具體來(lái)說(shuō)就是觀察時(shí)間的不同。在成纖維細(xì)胞衰老早期，會(huì)限制膠原蛋白纖維化，限制慢性傷口愈合的過(guò)度纖維化。而在成纖維細(xì)胞衰老晚期，會(huì)大量分泌膠原等細(xì)胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)纖維化，加上分泌的SASP更會(huì)加劇纖維化的發(fā)生。因此，細(xì)胞衰老尤其是成纖維細(xì)胞的衰老是影響MI預(yù)后的關(guān)鍵因素。

1.2 DNA損傷與修復(fù)是細(xì)胞SIPS的觸發(fā)因素

DNA損傷與修復(fù)在細(xì)胞SIPS中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞DNA在生命過(guò)程中會(huì)受到多種遺傳毒性因子的損傷，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定和轉(zhuǎn)錄紊亂。DNA損傷包括單鏈和雙鏈斷裂、DNA片段缺失、核苷酸修飾和DNA從細(xì)胞核中擠出，以及各種DNA損傷應(yīng)答（DNA damage response，DDR）蛋白表達(dá)的改變。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，DDR是通過(guò)識(shí)別“錯(cuò)誤”DNA（堿基錯(cuò)配或單鏈、雙鏈斷裂）啟動(dòng)的。大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)［12］表明，雙鏈斷裂激活DDR是年齡相關(guān)的病理生理變化的主要決定因素，所有導(dǎo)致持續(xù)DNA損傷的應(yīng)激源均可誘導(dǎo)細(xì)胞SIPS。在機(jī)制上，DDR的激活通常伴隨著DNA損傷灶的形成，其特征在于組蛋白H2AX在雙鏈斷裂的絲氨酸139位點(diǎn)上的磷酸化。在心血管系統(tǒng)中，基因組不斷受到衰老、血液流動(dòng)、脂質(zhì)、缺血等多種內(nèi)源性和外源性基因毒性因子的攻擊，導(dǎo)致應(yīng)激性早衰的發(fā)生。在心臟損傷模型中，Cui等［13］觀察到MI后心肌細(xì)胞衰老與DNA損傷增加有關(guān)。DNA損傷修復(fù)也會(huì)導(dǎo)致DNA損傷增加，從而使得細(xì)胞衰老加重，一方面DNA損傷修復(fù)可阻滯細(xì)胞周期，避免損傷的DNA進(jìn)入子細(xì)胞；另一方面，不完全或不正確的DNA修復(fù)也會(huì)加速DNA損傷，并以很大的比例加劇衰老。Lyu等［14］觀察到，H4K20me3減少可通過(guò)損害DNA損傷修復(fù)和基因組維持而促進(jìn)心臟老化期間的細(xì)胞衰老。因此，持續(xù)的DNA損傷激活或DNA損傷修復(fù)缺陷是引發(fā)心血管疾病中早衰的強(qiáng)有力觸發(fā)因素。

1.3 氧化應(yīng)激是細(xì)胞SIPS的核心環(huán)節(jié)

氧化應(yīng)激已被認(rèn)為是細(xì)胞SIPS的關(guān)鍵。MI后顯示最高水平氧化應(yīng)激的區(qū)域可產(chǎn)生最高比例的衰老細(xì)胞［15］。衰老的心臟中氧化應(yīng)激增加，這些變化會(huì)因肥胖、高血壓和糖尿病等與心血管死亡率相關(guān)的疾病而加速［16］。多種因素可導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生增加，如NADPH氧化酶的活性增加、抗氧化劑活性降低以及功能障礙的線粒體產(chǎn)生［17］。ROS是由O2還原形成的小的、壽命短且反應(yīng)性高的分子，是生物體內(nèi)與氧化代謝有關(guān)的、含氧自由基和易形成自由基的過(guò)氧化物的總稱。細(xì)胞內(nèi)ROS的主要來(lái)源是氧化磷酸化的副產(chǎn)物。已有研究［18］表明p16/Rb途徑參與細(xì)胞衰老的發(fā)生，其可通過(guò)促進(jìn)有絲分裂信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，參與ROS誘導(dǎo)，激活蛋白激酶C δ 形成正反饋環(huán)以維持衰老。MI中氧化脂蛋白水平升高也會(huì)增加ROS，最常見(jiàn)的形式是反應(yīng)性羥基自由基。ROS通過(guò)向DNA堿基添加雙鍵或從DNA堿基移除氫原子來(lái)促進(jìn)DNA損傷，并促進(jìn)MI中細(xì)胞衰老的發(fā)生。氧化應(yīng)激已反復(fù)被認(rèn)為是心臟衰老的病理機(jī)制，并且用抗氧化劑如乙酰半胱氨酸治療已顯示可減少心肌細(xì)胞中的端粒DNA損傷和衰老［19］。因此，有效降低氧化應(yīng)激水平，在延緩細(xì)胞衰老中具有十分重要的意義。

1.4 SASP因子是SIPS的必要條件

SASP因子促進(jìn)SIPS的進(jìn)程。細(xì)胞衰老并不是完全靜止的，它會(huì)破壞正常的組織功能，主要通過(guò)向周圍不斷分泌一系列促炎細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金屬蛋白酶［20］，這些因子統(tǒng)稱為SASP因子。SASP因子會(huì)加重組織炎癥，促進(jìn)衰老進(jìn)程，進(jìn)而破壞組織的結(jié)構(gòu)以及各項(xiàng)生理功能，導(dǎo)致衰老相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展［21］。簡(jiǎn)言之，細(xì)胞衰老會(huì)產(chǎn)生SASP因子，而SASP因子的積聚又會(huì)進(jìn)一步加重細(xì)胞衰老，二者形成正反饋。衰老心肌細(xì)胞增加SASP因子的表達(dá)，包括CCN家族成員1（CCN 1）、白細(xì)胞介素（ 1 α、1 β和 6）、腫瘤壞死因子-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、內(nèi)皮素-3、腫瘤生長(zhǎng)因子β和生長(zhǎng)分化因子15［22］。心肌細(xì)胞的衰老除可通過(guò)激活SASP復(fù)合物對(duì)周圍細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用外，還可發(fā)揮抗纖維化作用。Cui等［13］研究證明，衰老心肌細(xì)胞通過(guò)激活缺血心臟中GATA結(jié)合蛋白4依賴性CCN1分泌來(lái)改善心臟功能。CCN1可抑制心肌纖維化，改善MI后心功能不全。具體地說(shuō)，GATA結(jié)合蛋白4敲低抑制了MI后CCN1的分泌并加重了心功能不全。因此，減少因SASP因子而加重的心肌細(xì)胞衰老是預(yù)防MI后病理性纖維化和心功能不全的必要條件。

綜上，SIPS主要通過(guò)DNA損傷與修復(fù)、氧化應(yīng)激以及SASP因子等機(jī)制在MI中發(fā)揮作用，詳見(jiàn)圖1。

2 針對(duì)細(xì)胞衰老的治療策略

衰老的心肌細(xì)胞可表現(xiàn)出代謝功能障礙和收縮功能障礙，從而導(dǎo)致心臟功能障礙和衰竭。此外，衰老的心肌細(xì)胞可通過(guò)SASP因子部分損害非心肌細(xì)胞的功能，包括內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，從而加速心臟損傷。因此，抑制梗死心臟中的衰老心肌細(xì)胞可能是治療MI的新策略。下面介紹在心血管領(lǐng)域應(yīng)用中主要抗衰老藥物的作用機(jī)制，見(jiàn)圖2。

2.1 清除衰老細(xì)胞

2.1.1 senolytic化合物達(dá)沙替尼和槲皮素

最早應(yīng)用的兩種抗衰老藥物是達(dá)沙替尼和槲皮素。達(dá)沙替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)抑制酪氨酸激酶促進(jìn)依賴性受體（如肝配蛋白）誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡［23］。槲皮素是一種抑制磷脂酰肌醇3-激酶的黃酮醇，可增加組蛋白脫乙酰酶的表達(dá)，抑制mTOR信號(hào)通路傳導(dǎo)。達(dá)沙替尼和槲皮素聯(lián)合用藥可減少暴露于電離輻射后小鼠體內(nèi)表達(dá)p16的衰老細(xì)胞［24］，很大程度上改善老年小鼠的左心室收縮功能。有研究［25］表明，在MI前用該藥物預(yù)處理老年動(dòng)物，MI后心臟功能和存活率得到改善。

2.1.2 B 淋巴細(xì)胞瘤-2基因抑制劑

B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）基因抑制劑navitoclax可抑制抗凋亡Bcl-2家族蛋白的活性。navitoclax促進(jìn)MI后衰老心肌細(xì)胞的清除，減少小鼠纖維化［24］。navitoclax還可改善左心室收縮功能，減少心肌纖維化和心臟肥大，并可改善血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心力衰竭小鼠的左心室到左心房的傳導(dǎo)速度［26］。navitoclax治療可減小梗死面積并促進(jìn)血管生成，但不能促進(jìn)體內(nèi)心肌細(xì)胞增殖。

2.2 靶向治療細(xì)胞衰老

2.2.1 SASP抑制劑

雷帕霉素是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路的靶標(biāo)抑制劑，其可減少核糖體生物發(fā)生、蛋白質(zhì)合成、核苷酸以及葡萄糖代謝并促進(jìn)自噬，延長(zhǎng)老年小鼠的中位和最長(zhǎng)壽命［27］。據(jù)報(bào)道，雷帕霉素可延緩甚至逆轉(zhuǎn)小鼠動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能的變化、心臟肥大、舒張功能障礙等［28］。

2.2.2 多酚類化合物

白藜蘆醇在1940年由Michio Takaoka首先從大花藜蘆中分離得到［29］。白藜蘆醇對(duì)多種疾病具有治療作用，并被認(rèn)為具有強(qiáng)大的抗氧化和抗炎特性。研究［30］發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇對(duì)小鼠心臟MI有保護(hù)作用，白藜蘆醇治療可降低死亡率并改善心臟血流動(dòng)力學(xué)，從而改善心臟功能。其潛在機(jī)制可能與沉默信息調(diào)節(jié)因子1介導(dǎo)的p53和AC-p53的調(diào)節(jié)、衰老分子標(biāo)志物（p53、p16和p19）的抑制、炎性標(biāo)志物（NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3和胱天蛋白酶 1 p20）的表達(dá)以及核因子κB的核轉(zhuǎn)位有關(guān)，從而減輕心肌細(xì)胞衰老，并且可減小梗死面積，減輕纖維化和細(xì)胞凋亡［31］。

2.3 其他藥物

芪藶強(qiáng)心膠囊是由11味中藥組成的傳統(tǒng)中藥。近期研究報(bào)道，芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭有效且安全。幾項(xiàng)動(dòng)物研究［32］也證明，在MI、心臟缺血再灌注損傷和壓力超負(fù)荷模型中，芪藶強(qiáng)心膠囊可減輕心肌重塑，改善心臟功能。然而，其潛在機(jī)制并不十分清楚。有實(shí)驗(yàn)［3］表明，芪藶強(qiáng)心膠囊能逆轉(zhuǎn)MI誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2活性抑制，顯著抑制MI誘導(dǎo)的成年野生型小鼠心臟衰老、細(xì)胞凋亡和心功能不全，但對(duì)核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2基因敲除小鼠無(wú)此作用。

3 藥物治療的局限性

藥物清除衰老小鼠衰老細(xì)胞可減少年齡依賴性心肌重塑，減弱纖維化介質(zhì)的表達(dá)，促進(jìn)MI后心臟功能的恢復(fù)，最終提高存活率［25］。然而，這種方法的局限性在于它不能區(qū)分真正工作的衰老細(xì)胞，還可能去除心臟器官中的非衰老細(xì)胞，會(huì)影響MI后小鼠的存活［25］。因此，有必要進(jìn)一步研究特異性去除衰老細(xì)胞和改善疾病的方法。另一個(gè)潛在的問(wèn)題是，靶向SASP因子可能會(huì)損害除衰老的促炎作用之外的其他生理作用，如核因子κB在控制急性炎癥和免疫應(yīng)答中起重要作用，而哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和蛋白質(zhì)合成［33］。因此，治療策略應(yīng)考慮在不影響其他功能的情況下抑制SASP因子。

4 總結(jié)與展望

細(xì)胞衰老已成為心腦血管疾病以及與年齡相關(guān)疾病的預(yù)防和治療以及衰老生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。細(xì)胞衰老在MI中機(jī)制的研究目前尚少，還不特別清楚。在未來(lái)的研究中，應(yīng)盡可能多地深入探究其機(jī)制，并通過(guò)其發(fā)揮作用的機(jī)制來(lái)開(kāi)發(fā)一些有助于調(diào)節(jié)MI后心肌細(xì)胞衰老的干預(yù)手段。相信針對(duì)細(xì)胞衰老的治療策略未來(lái)會(huì)有很大的發(fā)展前景。

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