T3-4期可切除直腸癌新輔助放化療后手術(shù)間隔時(shí)間的選擇及其安全性

【摘要】目的 探討T3-4期可切除直腸癌新輔助放化療（nCRT）后手術(shù)間隔時(shí)間的選擇，以及不同間隔時(shí)間對(duì)患者預(yù)后的影響。方法 回顧性分析2020年1月至2021年6月自貢市第一人民醫(yī)院收治的行直腸癌根治術(shù)的50例患者的臨床資料，根據(jù)手術(shù)與化療間隔時(shí)間不同分為兩組，將間隔時(shí)間小于8周的患者歸為A組，間隔時(shí)間8周至12周的患者歸為B組，兩組均接受相同的nCRT及手術(shù)治療方案，術(shù)后均對(duì)兩組進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪。比較兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)，術(shù)前及術(shù)后12個(gè)月血清學(xué)指標(biāo)，手術(shù)病理完全緩解率、鏡下切緣無(wú)癌殘留率，以及隨訪期間復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 術(shù)后12個(gè)月兩組患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）水平均較治療前降低，且B組均較A組更低，B組病理完全緩解率、鏡下切緣無(wú)癌殘留切除率均高于A組，復(fù)發(fā)率低于A組（均Plt;0.05）；兩組圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)、并發(fā)癥總發(fā)生率經(jīng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論 T3-4期直腸癌患者在接受nCRT后間隔8周至12周再進(jìn)行手術(shù)治療能提高手術(shù)切除效果，降低腫瘤相關(guān)因子水平，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，有利于改善患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】直腸癌 ; 新輔助放化療 ; 手術(shù)間隔時(shí)間 ; 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 ; 癌胚抗原 ; 預(yù)后

【中圖分類號(hào)】R735.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.08.0064.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.08.021

直腸癌疾病在臨床較為多見，該病與多種因素有關(guān)，包括遺傳、飲食生活習(xí)慣等，若未能引起重視并接受妥善治療，隨著病情進(jìn)展，會(huì)給患者健康及生命安全帶來(lái)不良影響。目前普遍公認(rèn)新輔助放化療（nCRT）聯(lián)合直腸癌根治術(shù)是可切除的局部中晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，該方案可提高手術(shù)切除率、減少局部復(fù)發(fā)并延長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間[1]。然而直腸癌根治術(shù)應(yīng)于nCRT結(jié)束多久后進(jìn)行仍存在一定爭(zhēng)議，部分研究認(rèn)為，直腸癌患者在接受nCRT結(jié)束后8周進(jìn)行直腸癌根治術(shù)能在一定程度上獲得腫瘤降期效果，可控制病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后[2]。但也有部分學(xué)者認(rèn)為，nCRT與直腸癌根治術(shù)之間的間隔時(shí)間較長(zhǎng)并不能提高病理完全緩解率，反而會(huì)因行手術(shù)治療增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響預(yù)后[3]。鑒于此，本研究探討T3-4期可切除直腸癌nCRT后手術(shù)間隔時(shí)間的選擇及不同間隔時(shí)間對(duì)患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月至2021年6月自貢市第一人民醫(yī)院收治的行直腸癌根治術(shù)的50例患者的臨床資料，根據(jù)手術(shù)與化療間隔時(shí)間不同分為兩組（A組、B組），各25例。A組中男性17例，女性8例；年齡43～76歲，平均（57.23±3.45）歲；腫瘤距肛緣距離3～6 cm，平均（4.22±0.33）cm。B組中男性16例，女性9例；年齡42～78歲，平均（57.25±3.46）歲；腫瘤距肛緣距離3～6 cm，平均（4.25±0.36） cm。比較兩組患者一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》 [4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵術(shù)前通過(guò)腹部CT、盆腔MRI、內(nèi)鏡及病理診斷為可切除直腸癌；⑶臨床分期為T3、T4期；⑷術(shù)前均已完成nCRT。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他器官腫瘤；⑵存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑶臨床資料不完整；⑷合并嚴(yán)重心、肺、腎功能不全；⑸合并凝血及免疫功能障礙。本研究經(jīng)自貢市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 放化療與手術(shù)方法

1.2.1 放化療方法 ⑴放療方案：將照射范圍設(shè)定在含有原發(fā)病灶高危復(fù)發(fā)區(qū)域和盆腔淋巴引流區(qū)域，患者接受CT掃描檢查進(jìn)行模擬定位，臨床靶區(qū)為45.0～50.4 Gy，用法用量為1.8～2.0 Gy/d，5 d/周，在5周半內(nèi)結(jié)束。⑵化療方案：卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療藥物，注射用奧沙利鉑[齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093167，規(guī)格：50 mg/支]130 mg/m2，靜滴2 h，于第1天進(jìn)行；卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格：0.5 g/片）1 g/m2，口服，2次/d，于第1至14天進(jìn)行；用藥結(jié)束后休息1周，再進(jìn)行下一次化療，以該化療方案持續(xù)化療2～3個(gè)周期。

1.2.2 手術(shù)方法 A組于放化療結(jié)束8周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)，B組于放化療結(jié)束8周至12周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)。手術(shù)步驟：給予患者全身靜脈麻醉，在臍部作切口作為觀察孔和操作孔并置入Trocar，探查腹腔內(nèi)情況，對(duì)回腸末端、橫結(jié)腸進(jìn)行結(jié)扎，游離腸系膜，在距腫瘤5 cm處作切口，切除腫瘤下緣3 cm腸管，清掃淋巴結(jié)，吻合腸管，沖洗腹腔，注意檢查吻合切口是否完整，及時(shí)進(jìn)行修復(fù)或預(yù)防性造口，手術(shù)結(jié)束后留置盆腔引流管。兩組均術(shù)后隨訪12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴圍術(shù)期指標(biāo)。記錄兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量，術(shù)后2周內(nèi)保肛患者例數(shù)、預(yù)防性造口患者例數(shù)。⑵血清學(xué)指標(biāo)。抽取兩組術(shù)前及術(shù)后12個(gè)月空腹靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，5 min），取上層血清，通過(guò)電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）水平。⑶預(yù)后情況。統(tǒng)計(jì)nCRT后病理完全緩解、鏡下切緣無(wú)癌殘留例數(shù)，以及隨訪期間復(fù)發(fā)患者例數(shù)。病理完全緩解指手術(shù)標(biāo)本病理診斷顯示癌細(xì)胞完全消失，只能見到少量纖維組織；鏡下切緣無(wú)癌殘留指手術(shù)標(biāo)本切緣未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殘留；復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為患者血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示CEA指標(biāo)明顯升高，且影像學(xué)檢查提示局部病灶復(fù)發(fā)。⑷并發(fā)癥。統(tǒng)計(jì)術(shù)后發(fā)生吻合口瘺、切口感染、腸梗阻、肺部感染患者例數(shù)。并發(fā)癥總發(fā)生率等于各并發(fā)癥發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)比較 兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、保肛率、預(yù)防性造口率經(jīng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較 術(shù)后12個(gè)月兩組患者VEGF、CEA水平均較治療前降低，且B組均較A組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者預(yù)后情況比較 B組患者病理完全緩解率、鏡下切緣無(wú)癌殘留切除率均較A組高，復(fù)發(fā)率低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率比較 兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

直腸癌根治術(shù)是治療直腸癌的主要治療手段，可有效清除局部腫瘤組織，但仍有部分患者有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在手術(shù)前開展nCRT治療，因中晚期腫瘤組織血液供應(yīng)較為豐富，腫瘤細(xì)胞對(duì)于nCRT治療敏感性高，便于在一定程度上控制病情進(jìn)展，有助于控制病灶生長(zhǎng)，提高手術(shù)切除率，減低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。另外，中晚期患者身體狀態(tài)尚未受病癥影響出現(xiàn)機(jī)體免疫力大幅度降低、貧血等現(xiàn)象，機(jī)體耐受情況相對(duì)良好，手術(shù)后經(jīng)對(duì)癥治療可促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸，繼而幫助患者預(yù)后恢復(fù)[5]。但值得關(guān)注的是，腫瘤病灶對(duì)放化療存在時(shí)間依賴性，在接受nCRT治療后需要一段時(shí)間緩解才可進(jìn)行手術(shù)治療，對(duì)此關(guān)于nCRT后開展直腸癌根治術(shù)手術(shù)時(shí)機(jī)存在一定爭(zhēng)議。nCRT后間隔一段時(shí)間進(jìn)行手術(shù)目的是使腫瘤持續(xù)性回縮，延長(zhǎng)間隔時(shí)間可使腫瘤體積縮小甚至完全消失，進(jìn)一步降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率，甚至可使患者免于手術(shù)；但間隔時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)加重nCRT引起的盆腔纖維化，從而使手術(shù)難度增加、手術(shù)效果降低，影響患者預(yù)后[6]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、保肛率、預(yù)防性造口率、并發(fā)癥總發(fā)生率經(jīng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示T3-4期直腸癌患者在接受nCRT后間隔8周至12周再進(jìn)行手術(shù)治療與8周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療相比，二者在患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、保肛率、預(yù)防性造口率、并發(fā)癥總發(fā)生率差異較小，安全性評(píng)估差異不大。分析原因可能為，nCRT治療后將手術(shù)間隔時(shí)間延長(zhǎng)，能夠使放化療導(dǎo)致的盆腔及腸管水腫現(xiàn)象得到明顯緩解與消退，促使腸道重建并恢復(fù)其正常功能，從而促進(jìn)手術(shù)順利進(jìn)行，且nCRT與手術(shù)間隔時(shí)間越長(zhǎng)，會(huì)促使腫瘤病灶回縮，進(jìn)一步降低腫瘤分期，并減輕放化療引起的機(jī)體炎癥反應(yīng)，這對(duì)進(jìn)行直腸癌根治術(shù)治療的患者而言可提高患者保肛率，盡可能減少術(shù)后并發(fā)癥，促進(jìn)患者預(yù)后恢復(fù)[7]。但本研究中，兩組保肛率及并發(fā)癥總發(fā)生率經(jīng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本次入組研究樣本數(shù)量較少有關(guān)。

CEA是早期癌癥的重要指標(biāo)，對(duì)結(jié)直腸癌的進(jìn)展以及治療的效果具有明顯的提示作用；VEGF是促血管生長(zhǎng)因子，可通過(guò)一氧化氮（NO）的介導(dǎo)作用促進(jìn)血管新生，增強(qiáng)血管通透性，促進(jìn)腫瘤基質(zhì)形成，增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移活性，其在多種惡性腫瘤尤其是消化道腫瘤中呈高表達(dá)狀態(tài)[8]。本研究中，術(shù)后12個(gè)月B組血清VEGF、CEA水平均較A組更低，這提示T3-4期直腸癌患者在接受nCRT后間隔8周至12周再進(jìn)行手術(shù)治療能降低血清中腫瘤相關(guān)因子水平。分析原因可能為，在直腸癌根治術(shù)開展前nCRT治療方案的應(yīng)用會(huì)隨時(shí)間延長(zhǎng)最大程度發(fā)揮對(duì)腫瘤的殺傷作用，間隔時(shí)間越長(zhǎng)，腫瘤壞死數(shù)量及程度越高，利于腫瘤回縮，為后續(xù)手術(shù)做好充分準(zhǔn)備，提高手術(shù)切除效果，有利于降低血清中直腸癌相關(guān)腫瘤因子水平[9]。

本研究中，B組病理完全緩解率、鏡下切緣無(wú)癌殘留切除率均較A組高，復(fù)發(fā)率低于A組，這提示T3-4期直腸癌患者在接受nCRT后間隔8周至12周再進(jìn)行手術(shù)治療能提高手術(shù)切除效果，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，有利于改善患者預(yù)后。直腸癌疾病需要通過(guò)手術(shù)將淋巴結(jié)、癌變部位進(jìn)行徹底清掃與清除，以此控制病情進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存周期，但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于中晚期直腸癌患者僅通過(guò)手術(shù)切除治療效果欠佳；而在手術(shù)前進(jìn)行nCRT能夠促使細(xì)胞核抗原增殖及腫瘤微血管密度發(fā)生改變，利于提高手術(shù)操作順利性，有助于提升治療效果[10]。病理腫瘤退縮與腫瘤學(xué)結(jié)局密切相關(guān)，nCRT治療中，射線破壞腫瘤細(xì)胞DNA，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，且隨著時(shí)間延長(zhǎng)腫瘤退縮越好，預(yù)示著較好的腫瘤學(xué)結(jié)局[11]。

綜上，T3-4期直腸癌患者在接受nCRT后間隔8周至12周再進(jìn)行手術(shù)治療能提高手術(shù)切除效果，改善腫瘤相關(guān)因子水平，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，有利于改善患者預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。但本次研究尚存在一定不足，如樣本數(shù)量少，可能存在信息偏倚，且并未對(duì)化療方案及化療次數(shù)進(jìn)行分析，今后將進(jìn)一步分析T3-4期可切除直腸癌nCRT后手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)患者手術(shù)切除效果及預(yù)后的影響。

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