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    eNOS對糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展

    2017-02-23 13:59:37汪權(quán)志夏媛玲
    醫(yī)學(xué)信息 2017年2期
    關(guān)鍵詞:糖尿病視網(wǎng)膜病變血管內(nèi)皮生長因子

    汪權(quán)志+夏媛玲

    摘要:糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy ,DR)是糖尿病在眼部常見并發(fā)癥,微血管的病變導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者視覺和生活質(zhì)量。而內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)作為血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝中的限速酶,在糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy ,DR)疾病進(jìn)展中可能有一定的作用。本文對內(nèi)皮型一氧化氮合酶在糖尿病視網(wǎng)膜病變研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    關(guān)鍵詞:糖尿病視網(wǎng)膜病變; 內(nèi)皮型一氧化氮合酶 ;血管內(nèi)皮生長因子

    Research Progress of Endothelial Nitric Oxide Synthase on Diabetic Retinopathy

    WANG Quan-zhi1,XIA Yuan-ling2

    (1.Guizhou Medical University,Guiyang 550025,Guizhou,China;2.Ophthalmology Department,The Affiliated Hospital of Guizhou Medical University,Guiyang 550000,Guizhou,China)

    Abstract:Diabetic retinopathy is a common complication of diabetes in the eye, microvascular disease-related complications seriously affect the patient's visual and quality of life. Endothelial nitric oxide synthase, a rate-limiting enzyme in the metabolism of vascular endothelial cells, may play a role in the progression of diabetic retinopathy. This review summarizes the progress of endothelial nitric oxide synthase in diabetic retinopathy.

    Key words:Diabetic retinopathy;Endothelial nitric oxide synthase (eNOS);Vascular endothelial growth factor

    糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)在人群中發(fā)病率逐年增高,據(jù)一項對751個數(shù)據(jù)的研究分析,到2014年全球糖尿病患病率達(dá)到4.22億[1]。目前認(rèn)為DR發(fā)病的危險因素主要包括年齡、血糖水平、血壓水平、胰島素使用及遺傳等因素。DR在眼部常見于視網(wǎng)膜血管改變,繼而導(dǎo)致一系列眼部并發(fā)癥,如視網(wǎng)膜新生血管、視網(wǎng)膜黃斑水腫、眼底出血、視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼等嚴(yán)重危害患者視力,降低患者生活質(zhì)量并帶來一定的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[2]。內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS) 存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞,是產(chǎn)生一氧化氮(nitric oxide,NO)的限速酶,而NO作為重要的血管調(diào)控因子,在DR進(jìn)展中占有一定地位,現(xiàn)就eNOS在DR研究做一綜述。

    1 eNOS及NO的作用

    正常生理情況下 NOS是一組同工酶,根據(jù)其不同的蛋白結(jié)構(gòu)和mRNA 表達(dá)的組織特異性分為3種亞型:誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、神經(jīng)型一氧化氮合酶(nNOS)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)[2]。其中eNOS基因位于7號染色體(7q35 36),含有26個外顯子,長達(dá)21kb,編碼的mRNA 包括了4,052個核苷酸[3]。經(jīng)典理論認(rèn)為,eNOS需要與鈣調(diào)蛋白結(jié)合變構(gòu)之后才能活化,而后者需要在Ca2+濃度升高的條件下才能發(fā)生變構(gòu)與eNOS結(jié)合。eNOS以左旋精氨酸(L-Arg)為底物,在NOS催化下生成NO參與維持循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)平衡。NO在體內(nèi)能夠維持血管的張力、微血管的完整性及通透性,且具有很強的抗血小板聚集和預(yù)防血栓形成的作用。許多心血管系統(tǒng)疾病,如高血壓、動脈粥樣硬化等都與內(nèi)皮功能紊亂致NO的合成障礙密切相關(guān)。

    2 eNOS基因在DR中的表現(xiàn)

    糖尿病長期高血糖對視網(wǎng)膜微血管的刺激是DR主要原因,但臨床也有發(fā)現(xiàn)部分患者血糖控制良好但也會發(fā)生DR,而有的患者長期血糖控制不佳卻沒有發(fā)生DR,可能遺傳因素在DR發(fā)展過程起一定作用。eNOS基因可能在體內(nèi)支配DR血管功能調(diào)控起重要作用。AlI MoMenI 等[4]在一項橫斷面調(diào)查研究中,對94例2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者與94例正常人血液行eNOS合酶基因型(TT,GT or GG)多樣性分析,發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血液中eNOS合酶基因型多樣性較正常人常見。Cilen?觢ek I等[5]在一項實驗組為172例增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)患者,對照組為405例糖尿病但沒有視網(wǎng)膜病變進(jìn)行eNOS基因的VNTR a/b 多態(tài)性進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)攜帶基因型 為4a/4a的個體比基因型 4b/4a和4b/4b 的個體患PDR的風(fēng)險高2.9倍。但佘重陽等[6]在eNOS基因內(nèi)含子的數(shù)目可變串連重復(fù)多態(tài)性一項研究發(fā)現(xiàn),eNOS基因VNTR 4a/b多態(tài)性4a/b基因型分布DR組(bb 78.5%,ab 21.5%,aa0.0%)與DWR組(bb 77.7%,ab 21.6%,aa0.7%)相比差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.88,P=0.643)。在一項eNOS基因 a/b 多態(tài)性與DR關(guān)系多數(shù)據(jù)的Meta分析中,DR發(fā)病總體易感性與eNOS 基因 a/b 多態(tài)性無相關(guān)性,但在種族上分析中發(fā)現(xiàn),eNOS 基因 a/b 多態(tài)性可能在非洲人群DR起重要作用[7]。

    有研究顯示糖尿病合并視網(wǎng)膜病變和糖尿病無病變患者中發(fā)現(xiàn)eNOS的基因多態(tài)性在第4內(nèi)含子中無顯著差異性[8]。Li Q等[9]在一項以小鼠被敲掉eNOS基因并被鏈脲霉素(streptozotocin STZ)誘導(dǎo)成糖尿病的試驗研究中,發(fā)現(xiàn)eNOS介導(dǎo)內(nèi)皮衍生的NO的缺乏,伴隨iNOS的活化,可以產(chǎn)生更多NO,當(dāng)遇到活性氧時,可以產(chǎn)生高度活性的氮物質(zhì),導(dǎo)致氧化應(yīng)激,和加速的視網(wǎng)膜病變。

    3 eNOS在DR眼部表現(xiàn)

    糖尿病是一種以慢性高血糖為特征性表現(xiàn)的代謝性疾病,由于糖代謝紊亂可引起多系統(tǒng)、器官的損害。長期的高血糖刺激可引起眼睛多種組織的解剖功能及結(jié)構(gòu)障礙。eNOS在眼球各層組織結(jié)構(gòu),如視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維和血管細(xì)胞、色素上皮細(xì)胞、虹膜等中均廣泛存在,在其介導(dǎo)的血管舒張功能下降、血管通透性增加、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞脫落等病理損傷中起著重要作用。

    3.1 eNOS在DR房水中特點 Sevsen Kulaks等[10]在一 項前瞻性的研究中,對患有白內(nèi)障的35例增殖期2型糖尿病視網(wǎng)膜病變實驗組與35例年齡和性別匹配對照組研究中,發(fā)現(xiàn)增殖期糖尿病視網(wǎng)膜患者房水中NO濃度與對照組有顯著差異,然而增殖期糖尿病視網(wǎng)膜患者血清中NO濃度與對照組無明顯差異。已有研究表明羥基-L-精氨酸(HOArg)是生成 NO底物。Hattenbach,L-0等[11]在一項研究中發(fā)現(xiàn),房水中HOArg水平在非糖尿病和糖尿病受試者中比較,HOArg在糖尿病患者中顯示出顯著更高的水平,眼內(nèi)NO產(chǎn)生的控制可能構(gòu)成糖尿病性視網(wǎng)膜病變中的潛在治療方法。

    3.2 eNOS在DR白內(nèi)障中的表現(xiàn) 研究發(fā)現(xiàn)多元醇代謝路徑是糖尿病中并發(fā)白內(nèi)障重要機制,糖尿病引起晶狀體的高糖環(huán)境導(dǎo)致多元醇在晶狀體內(nèi)蓄積引起糖性白內(nèi)障。蘇文成等[12]在研究糖尿病對白內(nèi)障作用機制中,發(fā)現(xiàn)糖尿病合并年齡相關(guān)性白內(nèi)障組房水中NO含量較單純年齡相關(guān)性白內(nèi)障組高,有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。

    張筠等[13]在研究NOS抑制劑(硝基左旋精氨酸甲酯L-NAME)對半乳糖白內(nèi)障小鼠防治作用中,隨機分為對照組、模型組、L-NAME組3個組,每組各20只,模型組、L-NAME組給予50%D一半乳糖溶液,L-NAME組同時用L-NAME滴眼液點眼。30 d后摘除晶狀體并行實驗分析。與對照組比較,后兩組NO含量明顯升高,模型組晶狀體NO含量較L-NAME組高,具有統(tǒng)計學(xué)意義。在NOS分析中模型組含量明顯高于對照組,L-NAME組大鼠亦高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義??赡躤NOS通過房水在糖尿病患者中介導(dǎo)白內(nèi)障的進(jìn)展中有一定作用。

    3.2 eNOS在DR玻璃體中表現(xiàn) PDR由于局部缺血缺氧致病理性血管在視網(wǎng)膜中生成,新生的血管脆性和穩(wěn)定性都較生理性血管差,易導(dǎo)致視網(wǎng)膜病理性出血聚集玻璃體中,玻璃體血液機化,容易牽拉致視網(wǎng)膜脫離。以18例PDR患者并發(fā)視網(wǎng)膜脫離行玻璃體切除術(shù)作為實驗組,15例尸體和3例黃斑裂孔眼行玻璃體切除術(shù)為對照組,發(fā)現(xiàn)實驗組玻璃體中NO含量較對照組高[14]。Diederen RM等[15]通過NO代謝途徑中的底物來研究NO在PDR患者中作用,通過手術(shù)過程取患者玻璃體來分析,發(fā)現(xiàn)NO合成途徑的底物精氨酸在PDR組較對照組升高,有統(tǒng)計學(xué)差異。Gao L等[16]在研究NO含量在PDR患者玻璃體中病理改變,考慮到NO生物活性半衰期較短,用硝酸鹽間接來測量其含量。取27例PDR需行玻璃體切除術(shù)和35例沒有糖尿病但須玻璃體切除術(shù)玻璃體液分析,結(jié)果硝酸鹽在PDR組較對照組玻璃體含量高(41.17±4.09μM vs. 15.22±0.86μM,P=0.000001),有顯著統(tǒng)計學(xué)意義,間接說明NO在DR中玻璃體病變有著密切關(guān)聯(lián)。而病理性新生血管在DR中常見,eNOS可能在PDR通過NO的介導(dǎo)在玻璃體中高表達(dá)。

    3.3 eNOS與VEGF在DR中關(guān)系

    3.3.1 VEGF在DR中作用 DR由于持續(xù)高血糖及其他相關(guān)因素的刺激,導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管發(fā)生一系列改變,以視網(wǎng)膜毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)皮細(xì)胞損害為主要病理改變。如視網(wǎng)膜微動脈瘤 、滲出、棉絨斑等,由于局部血管組織結(jié)構(gòu)遭到破壞,導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧,進(jìn)而促進(jìn)新生血管的生成,而VEGF作為促血管生成因子,在DR演變中有重要作用。

    Wakabayashi Y等[17]在一項檢測52例PDR行玻璃體切除術(shù)后VEGF水平中,發(fā)現(xiàn)術(shù)后玻璃體和房水中VEGF濃度升高與并發(fā)玻璃體出血和新生血管性青光眼有關(guān)。武淑玲等[18]在一項臨床試驗研究中,試驗組為40例PDR,對照組為40例年齡相關(guān)性白內(nèi)障外無全身其他疾病患者,分別檢測玻璃體、房水、血漿中 VEGF、t-PA、PAI濃度,發(fā)現(xiàn)PDR組玻璃體、房水中VEGF濃度較對照組升高,有顯著差異。在一項印度人群中的研究中,探索VEGF 與 eNOS在DR和糖尿病不合并病視網(wǎng)膜病變作用,發(fā)現(xiàn)VEGF的5'UTR和啟動子區(qū)的多態(tài)性在DR遺傳中有一定作用[8]。

    Abu El-Asrar AM[19]等在研究增殖期DR患者玻璃體血管生成觸發(fā)因素中,實驗組為34例PDR患者,其中23例患者并發(fā)視網(wǎng)膜脫離,13例患者合并玻璃體出血,對照組為15例孔源性視網(wǎng)膜脫離但沒有合并增值性玻璃體視網(wǎng)膜病變,在行玻璃體手術(shù)過程中取2組玻璃體進(jìn)行分析,sVEGFR-2在實驗組較對照組有明顯升高。Maugeri G等[20]在用人的REP細(xì)胞在高糖的微環(huán)境中模擬糖尿病黃斑水腫細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide(PACAP)and vasoactive intestinal peptide(VIP)能通過升高HIF-3α來降低HIF-1α從而來降低VEGF,從而保護(hù)黃斑水腫。DME和PDR作為DR常見并發(fā)癥,在人群的研究表明,約1/3的糖尿患者群具有DR的跡象,并且約1/10有DME或PDR等并發(fā)癥而威脅到視覺[21]??梢奦EGF在介導(dǎo)以上兩種并發(fā)癥中扮演著重要作用。

    3.3.2 eNOS與VEGF Youde Jiang等[22]在關(guān)于Compound49b(一種β-腎上腺素能受體激動劑)在減少1型糖尿病視網(wǎng)膜病變模型的小鼠VEGF水平研究中,通過誘導(dǎo)小鼠為糖尿病鼠,取小鼠視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行不同物質(zhì)對比分析,得出Compound 49b是通過增加IGFBP-3來減少VEGF的水平,而IGFBP-3主要通過在調(diào)控eNOS,PKCζ和PKCδ途徑來實現(xiàn)。Koai E等[23]在 血管內(nèi)皮生長因子是否改變內(nèi)皮一氧化氮合酶轉(zhuǎn)錄研究中結(jié)果表明:VEGF在eNOS-mRNA上升之前快速激活eNOS轉(zhuǎn)錄。Qiuhua Zhang等[24]探索insulin-like growth factor binding protein-3(IGFBP-3)如何在糖尿病中降低 VEGF過程中,用人的視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞分別在正常葡萄糖和高濃度葡萄糖下培養(yǎng),然后轉(zhuǎn)染IGFBP-3 NB 質(zhì)粒,分析PKCzeta、eNOS和VEGF之間關(guān)系,發(fā)現(xiàn)eNOS被抑制在這個過程中起著重要作用。

    García C等[25]在一項研究發(fā)現(xiàn)Vasoinhibins在阻止DR的過程是通過抑制eNOS磷酸化,來降低VEGF的水平。梅開等[26]也在eNOS在影響腫瘤血管生成的研究中,也發(fā)現(xiàn)eNOS在抑制VEGF進(jìn)而影響腫瘤血管的生成??梢奺NOS與VEGF相互作用,共同調(diào)控機體血管的生成。在PDR期視網(wǎng)膜血管供氧障礙導(dǎo)致新生異常血管引起眼內(nèi)一系列并發(fā)癥,如眼底出血、視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼等影響患者視力,如果在進(jìn)行eNOS的靶向治療可能會抑制DR的進(jìn)展。

    4 總結(jié)與展望

    隨著人們生活水平的提高,DR發(fā)病率越來越高,對人們視覺質(zhì)量有重要的相關(guān)性?,F(xiàn)階段對DR的研究,特別是分子水平的研究越來越深入,關(guān)于其病理機制及各種促進(jìn)因素將逐步被揭曉。eNOS在DR進(jìn)展中具有重要作用,eNOS在DR的中作用機制復(fù)雜,可能與VEGF共同作用促進(jìn)新生血管增生及視網(wǎng)膜黃斑水腫等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。在并發(fā)玻璃體病變中NO可能與eNOS存在某種聯(lián)系,有待研究進(jìn)一步的深入。糖尿病并發(fā)白內(nèi)障發(fā)病率明顯較普通白內(nèi)障發(fā)病率高,eNOS也可能在其中發(fā)揮重要作用。關(guān)于eNOS基因研究,世界不同地區(qū)、種族有所差異,相信隨著研究樣本數(shù)量的增加,人們對eNOS基因在DR中作用會更加明朗。對DR的研究還任重道遠(yuǎn),eNOS與糖尿病的眼部并發(fā)癥均有明顯聯(lián)系,可能不久的將來會成為糖尿病眼部并發(fā)癥預(yù)防和治療的研究熱點。

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    編輯/金昊天

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