麻腮風(fēng)疫苗強化免疫策略的有效性和安全性的Meta分析

【摘要】目的 分析探討麻腮風(fēng)疫苗強化免疫策略的有效性和安全性，為進(jìn)一步提升麻腮風(fēng)疫苗的臨床免疫效果提供依據(jù)。方法 以麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹疫苗為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫和PubMed、Willey Library、Web of Science，搜集關(guān)于麻腮風(fēng)疫苗強化免疫策略的有效性和安全性的文獻(xiàn)，2023年6月10日為檢索截止日期，用于Egger檢驗評估文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)專用軟件Rev Man 4.2.1對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 本文最終共納入符合條件的文獻(xiàn)7篇，共有1 550個病例被納入研究，Meta分析結(jié)果顯示：強化免疫后機體麻疹抗體的平均滴度升高[均數(shù)差（MD）=1 779.96，95%CI：1 090.55～2 469.37]；腮腺炎抗體的平均滴度升高（MD=2 296.11，95%CI：813.97～3 778.24]）；風(fēng)疹抗體平均滴度升高（MD=84.82，95%CI：59.96～109.68）（均Plt;0.05）；發(fā)熱的發(fā)生率并未升高[風(fēng)險比（RR）=0.97，95%CI：0.27～3.49]；紅腫的發(fā)生率并未升高（RR=0.84，95%CI：0.11～6.16）；皮疹的發(fā)生率并未升高（RR=1.27，95%CI：0.28～5.80），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論 強化免疫策略下兒童體內(nèi)的麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹抗體平均滴度出現(xiàn)顯著升高，免疫有效性提高，同時發(fā)熱、紅腫和皮疹反應(yīng)的發(fā)生率并沒有顯著增加，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】麻腮風(fēng)疫苗 ; 強化免疫 ; 有效性 ; 安全性 ; Meta分析

【中圖分類號】R183.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.08.0132.06

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.08.043

麻疹是由麻疹病毒感染引起的急性呼吸道傳染病，癥狀主要為發(fā)熱、上呼吸道炎癥、眼結(jié)膜炎、口腔黏膜斑和全身性紅色斑丘疹；流行性腮腺炎是由腮腺炎病毒引起的急性呼吸道傳染病，臨床以唾液腺急性非化膿性腫脹為特征，常伴發(fā)腦膜炎、胰腺炎及睪丸炎等；風(fēng)疹是由風(fēng)疹病毒引起，臨床以輕度發(fā)熱，咳嗽，全身皮膚出現(xiàn)淡紅色細(xì)小斑丘疹，耳后及枕部淋巴結(jié)腫大為特征。三種疾病均為冬春季節(jié)高發(fā)，兒童時期多見[1]。嚴(yán)重的麻疹可能出現(xiàn)致命的風(fēng)險[2]。雖然已有成效和耐受性良好的疫苗來預(yù)防麻腮風(fēng)，但從其疫苗的使用方法、頻率及反饋的使用效果來看，仍然是一項重要的衛(wèi)生保健問題[3]。目前，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)推薦使用兩劑麻腮風(fēng)（麻疹 - 腮腺炎 - 風(fēng)疹聯(lián)合，MMR）疫苗的免疫策略，不僅可以達(dá)到和單獨其中一種疫苗同樣的保護(hù)效果，還可以減少接種次數(shù)，提高需要接種人群的接受度[4]。雖然絕大多數(shù)國家的接受和建議接種兩劑MMR疫苗可以有效控制這些疾病[5]。但仍有一些國家（英國）對MMR疫苗強化免疫的安全性表示擔(dān)憂，從而導(dǎo)致接種率降低，如歐洲一些國家被發(fā)現(xiàn)多次爆發(fā)麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹[6]?；诖耍狙芯坎捎肕eta分析方法對MMR疫苗強化免疫的有效性和安全性進(jìn)行分析，以期為麻腮風(fēng)疫苗的聯(lián)合使用提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴研究設(shè)計為隨機對照試驗，比較麻腮風(fēng)疫苗強化免疫后的有效性和安全性；⑵研究對象是≤72個月的健康兒童，不分性別和種族；⑶干預(yù)措施是獲得許可的MMR疫苗，無論給藥途徑、劑量和時間表；⑷研究內(nèi)容與疫苗免疫原性及安全性有關(guān)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴正在進(jìn)行或尚未發(fā)布結(jié)果的研究；⑵缺少結(jié)局指標(biāo)、研究數(shù)據(jù)不全；⑶重復(fù)發(fā)表；⑷無法獲取原文；⑸無對照的臨床研究。

1.2 觀察指標(biāo) ⑴麻疹抗體平均滴度；⑵腮腺炎抗體平均滴度；⑶風(fēng)疹抗體平均滴度；⑷發(fā)熱的發(fā)生情況；⑸紅腫的發(fā)生情況；⑹皮疹的發(fā)生情況。

1.3 文獻(xiàn)檢索 計算機檢索PubMed、Willey Library、

Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫中有關(guān)MMR疫苗強化免疫策略的安全性和免疫性的文章，2023年6月10日為檢索截止日期。中文以“麻疹，腮腺炎，風(fēng)疹，麻腮風(fēng)疫苗，強化，加強”為檢索詞；英文以“Measles，mumps，rubella，Measles-mumps-rubella，MMR，three dose，booster dose”為檢索詞，檢索使用語言限制為中文和英文；經(jīng)多次預(yù)檢后確定檢索策略并根據(jù)數(shù)據(jù)庫不同進(jìn)行調(diào)整，通過檢搜索結(jié)果的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步追查相關(guān)研究，使統(tǒng)計學(xué)更加完整。

1.4 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價 將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote中以方便文獻(xiàn)管理，2名研究者根據(jù)預(yù)先設(shè)計的資料提取表提取資料，獨立篩選文獻(xiàn)，并交叉核對納入文獻(xiàn)的結(jié)果，篩選出明顯不合格的文獻(xiàn)，對有分歧難以確定其是否能納入的試驗通過進(jìn)一步閱讀原文商議決定。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的研究文獻(xiàn)風(fēng)險評估方法納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，⑴隨機對照試驗采用Jadad質(zhì)量評分表[7]進(jìn)行評估。分別從隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、失訪與退出等4個方面計算文獻(xiàn)評分，分別記為0～2分，評價結(jié)果分為：總分1～3分為低質(zhì)量；4～7分為高質(zhì)量。⑵臨床對照試驗采用紐卡斯?fàn)?- 渥太華（NOS）量表[8]從研究對象的選擇、組間可比性、暴露因素測量3個方面計算出文獻(xiàn)評分，滿分為10分。評價結(jié)果分為：8分及以上為高質(zhì)量文獻(xiàn)；7分為較高質(zhì)量文獻(xiàn)；6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)；5分及以下為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 4.2.1統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析，結(jié)果用森林圖進(jìn)行分析。連續(xù)性變量[抗體平均滴度指標(biāo)]使用均數(shù)差（MD）和95%CI表示，二分類變量（安全性指標(biāo)）使用風(fēng)險比（RR）和95%CI表示，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。納入研究之間的異質(zhì)性檢驗，采用χ2檢驗表示，若各研究間具有同質(zhì)性（I2lt;50%），則使用固定效應(yīng)模型；若各研究間具有異質(zhì)性（I2gt;50%），則使用隨機效應(yīng)模型，通過Egger檢驗評估發(fā)表偏倚是否存在，Pgt;0.05則為納入研究無發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 按檢索策略和資料收集方法，初步檢索到490項研究關(guān)于麻腮風(fēng)疫苗強化免疫的文章，去除重復(fù)文獻(xiàn)86篇，閱讀題目和摘要初篩后剩余65篇，獲取全文后進(jìn)行再次篩選，排除數(shù)據(jù)無法提取的文獻(xiàn)、沒有對照組文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表及研究對象非兒童的文獻(xiàn)后剩余7篇，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評價 文獻(xiàn)質(zhì)量評價發(fā)現(xiàn)納入的7篇文獻(xiàn)中均有1～3項評定為高風(fēng)險或未知風(fēng)險，文獻(xiàn)質(zhì)量為中等，均滿足本文需求，納入研究文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 麻疹疫苗強化免疫后抗體平均滴度分析

2.3.1 麻疹抗體平均滴度 7篇文獻(xiàn)報道了加強免疫后對麻疹抗體平均滴度的影響，各研究間均有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（均Plt;0.05，I2=100%），應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MD=1 779.96，95%CI：1 090.55～2 469.37，不包括0，且研究因素出現(xiàn)在無效線的右側(cè)，兩者之間存在正向關(guān)系，強化免疫后人體內(nèi)麻疹抗體平均滴度出現(xiàn)升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見圖2。

2.3.2 腮腺炎抗體平均滴度 6篇文獻(xiàn)報道了加強免疫后對腮腺炎抗體平均滴度的影響，各研究間均有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（均Plt;0.05，I2=100%），應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MD=2 296.11，95%CI：813.97～3 778.24，不包括0，且研究因素出現(xiàn)在無效線的右側(cè)，兩者之間存在正向關(guān)系，強化免疫后人體內(nèi)腮腺炎抗體平均滴度均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見圖3。

2.3.3 風(fēng)疹抗體平均滴度 6篇文獻(xiàn)報道了加強免疫后對風(fēng)疹抗體平均滴度的影響，風(fēng)疹與麻疹、腮腺炎結(jié)果一致，各研究間均有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（均Plt;0.05，I2=100%），應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MD=84.82，95%CI：59.96～109.68，不包括0，且研究因素出現(xiàn)在無效線的右側(cè)，兩者之間存在正向關(guān)系，強化免疫后人體內(nèi)風(fēng)疹抗體平均滴度均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見圖4。

2.4 麻腮風(fēng)疫苗強化免疫后安全性

2.4.1 發(fā)熱發(fā)生率 2篇文獻(xiàn)報道了加強免疫后發(fā)熱的發(fā)生率，各研究間均有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（均Plt;0.05，I2gt;50%），采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OR=0.97，95%CI：0.27～3.49，包括0，合并后的置信區(qū)間與OR=1（無效線）相交，強化免疫后發(fā)熱的發(fā)生率較對照組均未升高，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05），見圖5。

2.4.2 紅腫發(fā)生率 2篇文獻(xiàn)報道了加強免疫后紅腫的發(fā)生率，各研究間均有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（均Plt;0.05，I2gt;50%），采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OR=0.84，95%CI：0.11～6.16，包括0，合并后的置信區(qū)間與OR=1（無效線）相交，強化免疫后紅腫的發(fā)生率較對照組均未升高，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05），見圖6。

2.4.3 皮疹發(fā)生率 2篇文獻(xiàn)報道了加強免疫后皮疹的發(fā)生率，各研究間均有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（均Plt;0.05， I2gt;50%），采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OR=1.27，95%CI：0.28～5.80，包括0，合并后的置信區(qū)間與OR=1（無效線）相交，強化免疫后皮疹的發(fā)生率較對照組均未升高，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05），見圖7。

2.5 發(fā)表偏倚 對各結(jié)果指標(biāo)進(jìn)行Egger檢驗發(fā)現(xiàn)麻疹抗體平均滴度、腮腺炎抗體平均滴度、風(fēng)疹抗體平均滴度、發(fā)熱發(fā)生率及紅腫發(fā)生率均無發(fā)表偏倚，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05），而皮疹有一定的發(fā)表偏倚，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。

3 討論

麻疹是兒童常見的急性呼吸道傳染病之一，臨床上多以發(fā)熱、上呼吸道感染、眼結(jié)膜炎、皮膚出現(xiàn)丘疹等為特征；腮腺炎主要表現(xiàn)為腺體充血、水腫，被膜點狀出血等為特征；風(fēng)疹病毒可通過血液循環(huán)擴散至全身，在皮膚黏膜處大量繁殖并刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致局部出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和組織損傷。

兒童在1歲之前抗體IgG主要來源于母體，而這些抗體在6月齡之后開始減低直至檢測不到[16]。有研究報道，在一般人群中，來自母體的麻腮風(fēng)抗體對嬰兒的保護(hù)持續(xù)時間很短，其中，麻疹為3.3個月，腮腺炎為2.7個月，風(fēng)疹為3.9個月[17]，因而MMR疫苗的接種對于兒童免疫抗體的產(chǎn)生至關(guān)重要。本文綜合了7項研究中包括2 500份關(guān)于MMR疫苗的有效性和安全性的證據(jù)，使用系統(tǒng)的篩選策略在多個數(shù)據(jù)庫和相關(guān)網(wǎng)站上廣泛搜索已發(fā)表的文獻(xiàn)，并對文獻(xiàn)中涉及的抗體平均滴度的中位數(shù)（最小值～最大值）使用WAN等[18]推薦的方法轉(zhuǎn)化成均值和標(biāo)準(zhǔn)差，以便于分析強化免疫后產(chǎn)生的抗體滴度，最后對比分析兩者的森林圖，在≤72月齡健康兒童中，針對MMR疫苗的強化免疫和單劑量的有效性和安全性進(jìn)行了Meta分析。

2005年世界衛(wèi)生組織以消除麻疹、風(fēng)疹為目的，提出推薦接種2劑MMR疫苗，我國于2005年同期將麻疹免疫程序更改為8月和18月齡，并在2007年，將MMR疫苗納入國家免疫計劃，開始接種2劑MMR疫苗。推廣2劑麻腮風(fēng)疫苗以來，我國流行性麻疹和風(fēng)疹的發(fā)病率明顯降低，但是流行性腮腺炎的發(fā)病率仍較高。LALWANI等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，強化免疫可以使血清轉(zhuǎn)化率從83.3%提高到100%，除了麻疹和腮腺炎外，風(fēng)疹抗體滴度也出現(xiàn)了比較大的增高（1.3～3.9倍）。PANG等[11]研究發(fā)現(xiàn)強化免疫后，抗體滴度升高了2.9倍，此外，腮腺炎的抗體滴度變化比較大（1.7～6.4倍）。本文采用機體產(chǎn)生的抗體滴度來表示強化免疫后的有效性，Meta分析結(jié)果顯示，強化免疫后，兒童體內(nèi)麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹的平均抗體滴度出現(xiàn)了顯著的升高，麻疹抗體的滴度升高了2倍左右；針對強化免疫的安全性，本文分析了發(fā)熱、紅腫和皮疹的發(fā)生率，結(jié)果顯示，MMR疫苗強化接種后，兒童發(fā)熱、紅腫和皮疹的發(fā)生率沒有顯著增加，這提示對于≤72月齡健康兒童而言，強化免疫策略并不會增加安全隱患，且強化接種后患者的麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹的血清陽性轉(zhuǎn)化率升高，同時血清抗體平均滴度也出現(xiàn)了顯著的增高。

綜上，強化免疫策略下兒童體內(nèi)的麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹抗體平均滴度出現(xiàn)顯著升高，免疫有效性提高，同時發(fā)熱、紅腫和皮疹反應(yīng)的發(fā)生率并沒有顯著增加，安全性良好，建議兒童進(jìn)行MMR疫苗的強化接種。本研究存在的不足之處如下：本研究納入的文獻(xiàn)存在著較大的異質(zhì)性，可能是由于納入的研究來自于世界各地，不同國籍國人的體質(zhì)差及對MMR疫苗的免疫反應(yīng)差異造成異質(zhì)性的顯著；且本文中納入的文獻(xiàn)多數(shù)沒有對疫苗有效性和安全性的分層分析，因此本研究未能進(jìn)行亞組分析。本研究僅作為麻腮風(fēng)疫苗免疫強化研究的數(shù)據(jù)來源參考，并綜合分析結(jié)果進(jìn)行結(jié)論分析，不代表和不作為任何醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)和相關(guān)延伸產(chǎn)業(yè)的推薦性指導(dǎo)意見。

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