術(shù)前甲狀腺相關(guān)血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的相關(guān)性分析

[摘要]"目的"探討術(shù)前甲狀腺相關(guān)血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的相關(guān)性。方法"回顧性分析貴州省人民醫(yī)院2020年1月至12月經(jīng)手術(shù)治療的401例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床資料，根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果分為良性組（129例）和惡性組（272例）；比較兩組患者的臨床資料和術(shù)前甲狀腺相關(guān)血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)。結(jié)果"惡性組患者的年齡、術(shù)前血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平均顯著低于良性組，男性占比顯著高于良性組（Plt;0.05）。受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）顯示，術(shù)前血清Tg值35.41ng/ml是甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的危險(xiǎn)因素截點(diǎn)。亞組分析顯示，≤40歲患者中惡性組血清Tg水平顯著低于良性組，促甲狀腺激素（thyroid"stimulating"hormone，TSH）×甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin"antibodies，TGAb）、TGAb/甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroidperoxidase"antibodies，TPOAb）值顯著高于良性組（Plt;0.05）；gt;40歲患者中惡性組血清Tg水平顯著低于良性組（Plt;0.05）。男性患者中惡性組血清Tg、TPOAb水平顯著低于良性組（Plt;0.05）；女性患者中惡性組血清Tg水平顯著低于良性組（Plt;0.05）。ROC曲線顯示，術(shù)前血清TSH×TGAb值15.87、TGAb/TPOAb值1.06是青年甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的危險(xiǎn)因素截點(diǎn)，術(shù)前血清TPOAb值9.40IU/ml是男性甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的危險(xiǎn)因素截點(diǎn)。結(jié)論"男性、年齡小、Tg值降低是甲狀腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清Tg值對(duì)鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性具有一定的診斷價(jià)值。術(shù)前血清TPOAb水平降低是男性甲狀腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，術(shù)前TSH×TGAb、TGAb/TPOAb增高是青年甲狀腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞]"甲狀腺結(jié)節(jié)；甲狀腺球蛋白；促甲狀腺激素；甲狀腺抗體

[中圖分類號(hào)]"R736.1""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.15.003

Correlation"analysis"between"preoperative"thyroid-related"serological"indicators"and"benign"and"malignant"thyroid"nodules

CHEN"Xinyue1，"TIAN"Yi1，"YU"Zhaoyan2

1.The"First"Clinical"Medical"School"of"Guizhou"University"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Guiyang"550000，"Guizhou，"China;"2.Department"of"Vascular"and"Thyroid"Surgery，"Guizhou"Provincial"People’s"Hospital，"Guiyang"550000，"Guizhou，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"correlation"between"preoperative"thyroid-related"serological"indicators"and"benign"and"malignant"thyroid"nodules."Methods"Clinical"data"of"401"patients"with"thyroid"nodules"underwent"surgical"treatment"in"Guizhou"Provincial"People’s"Hospital"from"January"to"December"2020"were"retrospectively"analyzed."According"to"the"results"of"postoperative"pathological"examination，"they"were"divided"into"benign"group（129"cases）"and"malignant"group"（272"cases）."Clinical"data"and"preoperative"thyroid-related"serological"indicators"were"compared"between"two"groups."Results"Age"and"preoperative"serum"thyroglobulin"（Tg）"level"in"malignant"group"were"significantly"lower"than"those"in"benign"group，"and"proportion"of"males"was"significantly"higher"than"that"in"benign"group"（Plt;0.05）."The"receiver"operating"characteristic"（ROC）"curve"showed"that"preoperative"serum"Tg"value"of"35.41ng/ml"was"cut-off"point"for"the"risk"factor"of"distinguishing"benign"and"malignant"thyroid"nodules."Subgroup"analysis"showed"that"serum"Tg"level"in"malignant"group"of"patients"≤"40"years"old"was"significantly"lower"than"that"in"benign"group，"thyroid"stimulating"hormone"（TSH）"×"thyroglobulin"antibodies"（TGAb），"TGAb/thyroid"peroxidase"antibodies"（TPOAb）"values"in"malignant"group"of"patients"≤"40"years"old"were"significantly"higher"than"those"in"benign"group"（Plt;0.05）."Among"patients"over"40"years"old，"serum"Tg"level"in"malignant"group"was"significantly"lower"than"that"in"benign"group"（Plt;0.05）."Serum"Tg"and"TPOAb"levels"in"malignant"group"of"male"patients"were"significantly"lower"than"those"in"benign"group"（Plt;0.05）."Serum"Tg"level"in"malignant"group"of"female"patients"was"significantly"lower"than"that"in"benign"group"（Plt;0.05）."ROC"curve"showed"that"preoperative"serum"TSH×TGAb"value"of"15.87，"TGAb/TPOAb"value"of"1.06"were"risk"factor"cut-off"points"for"distinguishing"benign"and"malignant"thyroid"nodules"in"young"adults，"and"preoperative"serum"TPOAb"value"of"9.40IU/ml"was"risk"factor"cut-off"point"for"distinguishing"benign"and"malignant"thyroid"nodules"in"males."Conclusion"Male，"young"age"and"decreased"Tg"value"are"independent"risk"factors"for"thyroid"cancer."Serum"Tg"value"has"certain"diagnostic"value"for"differentiating"benign"and"malignant"thyroid"nodules."Decrease"of"preoperative"serum"TPOAb"level"is"a"risk"factor"for"male"thyroid"cancer."Preoperative"elevated"TSH×TGAb"and"TGAb/TPOAb"are"independent"risk"factors"for"development"of"thyroid"cancer"in"young"adults.

[Key"words]"Thyroid"nodule;"Thyroglobulin;"Thyroid"stimulating"hormone;"Thyroid"antibody

甲狀腺結(jié)節(jié)是由于甲狀腺細(xì)胞異常生長(zhǎng)在甲狀腺所形成的頸部腫塊，其中甲狀腺癌占10%～15%[1]。目前臨床上常應(yīng)用超聲檢查、超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)和分子診斷技術(shù)（主要為BRAFV600E突變）等方法鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)。但甲狀腺超聲檢查的聲像圖呈多樣性，對(duì)早期癌和非典型癌表現(xiàn)不敏感，誤診率較高[2]；超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)雖然在臨床上具有較高的診斷準(zhǔn)確率，但其有一定的創(chuàng)傷性，常因患者過(guò)度緊張無(wú)法配合而難以穿刺至有效部位[3]；且并不是所有的甲狀腺癌都攜帶BRAFV600E基因突變，故分子診斷技術(shù)的價(jià)值還未達(dá)到理想標(biāo)準(zhǔn)[4]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、促甲狀腺激素（thyroid"stimulating"hormone，TSH）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin"antibodies，TGAb）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroidperoxidase"antibodies，TPOAb）和促甲狀腺受體抗體（thyroid"stimulating"receptor"antibody，TRAb）等指標(biāo)與甲狀腺癌密切相關(guān)[5]。本研究旨在分析貴州省人民醫(yī)院?jiǎn)沃行募谞钕俳Y(jié)節(jié)患者術(shù)前血清Tg、TSH、TGAb、TPOAb和TRAb等指標(biāo)與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性之間的相關(guān)性，為甲狀腺癌患者的臨床術(shù)前診斷提供更全面的參考。

1""資料與方法

1.1""一般資料

回顧性分析貴州省人民醫(yī)院血管甲狀腺外科2020年1月至12月經(jīng)手術(shù)治療的401例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床資料，根據(jù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果分為良性組（129例）和惡性組（272例）。收集兩組患者的年齡、性別和術(shù)前甲狀腺相關(guān)血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)（Tg、TSH、TGAb、TPOAb和TRAb）結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行甲狀腺結(jié)節(jié)手術(shù)治療者；②患者術(shù)前甲狀腺相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果均來(lái)源于貴州省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科；③年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理診斷結(jié)果考慮為甲狀腺炎、甲狀腺交界性腫瘤或?yàn)V泡癌等病理類型；②甲狀腺癌為轉(zhuǎn)移癌者；③既往有甲狀腺手術(shù)或碘131治療史；④臨床病歷資料不完整者。

1.2""方法

檢測(cè)所有納入患者的術(shù)前甲狀腺血清學(xué)指標(biāo)（Tg、TSH、TGAb、TPOAb和TRAb）。術(shù)前1周采集所有患者空腹靜脈血5ml，分離血清，1500轉(zhuǎn)/min離心10min。采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法[試劑盒購(gòu)自雅培貿(mào)易（上海）有限公司]測(cè)定TSH水平，采用電化學(xué)發(fā)光法（試劑盒購(gòu)自羅氏診斷公司）測(cè)定Tg、TGAb、TPOAb和TRAb水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書和檢測(cè)儀器使用說(shuō)明進(jìn)行操作。各指標(biāo)的正常參考范圍為TSH：0.35～4.94mIU/L，Tg：3.5～77ng/ml，TGAb：≤115IU/ml，TPOAb：≤34IU/ml，TRAb：≤1.22IU/L。所有手術(shù)切除標(biāo)本均送病理科行石蠟切片病理學(xué)檢查。

1.3""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)整理時(shí)，針對(duì)Tggt;500ng/ml或lt;0.04ng/ml、TGAblt;10IU/ml、TPOAbgt;600IU/ml或lt;9IU/ml及TRAblt;0.3IU/L的病例，分別取Tg值為500ng/ml或0.02ng/ml、TGAb為5IU/ml、TPOAb為600IU/ml或4.5IU/ml、TRAb為0.15IU/L進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入。采用SPSS"26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用Mann-Whitney"U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)一步繪制受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""兩組患者的臨床資料比較

良性組患者男19例，女110例，平均年齡（48.24±12.40）歲，甲狀腺結(jié)節(jié)均為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或甲狀腺腺瘤，其中98例患者為直徑gt;3～4cm的良性甲狀腺腫物。惡性組患者男72例，女200例，平均年齡（42.53±11.89）歲，甲狀腺結(jié)節(jié)均為甲狀腺乳頭狀癌，其中48.9%（133/272）的患者合并頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，參照《美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)甲狀腺癌分期系統(tǒng)（第8版）更新解讀》[6]，其中Ⅰ～Ⅱ期265例，Ⅲ～Ⅳ期7例。惡性組患者的男性占比顯著高于良性組，年齡顯著低于良性組（Plt;0.05）。

2.2""兩組患者的術(shù)前甲狀腺血清學(xué)指標(biāo)比較

惡性組患者的術(shù)前血清Tg水平顯著低于良性組（Plt;0.05）；兩組患者的術(shù)前血清TSH、TGAb、TPOAb、TRAb水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的Tg值進(jìn)一步繪制ROC曲線，分析結(jié)果顯示，Tg值指導(dǎo)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的最佳截?cái)嘀禐?5.41ng/ml時(shí)約登指數(shù)最大，對(duì)應(yīng)的曲線下面積為0.714，其敏感度和特異性分別為66.7%、71.0%，見圖1。

2.3""不同年齡亞組分析

在≤40歲患者中，兩組患者的血清TSH、TGAb、TPOAb和TRAb水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；惡性組患者的血清Tg水平顯著低于良性組，且TSH×TGAb、TGAb/TPOAb顯著高于良性組（Plt;0.05）。在gt;40歲患者中，兩組患者的血清TSH、TGAb、TPOAb、TRAb水平及TSH×TGAb、TGAb/TPOAb比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；惡性組患者的血清Tg水平顯著低于良性組（Plt;0.05），見表2。

ROC曲線分析結(jié)果顯示，TSH×TGAb、TGAb/"TPOAb最佳截?cái)嘀捣謩e為15.87、1.06時(shí)指導(dǎo)青年（≤40歲）甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的約登指數(shù)最大，對(duì)應(yīng)的曲線下面積分別為0.625、0.617，敏感度分別為61.3%、59.7%，特異性分別為65.6%、63.6%，見圖2。

2.4""不同性別亞組分析

在男性患者中，兩組患者的血清TSH、TGAb、TRAb水平及TSH×TGAb、TGAb/TPOAb比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；惡性組患者的血清Tg、TPOAb水平均顯著低于良性組（Plt;0.05）。在女性患者中，兩組患者的血清TSH、TGAb、TPOAb、TRAb水平及TSH×TGAb、TGAb/TPOAb比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；惡性組患者的血清Tg水平顯著低于良性組（Plt;0.05），見表3。

ROC曲線分析結(jié)果顯示，TPOAb最佳截?cái)嘀禐?.40IU/ml時(shí)指導(dǎo)男性甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的約登指數(shù)最大，對(duì)應(yīng)的曲線下面積為0.677，敏感度和特異性分別為78.9%、62.0%，見圖3。

3""討論

甲狀腺外科手術(shù)切除是治療甲狀腺結(jié)節(jié)的重要方法之一，術(shù)前檢測(cè)甲狀腺相關(guān)激素和抗體水平的主要目的是確定患者甲狀腺功能狀態(tài)，判斷是否需要調(diào)整藥物治療劑量及評(píng)估手術(shù)后的治療效果，然而研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前甲狀腺相關(guān)激素和抗體水平與甲狀腺癌的診斷有關(guān)。

Tg是構(gòu)成甲狀腺組織中濾泡膠體和細(xì)胞基質(zhì)主要成分的一種碘蛋白，能影響甲狀腺組織中的免疫應(yīng)答及反映甲狀腺組織的體積大小[7]。從既往研究中已知Tg水平升高是甲狀腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]；但與本研究結(jié)果不一致。本研究顯示惡性組患者的血清Tg水平顯著低于良性組，分析原因可能是Tg濃度與碘狀態(tài)顯著相關(guān)[9]。血清Tg濃度下降可作為反映碘攝入過(guò)量最合適的指標(biāo)，高濃度的碘攝入可促進(jìn)甲狀腺內(nèi)癌細(xì)胞的增殖分化進(jìn)一步形成甲狀腺癌[10]。本中心甲狀腺手術(shù)患者廣泛來(lái)源于貴陽(yáng)市及周邊埠外地區(qū)，樣本來(lái)源基本能代表貴州省人民群眾的基本情況，因此，本地區(qū)甲狀腺癌患者的碘營(yíng)養(yǎng)水平可能普遍高于良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者及健康人群。ROC曲線分析顯示，血清Tg臨界值為35.41ng/ml時(shí)可區(qū)分甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，說(shuō)明術(shù)前血清Tg水平可作為甲狀腺癌的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，且采集血清Tg值簡(jiǎn)單易行，具有較大的推廣優(yōu)勢(shì)。此外，一些研究發(fā)現(xiàn)性別和年齡也是甲狀腺癌的重要相關(guān)因素[11-12]。這與本研究結(jié)果一致，男性、年齡偏低可作為甲狀腺癌新的預(yù)測(cè)因子，因此針對(duì)男性或青年甲狀腺結(jié)節(jié)患者，應(yīng)更加積極防治甲狀腺癌。

TPOAb是甲狀腺組織自身主要抗體，主要由甲狀腺上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)的微粒體抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生，低水平的TPOAb預(yù)示易患甲狀腺自身免疫性疾病，而自身免疫性疾病是甲狀腺癌的潛在誘發(fā)因素[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，TPOAb在良性甲狀腺結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)之間的數(shù)值大小無(wú)顯著差異，但按性別分層分析發(fā)現(xiàn)，TPOAb降低與男性甲狀腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，9.40IU/ml為TPOAb鑒別男性甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的最佳截?cái)嘀?，而這一相關(guān)性在女性中未觀察到，目前尚不清楚性別差異是否意味著TPOAb在甲狀腺疾病中產(chǎn)生不同的臨床后果，推測(cè)可歸因于女性的免疫系統(tǒng)相比男性更為復(fù)雜及男女激素代謝的差別[14]。這需要更多的多中心大樣本和前瞻性隊(duì)列研究來(lái)進(jìn)一步解釋。

本研究還觀察到，在青年甲狀腺結(jié)節(jié)患者中，惡性組患者的術(shù)前TSH×TGAb、TGAb/TPOAb均顯著高于良性組，TSH×TGAb、TGAb/TPOAb可指導(dǎo)青年甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷。TSH是甲狀腺的生長(zhǎng)因子，其通過(guò)增加過(guò)氧化物酶的活性促進(jìn)甲狀腺組織中細(xì)胞代謝及蛋白質(zhì)合成，較高的血清TSH水平與甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[15]。除TSH外，TGAb也與甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。TGAb和TPOAb均是甲狀腺自身免疫的標(biāo)志物，近年來(lái)其陽(yáng)性率在甲狀腺癌患者中呈明顯上升趨勢(shì)。本研究結(jié)果顯示，在青年甲狀腺結(jié)節(jié)患者中，甲狀腺癌的TGAb/TPOAb顯著高于良性結(jié)節(jié)患者，TGAb/TPOAb反映甲狀腺自身免疫疾病的程度及活躍度，甲狀腺癌患者通常伴隨自身免疫疾病的存在，而TGAb與TPOAb比值的增加可反映免疫系統(tǒng)異常的程度，進(jìn)而增加甲狀腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外，相較于良性甲狀腺結(jié)節(jié)，術(shù)前TSH×TGAb高表達(dá)存在于較年輕的甲狀腺癌患者中，可能潛在機(jī)制是高TSH×TGAb值反映甲狀腺功能受到抑制，同時(shí)伴隨免疫系統(tǒng)的異常活動(dòng)，在這種情況下，甲狀腺癌發(fā)生的概率增大，且與年齡呈負(fù)相關(guān)，但TGAb/TPOAb、TSH×TGAb與青年甲狀腺癌患者之間的相關(guān)性缺乏更多的病因?qū)W證據(jù)。

綜上所述，男性、年齡小、Tg降低與本地區(qū)甲狀腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，Tglt;35.41ng/ml預(yù)示甲狀腺結(jié)節(jié)惡變可能。術(shù)前TPOAb降低是男性甲狀腺結(jié)節(jié)癌變的危險(xiǎn)因素，術(shù)前TGAb/TPOAb、TSH×TGAb增高可作為青年甲狀腺癌患者新的預(yù)測(cè)因子。但本研究是一項(xiàng)回顧性分析，具有一定的局限性，需要更多的前瞻性、多中心對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果的普遍性及臨床應(yīng)用性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–07–07）

（修回日期：2024–03–12）