胸腺瘤完全切除術(shù)后遠期預(yù)后影響因素分析

[摘要]"目的"分析胸腺瘤完全切除術(shù)后遠期預(yù)后和影響因素。方法"回顧性分析2007年8月至2018年1月金華市中心醫(yī)院收治的106例胸腺瘤完全切除術(shù)患者無復(fù)發(fā)生存期（recurrent"free"survival，RFS）和疾病特異生存期（disease"specific"survival，DSS）的臨床資料，并分析患者的相關(guān)預(yù)后和治療失敗因素。結(jié)果"所有患者5年、10年RFS分別為86.9%、77.9%；5年、10年DSS分別為95.0%、85.8%。復(fù)發(fā)與無復(fù)發(fā)患者的Masaok-Koga分期比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；死亡與非死亡患者的性別、世界衛(wèi)生組織（World"Health"Organization，WHO）組織學(xué)分型、Masaok-Koga分期及腫瘤大小比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。單因素分析結(jié)果顯示，Masaoka-Koga分期、WHO組織學(xué)分型、腫瘤大小是影響胸腺瘤完全切除術(shù)后患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素；Masaoka-Koga分期是影響胸腺瘤特異生存的風(fēng)險因素。多因素分析結(jié)果顯示，Masaoka-Koga分期、腫瘤大小、年齡是影響胸腺瘤完全切除術(shù)后RFS的獨立危險因素；Masaoka-Koga分期是影響胸腺瘤完全切除術(shù)后DSS的獨立危險因素。結(jié)論"胸腺瘤完全切除術(shù)后患者遠期預(yù)后良好，10年DSS可達85.8%，Masaoka-Koga分期是其獨立預(yù)后因素。Masaoka-Koga分期晚、腫塊大、年齡小是胸腺瘤復(fù)發(fā)的危險因素。

[關(guān)鍵詞]"胸腺瘤；完全切除；復(fù)發(fā)；預(yù)后

[中圖分類號]"R736.3""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.15.009

Analysis"on"influencing"factors"of"long-term"prognosis"after"complete"resection"of"thymoma

CUI"Yingshan，"DING"Shubo

Department"of"Radiation"Oncology，"Jinhua"Central"Hospital，"Jinhua"321000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"analyze"long-term"prognosis"and"influencing"factors"of"thymoma"after"complete"resection."Methods"Clinical"data"of"recurrence"free"survival"（RFS）"and"disease"specific"survival"（DSS）"of"106"patients"with"thymoma"after"complete"resection"in"Jinhua"Central"Hospital"from"August"2007"to"January"2018"were"retrospectively" analyzed."Relevant"prognostic"and"treatment"failure"factors"of"patients"were"analyzed."Results"RFS"for"5-year"and"10-year"of"106"cases"were"86.9%"and"77.9%"respectively;"DSS"for"5-year"and"10-year"of"106"cases"were"95.0%"and"85.8%"respectively."There"was"statistically"significant"difference"in"Masaok-Koga"staging"between"recurrent"and"non-recurrent"patients"（Plt;0.05）."There"were"statistically"significant"differences"in"gender，"World"Health"Organization"（WHO）"histological"classification，"Masaok-Koga"staging"and"tumor"size"between"deceased"and"non-deceased"patients"（Plt;0.05）."Univariate"analysis"showed"that"Masaokak-Koga"stage，"WHO"histological"classification"and"tumor"size"were"risk"factors"affecting"recrudescence"in"patients"with"thymoma"after"complete"resection."Masaoka-Koga"stage"was"risk"factor"affecting"specific"survival"in"thymoma."Multivariate"analysis"showed"that"Masaoka-Koga"stage，"tumor"size"and"age"were"independent"risk"factors"affecting"RFS"in"patients"with"thymoma"after"complete"resection."Masaoka-Koga"stage"was"independent"risk"factor"affecting"DSS"in"patients"with"thymoma"after"complete"resection."Conclusion"Long-term"prognosis"of"patients"with"thymoma"after"complete"resection"is"good，"and"DSS"can"reach"85.8%"in"10"years."Masaoka-Koga"stage"is"independent"prognostic"factor"for"DSS."Advanced"Masaoka-Koga"stage，"larger"tumor"size"and"younger"age"are"risk"factors"for"thymoma"recurrence.

[Key"words]"Thymoma;"Complete"resection;"Recurrence;"Prognosis

胸腺瘤是罕見惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計每10萬人中有0.23～0.30人發(fā)病[1]；中國的胸腺瘤發(fā)病率略高，每10萬人中有0.32人發(fā)病[2]。完整手術(shù)切除是胸腺腫瘤的標準治療方法，是提高生存率的根本[3]。胸腺瘤患者完全切除術(shù)后生存期長，但數(shù)年后仍可復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率10%～30%[4]。且gt;1/3的患者死于胸腺瘤以外的疾病[5]。本研究對106例胸腺瘤患者在完全切除術(shù)后進行g(shù)t;5年的隨訪，并分析復(fù)發(fā)和胸腺瘤特異死亡的預(yù)后及失敗因素，現(xiàn)報道如下。

1""資料與方法

1.1""一般資料

回顧性分析2007年8月至2018年1月金華市中心醫(yī)院接受手術(shù)的胸腺瘤患者的臨床資料。納入標準：①組織病理學(xué)證實的胸腺瘤；②手術(shù)記錄、手術(shù)病理和術(shù)后影像檢查證實完全切除。排除標準：①胸腺癌；②治療前或治療中發(fā)現(xiàn)其他惡性腫瘤病史；③失訪。最終納入106例患者，并收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、重癥肌無力、Masaoka-Koga分期、世界衛(wèi)生組織（World"Health"Organization，WHO）組織學(xué)分型、腫瘤大小、手術(shù)范圍、術(shù)后放療情況、復(fù)發(fā)部位和死亡原因。本研究獲得金華市中心醫(yī)院倫理委員會審查通過[倫理審批號：（2021）倫審第（54）號]。

1.2""治療方法

所有患者術(shù)前進行胸部CT檢查，根據(jù)CT提示的腫瘤大小和侵犯范圍選擇胸腔鏡或胸骨正中切開術(shù)。按照Masaoka-Koga分期進行術(shù)后病理分期，參照WHO組織學(xué)分型進行病理組織學(xué)分類。手術(shù)方式分為胸腺腫塊切除和擴大切除。對侵犯包膜及Ⅲ～Ⅳ期胸腺腫瘤患者，可考慮術(shù)后放療，總劑量為50Gy。

1.3""隨訪方法

一線治療結(jié)束后建議患者規(guī)律隨訪復(fù)查，5年內(nèi)每半年至1年復(fù)查胸部CT，5年后每年復(fù)查胸部CT或胸部X線片；懷疑遠處轉(zhuǎn)移者行腹盆腔B超或CT檢查。通過電話聯(lián)系或門診復(fù)查進行隨訪。隨訪內(nèi)容包括腫瘤復(fù)發(fā)（臨床強烈懷疑或影像學(xué)檢查確診的局部復(fù)發(fā)、胸膜轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移）、生存狀況（若患者死亡，需記錄死亡時間和原因）。

1.4""統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS"26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用Kaplan-Meier法分析5年、10年無復(fù)發(fā)生存期（recurrent"free"survival，RFS）、疾病特異生存期（disease"specific"survival，DSS）。采用Cox比例風(fēng)險回歸模型對RFS和DSS進行單因素分析，將Plt;0.1的因素納入多因素分析，得到影響胸腺瘤復(fù)發(fā)和生存的獨立預(yù)后因素。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""臨床資料

106例患者中男59例，女47例；年齡25～83歲，中位年齡55歲；Masaoka-Koga分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為11例（10.4%）、77例（72.6%）、15例（14.2%）和3例（2.8%）；WHO病理分型A型3例（2.8%），AB型30例（28.3%），B1型8例（7.5%），B2型30例（28.3%），B3型35例（30.0%）。16例（15.1%）患者合并重癥肌無力；腫瘤大小（6.5±2.8）cm；26例（24.5%）患者行胸腺腫瘤完全切除術(shù)，80例（75.5%）患者行腫塊及全胸腺完全切除術(shù)；82例（77.4%）患者行術(shù)后放療，24例（22.6%）患者未行術(shù)后放療。

2.2""生存分析

隨訪時間8～170個月，中位隨訪時間86個月；疾病特異死亡時間8～170個月，中位疾病特異死亡時間80個月；復(fù)發(fā)時間8～156個月，中位復(fù)發(fā)時間77個月。所有患者5年、10年總生存期分別為90.1%、78.2%，中位生存期未達到；5年、10年DSS分別為95.0%、85.8%；5年、10年RFS分別為86.9%、77.9%。復(fù)發(fā)與無復(fù)發(fā)患者的Masaok-Koga分期比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；死亡與非死亡患者的性別、WHO組織學(xué)分型、Masaok-Koga分期和腫瘤大小比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

106例患者中有16例（15.1%）出現(xiàn)死亡，其中9例（8.5%）死于胸腺瘤復(fù)發(fā)或進展，7例（6.6%）死于其他疾病或死因不詳。17例（16.0%）患者出現(xiàn)胸腺瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，包括6例（5.7%）局部復(fù)發(fā)（4例瘤床復(fù)發(fā)、2例區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），14例（13.2%）胸膜轉(zhuǎn)移，11例（10.4%）遠處轉(zhuǎn)移。2例患者先后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、胸膜及遠處轉(zhuǎn)移；10例患者經(jīng)歷2種失敗模式（其中7例患者出現(xiàn)胸膜及遠處轉(zhuǎn)移，2例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，1例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及胸膜轉(zhuǎn)移）；1例患者僅出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，4例患者僅有胸膜轉(zhuǎn)移。Masaok-Koga分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期10年復(fù)發(fā)率分別為10.0%、16.1%、46.4%、100.0%，各期10年復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.01）。Masaok-Koga分期Ⅰ期僅1例患者在第4年復(fù)發(fā)；Ⅱ期有2例患者在5年內(nèi)復(fù)發(fā)，4例患者在5年后復(fù)發(fā)；Ⅲ期有7例患者均在5年內(nèi)復(fù)發(fā)；Ⅳ期有3例患者均在3年內(nèi)復(fù)發(fā)。

2.3""生存與復(fù)發(fā)的危險因素分析

Cox回歸單因素分析結(jié)果顯示，WHO組織學(xué)分型（B3型）、Masaok-Koga分期（Ⅲ+Ⅳ期）、腫瘤大小是影響胸腺瘤完全切除術(shù)后患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素；Masaok-Koga分期（Ⅲ+Ⅳ期）是影響胸腺瘤特異生存的風(fēng)險因素。對Plt;0.1的危險因素進行多因素分析，結(jié)果顯示年齡、Masaok-Koga分期（Ⅲ+Ⅳ期）、腫瘤大小是影響胸腺瘤完全切除術(shù)后患者RFS的獨立危險因素；Masaok-Koga分期（Ⅲ+Ⅳ期）是影響胸腺瘤完全切除術(shù)后患者DSS的獨立危險因素，見表2、表3。

3""討論

胸腺瘤發(fā)病率極低，隨年齡增長而增加，發(fā)病高峰年齡是40～60歲[1]。胸腺瘤屬于惰性惡性腫瘤，總生存期長，復(fù)發(fā)后仍有部分患者可長期存活[6]。對胸腺瘤進行預(yù)后分析研究需長期隨訪，國際胸腺惡性腫瘤興趣小組（International"Thymic"Malignancy"Interest"Group，ITMIG）建議報道5年及10年生存[7]。Liu等[8]報道胸腺瘤完全切除術(shù)后10年總生存期為57%～77%。Tian等[9]報道5年總生存期為88.6%。本研究中5年、10年總生存期為90.1%、78.2%，與既往研究結(jié)果一致。由于生存期漫長，部分患者死于胸腺瘤以外的疾病。李啟凡等[5]發(fā)現(xiàn)17例死亡患者中有9例死于胸腺瘤復(fù)發(fā)，馬超等[10]報道15例死亡患者中只有4例死于胸腺瘤復(fù)發(fā)，其余患者為非胸腺瘤死亡。本研究結(jié)果顯示，16例（15.1%）患者死亡，其中只有9例死于胸腺瘤復(fù)發(fā)，7例死于其他疾病。因此，用總生存期評估胸腺瘤預(yù)后或許并不合適。筆者支持ITMIG推薦的以RFS和DSS作為評估胸腺瘤根治術(shù)后完全緩解患者預(yù)后的評價指標，以排除非胸腺瘤死亡造成的偏倚[7]。

手術(shù)是胸腺腫瘤最重要的治療方法，完整的切除是提高患者生存率的根本，是胸腺瘤最重要的預(yù)后因素[11]；切緣陽性是復(fù)發(fā)的獨立危險因素，其他因素的預(yù)測作用常被切緣陽性所掩蓋[12]。因此，在手術(shù)完整切除的情況下，很多臨床醫(yī)師并不清楚這些胸腺瘤患者的遠期預(yù)后因素和失敗模式。本研究對完全切除的胸腺瘤患者進行長期隨訪，就是想明確這兩個問題。

腫瘤分期是一個被廣泛認可的胸腺瘤術(shù)后預(yù)后和復(fù)發(fā)的獨立危險因素[13-14]。本研究采用Masaoka-"Koga分期，因Ⅳ期胸腺瘤難以完全切除，僅有3例完全切除的Ⅳ期患者被納入研究。本研究發(fā)現(xiàn)Masaoka-Koga分期Ⅲ/Ⅳ期患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險及死亡風(fēng)險均顯著高于Ⅰ/Ⅱ期。Cox回歸多因素分析結(jié)果顯示，Masaoka-Koga分期是RFS和DSS的獨立危險因素。

多項研究報道腫瘤大小是胸腺瘤的預(yù)后因素，但目前對確定胸腺瘤大小最佳分界值沒有共識。Bian等[15]分析1272例患者發(fā)現(xiàn)腫瘤大小是DSS的獨立預(yù)后因素，gt;9cm的患者遠處轉(zhuǎn)移率更高。Sakai等[16]對268例胸腺腫瘤患者進行分析后發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑gt;5cm是預(yù)測預(yù)后的指標。然而，Miyashita等[3]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小對手術(shù)切除患者的復(fù)發(fā)無明顯影響。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小是RFS的獨立危險因素，腫瘤越大，復(fù)發(fā)風(fēng)險越高，但腫瘤大小對DSS沒有影響，可能是由于本研究中胸腺瘤特異死亡這個陽性事件數(shù)量過少引起。

以往的研究大多將WHO組織學(xué)分型作為重要的預(yù)后因素，但各研究中組織學(xué)各亞型的結(jié)果不一致。Tseng等[17]發(fā)現(xiàn)WHO組織學(xué)分型是影響復(fù)發(fā)的重要因素，B2/B3型的復(fù)發(fā)率高于A/AB/B1型，但未發(fā)現(xiàn)各組織學(xué)亞型之間的差異。Xu等[18]發(fā)現(xiàn)B3型是復(fù)發(fā)的危險因素。另外一些研究發(fā)現(xiàn)WHO組織學(xué)分型對復(fù)發(fā)或生存無明顯影響[10]。本研究在分析一般資料時發(fā)現(xiàn)，B3型的胸腺瘤復(fù)發(fā)率為28.6%（10/35），疾病特異死亡率為14.3%（5/35），遠高于其他分型；單因素分析發(fā)現(xiàn)B3型是RFS的危險因素，但多因素分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義，提示B3型不是復(fù)發(fā)的獨立危險因素，也不是DSS的危險因素。

年齡作為獨立預(yù)后因素的爭議較大，可歸因于各研究中對年齡進行分組的分界值各不相同[8-13]。本研究在Cox回歸分析中把年齡作為含時間依存協(xié)變量進行處理，在單變量分析中年齡對復(fù)發(fā)沒有明顯影響，但在多變量分析中，年齡變?yōu)閺?fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素（HR=0.999，95%CI：0.997～0.999）；高齡患者復(fù)發(fā)率低于年輕患者，一方面可歸因于胸腺瘤完全切除術(shù)后患者生存期長，年齡較小的患者較年長患者整體病程更長；另一方面是因為年長患者易合并其他威脅生命的疾病導(dǎo)致胸腺瘤未復(fù)發(fā)即出現(xiàn)死亡等情況。但年齡并不是DSS的獨立預(yù)測因素。

本研究對術(shù)后復(fù)發(fā)患者進一步分析后發(fā)現(xiàn)，局部復(fù)發(fā)率很低，只有5.7%，最常見的失敗是胸膜轉(zhuǎn)移（13.2%），其次是遠處轉(zhuǎn)移（10.4%），與Chiappeta等[19]報道一致。這與胸腺癌的失敗模式差別較大，胸腺癌最常見的失敗模式是遠處轉(zhuǎn)移[20]。胸腺瘤的局部復(fù)發(fā)率低，說明術(shù)后放療可有效減少縱隔內(nèi)復(fù)發(fā)，而胸膜轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移病灶均在放療照射野之外，或許是術(shù)后放療無法改善生存的原因。本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著Masaoka-Koga分期的增加，復(fù)發(fā)率越高，Ⅲ/Ⅳ期患者多在5年內(nèi)復(fù)發(fā)。因此，筆者建議，對于Masaoka-Koga分期Ⅲ/Ⅳ期的患者在5年內(nèi)需進行嚴密隨訪。

總之，胸腺瘤完全切除術(shù)后患者遠期預(yù)后良好，10年DSS可達85.8%，Masaoka-Koga分期是DSS的獨立預(yù)后因素。Masaoka-Koga分期晚、腫塊大、年齡小是胸腺瘤復(fù)發(fā)的危險因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–08）

（修回日期：2024–04–02）