帕金森病相關(guān)性流涎的研究進展

[摘要]"流涎是帕金森?。≒arkinson’s"disease，PD）常見的非運動癥狀之一，也是影響患者生活質(zhì)量的主訴之一。PD相關(guān)性流涎的病理生理機制目前尚未完全明確，唾液清除能力不足和口咽部肌肉運動障礙可能是其主要機制，且其與患者吞咽困難關(guān)系密切。本文綜述PD相關(guān)性流涎的概念、流行病學特征、發(fā)病機制、評估手段及治療方法等研究進展，為PD相關(guān)性流涎的研究和診治提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]"帕金森病；流涎；吞咽困難；發(fā)病機制；評估方法；治療方法

[中圖分類號]"R742""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.15.031

帕金森?。≒arkinson’s"disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病，臨床表現(xiàn)主要包括運動遲緩、靜止性震顫、肌強直和姿勢步態(tài)障礙等運動癥狀及睡眠障礙、認知障礙、自主神經(jīng)功能障礙等非運動癥狀[1]。非運動癥狀貫穿PD整個過程，可極大影響患者的生活質(zhì)量；目前，PD非運動癥狀的臨床治療方法較為有限[2]。流涎是PD常見的非運動癥狀之一，會給患者帶來社交尷尬，引發(fā)抑郁癥和（或）口腔感染等；口腔內(nèi)殘留唾液還可導致誤吸，甚至引發(fā)吸入性肺炎，這也是PD患者死亡的主要原因之一[3]。PD相關(guān)性流涎治療的目的在于最大限度延緩癥狀進展，改善功能障礙，進一步提高生活質(zhì)量。本文綜述PD相關(guān)性流涎的概念、流行病學特征、發(fā)病機制、評估手段和治療方法等研究進展，為PD相關(guān)性流涎的研究和診治提供依據(jù)。

1""流行病學特征及其影響因素

既往研究中，流涎的發(fā)生率存在較大差異，這可能與缺乏標準的診斷和評估工具、追蹤觀察時間不同及樣本量差異等有關(guān)[4]。在一項728例PD患者的回顧性研究中，PD相關(guān)性流涎的發(fā)生率為37.2%；流涎發(fā)生率與年齡呈正相關(guān)，且PD相關(guān)性流涎患者出現(xiàn)吞咽困難的比例（43.6%）顯著高于無流涎患者（20.4%）[5]。中國一項大隊列PD相關(guān)性流涎流行率的調(diào)查結(jié)果顯示，PD患者的流涎發(fā)生率高達52.7%，其與疾病病程和運動障礙嚴重程度無顯著相關(guān)性[6]。既往研究表明，流涎的影響因素包括性別、年齡、左旋多巴等效劑量、吞咽困難和認知障礙等[7-8]。然而，認知障礙對流涎的影響可能并不與患者的認知水平直接有關(guān)，而是與注意力的改變有關(guān)。Reynolds等[9]檢測18例PD患者休息時和分心時流涎的發(fā)生頻率和嚴重程度，結(jié)果顯示休息與分心時流涎的嚴重程度無明顯差異，但患者分心時的吞咽頻率顯著降低，流涎的發(fā)生頻率顯著增加。

2""發(fā)病機制

當前，流涎的發(fā)病機制不明確，最初研究假設(shè)其由自主神經(jīng)功能障礙引發(fā)的唾液分泌過多所致。既往研究發(fā)現(xiàn)PD患者與健康人群在唾液分泌量方面無明顯差異，但PD患者分泌唾液的速度更快[10]。PD相關(guān)性流涎的主要原因不是唾液分泌過多；更多研究認為流涎的發(fā)生與唾液的清除能力不足、口咽部肌肉運動障礙有關(guān)。Umemoto等[11]測量并比較中晚期PD患者的舌運動速度及食團通過口咽的時長，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早中期PD患者食團通過口咽的時間顯著短于晚期PD患者，食團通過口咽部的時長與舌運動速度呈負相關(guān)，表明PD患者存在舌肌控制及口咽肌群運動遲緩等功能障礙。在臨床觀察中，流涎與吞咽困難密切相關(guān)。一項納入16例伴流涎PD患者的相關(guān)研究顯示，全部患者均會出現(xiàn)口腔期吞咽過程的改變，94%的患者存在咽期吞咽異常，流涎相關(guān)量表評分與吞咽的困難程度呈正相關(guān)[12]。因此，制定PD相關(guān)性流涎的治療策略時應考慮吞咽功能訓練。

3""評估方法

評估流涎的方法包括客觀評估方法和主觀評估方法?？陀^評估方法是指通過在口腔內(nèi)放置紗布計算唾液重量變化、收集患者排出口腔的唾液及吞咽計數(shù)等方式評估PD患者產(chǎn)生唾液的重量或體積；該方法精確但費時費力，且無法評估流涎相關(guān)的軀體不適和社交障礙，因此無法廣泛應用于臨床治療[13]。主觀評估量表具有操作簡單且重復性強等特點，臨床應用更為廣泛。目前，較為常用的流涎評估量表包括流涎嚴重程度和頻率量表（drooling"severity"and"frequency"scale，DSFS）、流涎評定量表（drooling"rating"scale，DRS）及帕金森病流涎臨床量表（sialorrhea"clinical"scale"for"Parkinson’s"disease，SCS-PD）。DSFS最初用來評估腦癱患兒流口水的嚴重程度和頻率，嚴重程度按照5分制從無流涎（嘴唇干燥）到極重度流涎（唾液沾至衣服和周圍物體）進行評估，頻率按4分制從無至經(jīng)常流涎進行評估；該量表應用廣泛且易于操作，但尚無研究證實該量表與唾液分泌客觀指標之間的相關(guān)性，同時該量表缺乏對心理和社會影響程度的評估[14]。DRS是專門為PD患者設(shè)計的用于評估流涎的量表，分別于患者坐位、臥位、站立、進食或說話時進行評估，根據(jù)嚴重程度進行評分（0～3分），此量表目前仍缺乏臨床研究予以驗證[15]。SCS-PD包含7項內(nèi)容，主要評估流涎的嚴重程度、頻率和社會障礙等，具有較好的內(nèi)部一致性和有效性[16]。目前，國內(nèi)外評估流涎的方法以主觀評估量表為主，缺少易操作的定量評估方法，評估標準并不統(tǒng)一。《中國帕金森病消化道癥狀管理專家共識》[17]建議應用上述3種量表評估PD患者的流涎程度。

4""治療方法

4.1""行為干預治療

積極的行為干預治療可改善流涎癥狀，改變受損功能，臨床治療中優(yōu)先應用該方法治療PD相關(guān)性流涎。有研究將吞咽行為與聽覺信號相聯(lián)系，通過佩戴能發(fā)出提示音的設(shè)備提醒患者吞咽；盡管該設(shè)備可有效控制流涎，但其存在樣本量小、不適用于聽力受損和注意力不集中患者、提示音易引起外界關(guān)注而影響患者的接受度等不足[18]。隨后，Dismore等[19]將腕帶設(shè)備與智能手機應用程序結(jié)合起來，對PD相關(guān)性流涎患者進行行為干預治療，其有效性和可接受性良好。呼氣肌力量訓練是針對唇部力量的訓練，可增加嘴唇閉合度，進而改善流涎癥狀。在Cocks等[20]開展的一項研究中，16例參與者接受為期6～8周的呼氣肌力量訓練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)訓練后參與者的流涎程度、吞咽功能及嘴唇閉合度等均較訓練前有顯著改善。

4.2""藥物治療

4.2.1""抗膽堿能藥物""唾液分泌主要由副交感神經(jīng)纖維介導。抗膽堿能藥物通過阻斷膽堿能毒蕈堿受體達到抑制唾液分泌的作用。但抗膽堿能藥物并非僅針對膽堿能毒蕈堿受體，且PD患者通常伴有一定程度的自主神經(jīng)功能障礙，可導致多器官出現(xiàn)不良反應，如便秘、尿潴留、視物模糊和心動過速等[21]。因格隆溴銨無法通過血-腦脊液屏障，可極大減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應，其治療PD相關(guān)性流涎的效果相對較好。在一項為期12周的格隆溴銨治療中重度PD相關(guān)性流涎的研究中，格隆溴銨的治療效果顯著優(yōu)于安慰劑，最高劑量為4.5mg/d，少數(shù)患者可出現(xiàn)便秘、尿潴留及口干等不良反應[22]。另一項Meta分析研究證實，與安慰劑組相比，格隆溴銨和異丙托溴銨噴霧劑的非刺激性唾液流率并無顯著差異[23]。格隆溴銨的每日最大劑量尚不明確。隨著格隆溴銨劑量的增加，不良反應發(fā)生的可能性也隨之增大。異丙托溴銨噴霧劑可作為格隆溴銨的替代方案。此外，抗膽堿能藥物本身可改變食管蠕動并延遲吞咽反射，導致食團形成障礙，從而加重唾液潴留[24]。

4.2.2""腎上腺素能受體激動劑""腎上腺素能受體激動劑治療PD相關(guān)性流涎的機制尚不明確，尚無充足證據(jù)支持并推薦腎上腺素能受體激動劑治療PD相關(guān)性流涎。育亨賓和氯氮平等α2腎上腺素能受體拮抗劑可引起流涎，因此考慮α2腎上腺素能受體激動劑可改善流涎癥狀。Cheng等[25]驗證甲磺酸二氫麥角毒堿治療PD相關(guān)性流涎的安全性和有效性，研究分為開放標簽單組試驗（n=10，為期3周）和交叉設(shè)計隨機對照試驗（n=20，為期6周）兩個階段；結(jié)果顯示第一階段治療前后PD相關(guān)性流涎的有效率為60%，第二階段治療PD相關(guān)性流涎的有效率為55%，患者未出現(xiàn)明顯不良反應。

4.3""肉毒桿菌神經(jīng)毒素注射治療

肉毒桿菌神經(jīng)毒素（botulinum"neurotoxin，BoNT）可阻斷相應腺體中乙酰膽堿的釋放，減少唾液的產(chǎn)生。經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food"and"Drug"Administration，F(xiàn)DA）批準可用于慢性流涎成人患者治療的BoNT有兩種，分別為A型BoNT（incobotulinumtoxinA，又稱Xeomin）和B型BoNT（rimabotulinumtoxinB，又稱Myobloc）。Xeomin是于2018年7月獲得美國FDA批準的可用于慢性流涎成人患者治療的第一種BoNT。該治療方法的批準基于一項名為SIAXI的隨機、雙盲、安慰劑對照和多中心Ⅲ期臨床試驗。該臨床試驗將184例流涎成年患者（其中PD患者占70.7%）根據(jù)Xeomin注射劑量隨機分為75U、100U和安慰劑組，治療4周后100U治療組患者的非刺激性唾液流率平均降低0.09g/min，療效最為顯著，且具有統(tǒng)計學意義，臨床治療效果可達64周[26]。Myobloc是于2019年8月獲得美國FDA批準的可用于慢性流涎成人患者治療的第二種BoNT。研究發(fā)現(xiàn)，劑量為2500U和3500U的Myobloc治療組患者的非刺激性唾液流率平均下降0.3g/min，效果明顯優(yōu)于Xeomin，但口干不良反應也更突出[27]。基于上述兩項研究的亞組研究發(fā)現(xiàn)超聲引導注射與解剖標志引導注射的療效無顯著差異，但超聲引導注射可降低BoNT所致肌肉無力、構(gòu)音障礙和吞咽困難的發(fā)生風險[28]。

4.4""其他治療方法

PD相關(guān)性流涎的其他治療方法包括放射療法、康復療法等。Steenbakkers等[29]率先將放射療法應用于PD患者的臨床治療中，經(jīng)2次間隔一周的放射治療后，PD綜合評分量表指標得以顯著改善，療效持續(xù)達12個月，患者的不良反應主要包括口干和唾液黏稠。近年來，康復治療被視作改善患者機體功能、最大限度延緩疾病進展的方法之一。據(jù)相關(guān)系統(tǒng)綜述報道，針灸、重復經(jīng)顱磁刺激和電刺激等康復療法對PD患者吞咽困難的治療是有效的[30]。

5""小結(jié)與展望

流涎給PD患者帶來的生活困擾和潛在風險是顯著的。但目前的相關(guān)研究仍較為局限，相關(guān)發(fā)病機制和影響因素仍未完全明確，臨床評分量表及評價方法亦缺乏公認標準。積極的行為干預治療可改善患者機體功能，適用于輕癥PD患者并優(yōu)先于其他治療手段使用。藥物治療PD相關(guān)性流涎的不良反應較多，老年患者對藥物治療的耐受性較差，且不適用于伴有認知障礙患者的治療。BoNT的最佳劑量、療效周期需進一步研究確定。放射療法推薦用于難治性病例的臨床治療，但需更多前瞻性的研究以進一步證實其療效和安全性。康復療法對PD患者吞咽困難的治療是有效的。未來，仍需更多PD相關(guān)性流涎最佳治療策略的研究和探索，以進一步改善患者預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–05–29）

（修回日期：2023–08–03）