組織工程技術在牙骨質(zhì)再生中的研究進展

[摘要]"牙骨質(zhì)是連接牙根與牙周組織的重要樞紐，其較弱的再生能力是牙周重建研究的一大難點。牙周組織結構復雜，在多數(shù)牙周再生研究中，新生牙骨質(zhì)為細胞固有纖維牙骨質(zhì)，該牙骨質(zhì)纖維插入少，附著功能差。為恢復牙周的支持功能，需再生無細胞外源性纖維牙骨質(zhì)。該牙骨質(zhì)通過有序排列的穿通纖維連接牙槽骨，對附著功能貢獻最大。本文結合近年來的研究進展，從組織工程三大要素入手，總結適用于再生功能性牙骨質(zhì)的干細胞、生長因子和生物材料，旨在為本領域研究提供參考。

[關鍵詞]"牙骨質(zhì)；再生；干細胞；生長因子；生物材料；組織工程

[中圖分類號]"R781""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.15.029

牙周組織是由牙槽骨、牙周膜和牙骨質(zhì)組成的復合體，其在支持和傳遞咀嚼力等方面發(fā)揮重要作用。在牙周炎影響下，口腔軟硬組織將遭到難以逆轉(zhuǎn)的破壞，導致牙周結構與功能損傷，最終造成牙齒松動脫落。牙周治療的最終目標是實現(xiàn)牙周復合體的分層結構及功能重建，其關鍵在于牙根表面有新生的無細胞外源性纖維牙骨質(zhì)，該牙骨質(zhì)與新生牙槽骨之間通過有序排列的穿通纖維連接，對附著功能貢獻最大[1]。目前，牙周再生手術適應證有限且可預測性差，臨床上難以實現(xiàn)真正的牙周再生[2]。組織工程技術是目前牙周再生研究的熱點之一。在大多數(shù)牙周再生研究中，附著功能的恢復存在問題，再生牙骨質(zhì)為細胞固有纖維牙骨質(zhì)，而不是所需要的無細胞外源性纖維牙骨質(zhì)，前者插入纖維數(shù)密度低，界面組織結合弱[3]。因此，近年來相關研究開始關注牙骨質(zhì)在牙周再生中的功能恢復，增加對功能性牙骨質(zhì)再生的設計。本文將從再生功能性牙骨質(zhì)入手，概述組織工程技術中適合牙骨質(zhì)再生的干細胞、生長因子及生物材料研究進展，為牙周復合體的功能性重建提供參考。

1""用于牙骨質(zhì)再生的種子細胞

種子細胞是組織工程的基礎，干細胞在種子細胞中占據(jù)重要地位。當前，干細胞應用于牙周再生的方法主要有細胞懸濁液注射、細胞片技術及其與生物材料的聯(lián)合使用。細胞懸濁液可直接注射，操作簡單，但無法長時間發(fā)揮作用。細胞片技術基于細胞自身產(chǎn)生細胞外基質(zhì)（extracellular"matrix，ECM）的能力，可用作組織工程支架支持細胞生長，但缺乏機械強度。對較大牙周缺損，干細胞可與生物材料聯(lián)合應用，從而為細胞生長提供空間。

已有多種牙源性干細胞及非牙源性干細胞被證實可用于牙周再生。其中，牙周膜干細胞（periodontal"ligament"stem"cell，PDLSC）、牙齦間充質(zhì)干細胞（gingival"mesenchymal"stem"cell，GMSC）、牙囊干細胞及根尖乳頭干細胞（stem"cell"from"apical"papilla，SCAP）用于再生功能性牙骨質(zhì)可獲得良好效果。PDLSC作為引導性組織再生術的起源細胞，最常用于牙周再生的研究，其可進一步分化為成牙骨質(zhì)細胞、成纖維細胞和成骨細胞。應用PDLSC進行再生可形成牙周膜樣組織附著的功能性牙骨質(zhì)。有研究在牙根表面涂抹自體牙周膜細胞并進行再植，結果可見根面有新牙骨質(zhì)再生且有定向排列的牙周膜樣纖維插入[4]。分離自牙齦的GMSC可顯著促進受損牙周組織的再生，其再生牙骨質(zhì)及牙周膜的能力與PDLSC相似，但GMSC具有更優(yōu)異的抗炎能力[5]。此外有研究指出，牙囊細胞（dental"follicle"cell，DFC）及SCAP再生牙周的質(zhì)量較PDLSC更好。DFC常從第三磨牙牙胚分離，可分化為成牙骨質(zhì)細胞并參與牙骨質(zhì)發(fā)育，DFC細胞片在牙周炎模型中可形成完整的牙周膜、牙骨質(zhì)復合結構[6]。SCAP提取自根尖乳頭，在牙根發(fā)育中起關鍵作用。將SCAP懸濁液注射于豬的牙周缺損處，觀察到實驗組有更厚、更成熟的牙骨質(zhì)再生，并形成典型穿通纖維結構[7]。

除以上干細胞外，作為再生醫(yī)學常用干細胞，骨髓間充質(zhì)干細胞（bone"marrow"mesenchymal"stem"cell，BMMSC）及脂肪源間充質(zhì)干細胞（adipose-"derived"mesenchymal"stem"cell，ADMSC）也可用于牙周再生[8]。研究表明牙髓干細胞聯(lián)合骨移植材料可顯著提高再生牙周膜及牙骨質(zhì)的數(shù)量[9]。與BMMSC相比，PDLSC再生牙骨質(zhì)的質(zhì)量更佳[10]。值得注意的是，功能性牙骨質(zhì)的再生不單單取決于干細胞，還取決于其他未知因素，需探究合適的生長因子及生物材料促進干細胞向牙骨質(zhì)分化，并誘導纖維生成，進一步實現(xiàn)可預測性功能性牙骨質(zhì)再生。

2""用于牙骨質(zhì)再生的生長因子

隨著對牙體及牙周組織發(fā)育過程研究的不斷深入，使用發(fā)育過程中涉及的生長因子進行組織再生成為新的牙骨質(zhì)再生治療策略。生長因子可促進組織細胞定向分化，促進牙骨質(zhì)再生。目前，應用于牙骨質(zhì)再生的生長因子主要有以下幾種。

2.1""釉基質(zhì)蛋白

釉基質(zhì)蛋白被認為具有促進牙骨質(zhì)再生的作用，可促進牙周組織相關細胞的黏附、增殖和分化[11]。釉基質(zhì)衍生物是純化的釉基質(zhì)蛋白，其以商品化生物制劑形式出現(xiàn)，廣泛用于牙周炎所致的骨缺損和牙齦退縮的治療，已被證明是一種安全、有效的牙周再生生物制劑[12]。在糖尿病大鼠的牙周骨缺損處應用釉基質(zhì)衍生物，可觀察到治療部位附著的結締組織及牙骨質(zhì)顯著增加[13]。

2.2""骨形態(tài)發(fā)生蛋白

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone"morphogenetic"protein，BMP）是多功能生長因子，其中BMP-2及BMP-7可誘導干細胞分化為成牙骨質(zhì)細胞和成骨細胞，可用于牙骨質(zhì)再生。Park等[14]使用BMP-2對PDLSC細胞片進行預處理，將細胞片覆蓋在磷酸鈣塊上并植入小鼠背部皮下，結果證實BMP-2對細胞的預處理可有效促進膠原纖維的生成及牙骨質(zhì)樣礦化物的沉積。在另一項研究中，Jung等[15]通過基因修飾構建表達BMP-7的BMMSC，將其與雙相磷酸鈣移植到小鼠皮下，結果顯示有牙骨質(zhì)樣組織形成且有新生牙周膜垂直于根面。

2.3""牙骨質(zhì)蛋白1

牙骨質(zhì)蛋白1是牙骨質(zhì)特異性標志物，該蛋白可促進細胞附著及成牙骨質(zhì)分化，并影響羥基磷灰石晶體的組成、形態(tài)和沉積速率[16]。在牙骨質(zhì)再生的研究中，牙骨質(zhì)蛋白1基因修飾的ADMSC細胞片可提高骨及成牙骨質(zhì)相關基因的表達水平，將其植入大鼠牙周開窗病變組織，可見牙槽骨、牙周膜及牙骨質(zhì)的形成[8]。此外，有研究制備一種由無定形磷酸鈣、聚己內(nèi)酯及Ⅰ型膠原蛋白組成的雜化支架，該支架用于封裝牙骨質(zhì)蛋白1并控制其釋放，將支架植入顱骨缺損大鼠模型中，結果可見牙骨質(zhì)樣組織形成[17]。這些結果表明，牙骨質(zhì)蛋白1在牙周復合體重建中具有促進牙骨質(zhì)再生的潛力。

2.4""成纖維生長因子-2

成纖維生長因子-2（fibroblast"growth"factor-2，F(xiàn)GF-2）可有效促進細胞增殖和遷移，刺激成纖維細胞的再生，促進牙周組織愈合及再生。FGF-2凝膠在日本已獲批準用于牙周再生的治療，其骨再生作用高于釉基質(zhì)衍生物[18]。FGF-2可用于功能性牙骨質(zhì)再生。Nagayasu-Tanaka等[19]將FGF-2與碳酸磷灰石混合植入單壁骨缺損比格犬模型，組織學結果可見有新的牙周膜及牙骨質(zhì)形成。在另一項研究中，有學者在非人靈長類動物頜骨中建立牙周缺損模型，對照組植入聚谷氨酸和磷酸鈣，實驗組在對照組基礎上加入FGF-2和BMP-2；3個月后發(fā)現(xiàn)對照組有牙骨質(zhì)再生，但與牙本質(zhì)分離且有長結合上皮生長，實驗組在長結合上皮、牙骨質(zhì)和牙周膜再生方面較對照組有顯著改善[20]。

2.5""其他生長因子

除上述生長因子外，血小板衍生生長因子聯(lián)合骨移植材料治療牙周缺損可見新生牙骨質(zhì)，并有膠原纖維連接牙骨質(zhì)及新骨[21]。此外有研究證實結締組織生長因子可促進PDLSC成牙骨質(zhì)分化并具有濃度依賴性[22]。將具有促進細胞增殖及分化功能的胰島素樣生長因子-1植入牙周缺損大鼠模型，可觀察到胰島素樣生長因子-1促進牙骨質(zhì)形成[23]。從牙骨質(zhì)中分離的牙骨質(zhì)衍生生長因子和牙骨質(zhì)附著蛋白在牙骨質(zhì)發(fā)育過程中起細胞募集和促進分化作用，在組織工程中亦具有誘導牙骨質(zhì)再生的潛力[24]。

3""用于牙骨質(zhì)再生的生物材料

在組織工程中，支架主要作為初始結構的支撐及細胞和生長因子的載體，可改善生長因子和細胞發(fā)揮部位不準確、濃度無法調(diào)控、易分解等問題。常用做牙周再生支架的生物材料有天然材料、合成聚合物及生物陶瓷。

3.1""天然材料

天然材料具有優(yōu)異的生物相容性和合適的降解性，可制造與ECM匹配的最佳支架，已被廣泛用于牙周再生。膠原蛋白是最豐富的ECM蛋白，存在于各種組織中并提供基本結構，可作為礦化組織發(fā)育的模板，通過纖維內(nèi)磷酸鈣晶體的沉積獲得牙骨質(zhì)并賦予機械性能[25]。Yang等[26]將肌腱組織切成薄片并交替旋轉(zhuǎn)堆疊以模仿牙骨質(zhì)的交替層狀結構，將獲得的膠原支架浸泡在磷酸鈣溶液中仿生礦化，從而獲得仿生牙骨質(zhì)結構，該仿生牙骨質(zhì)支持PDLSC的生物學性能，將該支架植入小鼠皮下可觀察到類牙骨質(zhì)組織的形成。

在牙齦炎及牙周炎的輔助治療中，透明質(zhì)酸作為ECM的主要成分可提高傷口的愈合率。交聯(lián)形式的透明質(zhì)酸可進一步改善機械性能，將交聯(lián)的透明質(zhì)酸植入Ⅲ度根分叉犬模型，可見纖維插入牙骨質(zhì)的生成[27]。藻酸鹽、明膠及殼聚糖可作為載體將生長因子和細胞輸送至所需部位，并聚合形成水凝膠支架。多層水凝膠支架可被開發(fā)并模擬牙周復合結構，實現(xiàn)牙骨質(zhì)、牙周膜及牙槽骨的同步再生，其用于牙周再生具有巨大潛力[28]。

纖維蛋白水凝膠基質(zhì)可關鍵性地促進成牙骨質(zhì)細胞和成骨細胞的分化。但當其用作體外培養(yǎng)基時，成牙骨質(zhì)細胞可促進纖溶酶原激活劑高表達，從而導致纖維蛋白降解，進而造成細胞凋亡。作為蛋白酶抑制劑，ε-氨基己酸可緩解纖維蛋白溶解并維持細胞成牙骨質(zhì)分化過程中聚合的纖維蛋白結構；當ε-氨基己酸與纖維蛋白聯(lián)合應用于牙周缺損時，可見根面有大量牙骨質(zhì)形成且通過穿通纖維連接牙槽骨形成牙周復合體[29]。

3.2""合成聚合物

聚乳酸-羥基乙酸共聚物和聚己內(nèi)酯因具有生物相容性、無毒性、機械性而被廣泛用于組織工程。聚乳酸-羥基乙酸共聚物因其降解速率可調(diào)控，可用于控制生長因子和細胞的遞送及釋放。Duruel等[30]選擇藻酸鹽微粒及聚乳酸-羥基乙酸共聚物微粒作為遞送系統(tǒng)，控制胰島素樣生長因子-1和BMP-6以不同速率持續(xù)釋放，結果顯示該遞送系統(tǒng)可促進成牙骨質(zhì)細胞增殖和成牙骨質(zhì)分化。聚己內(nèi)酯具有較大的延展性及彈性，可用于制造具有精確孔隙率和外形定制的支架。有研究利用近場靜電直寫技術制作聚己內(nèi)酯支架并聯(lián)合PDLSC進行體外及體內(nèi)研究，體外研究顯示PDLSC在該支架上表達牙骨質(zhì)蛋白1且有礦化結節(jié)形成，體內(nèi)研究顯示有牙骨質(zhì)生成且有牙周韌帶附著[31]。聚乳酸-羥基乙酸共聚物及聚己內(nèi)酯的術后適應性較差，故可與天然材料及生物陶瓷混合提高生物活性。

3.3""生物陶瓷

羥基磷灰石、雙相磷酸鈣、磷酸三鈣和生物活性玻璃等生物陶瓷材料已被廣泛用于牙槽骨的愈合治療，該類材料具有突出的骨傳導性和骨誘導性，可在一定程度上引導牙骨質(zhì)的再生[32]。生物陶瓷的成分和生物學功能單一，力學性能欠佳，常以顆粒、糊劑形式填充在牙周缺損處，或通過3D打印技術定制形態(tài)。天然材料、合成聚合物可與生物陶瓷混合以提高生物活性及機械性能。如羥基磷灰石與殼聚糖混合形成的支架與單純殼聚糖支架相比，具有更高的生物相容性及適當?shù)臋C械性能，更適合用于牙周再生[33]。在膠原支架表面涂覆磷酸三鈣顆粒及FGF-2并植入一壁骨缺損模型中，4周后可見根面有連續(xù)的無細胞牙骨質(zhì)樣組織生成，并在新骨與牙骨質(zhì)樣組織之間發(fā)現(xiàn)有牙周膜樣組織建立[34]。盡管生物陶瓷可用于再生牙骨質(zhì)，但其脆性及低彈性仍限制其用作牙周再生支架，如何改善其力學性能仍需進一步研究。

4""小結與展望

綜上，合適的干細胞、生長因子及生物材料可有效再生牙骨質(zhì)，在一定程度上恢復牙周附著功能。但如何在時間和空間上控制并預測牙骨質(zhì)的沉積及纖維組織的插入仍是挑戰(zhàn)之一。此外，再生的牙周復合體如何承受生理條件下的負荷也是未來研究需面對的重要問題。盡管存在這些挑戰(zhàn)，牙周組織再生仍是一個快速發(fā)展的領域，該領域的進展可為不遠的將來改善牙科患者的健康狀況提供動力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–07–03）

（修回日期：2024–05–13）