14-3-3? 蛋白與腫瘤發(fā)生發(fā)展關系的研究進展

［摘要］ 14-3-3ε 蛋白也被稱為YWHAE 蛋白，是屬于14-3-3 蛋白家族的一種小相對分子質量的蛋白質。不同于蛋白激酶，14-3-3ε 蛋白在細胞內并不參與蛋白質磷酸化反應，而是通過形成特殊的二聚體結構并與特定的磷酸化蛋白質結合，調節(jié)蛋白質配體的活性和亞細胞定位，從而參與多種細胞生命活動的調節(jié)。目前，在多種腫瘤中均已發(fā)現(xiàn)14-3-3ε 蛋白的異常表達，異常表達的14-3-3ε 蛋白對蛋白質配體的調節(jié)效應改變，進而影響蛋白質配體的亞細胞定位和酶活性，導致腫瘤細胞發(fā)生發(fā)展和侵襲轉移。14-3-3ε 蛋白的二聚體結構是其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮生物學功能的重要結構基礎，破壞這一二聚體結構可有效靶向攻擊腫瘤細胞?，F(xiàn)基于國內外對14-3-3ε 蛋白的研究成果，針對14-3-3ε 蛋白的結構、作用機制及其在胃癌、肝癌、皮膚癌和其他多種腫瘤中發(fā)生發(fā)展過程中的影響及作用機制進行綜述。

［關鍵詞］ 14-3-3ε 蛋白； 蛋白質相互作用； 胃腫瘤； 肝腫瘤； 皮膚腫瘤； 治療靶點

［中圖分類號］ R34； R730. 2 ［文獻標志碼］ A

14-3-3 蛋白是在所有真核生物中廣泛表達的一個相對分子質量為28 000～33 000 的酸性可溶性蛋白質，最早由MOORE 等［1］ 在1967 年從牛腦脊液提取物中分離，因其在纖維素柱層析和淀粉凝膠電泳的特殊遷移位置而得名。在各種真核生物中，14-3-3 蛋白的亞型數(shù)量不等， 從酵母和果蠅中的2 個亞型到擬南芥中的12 個亞型［2-3］， 在哺乳動物中，14-3-3 家族由7 個不同基因編碼的成員（α/β、γ、?、σ、η、θ 和δ/ζ） 組成，α 和δ 分別是β 及ζ 的磷酸化形式［4］。14-3-3ε 由位于人類染色體17p13. 3的YWHAE 基因編碼［5］， 是14-3-3 家族中最保守的，其保守性表現(xiàn)在氨基酸序列上，高度保守性不僅表現(xiàn)在同一物種的不同組織中，而且表現(xiàn)在不同物種之間［6］。14-3-3ε 蛋白擁有特定磷酸化絲氨酸和蘇氨酸序列的結合能力，能參與到多種蛋白質相互作用中，廣泛參與調控細胞周期、細胞增殖、細胞凋亡和細胞骨架重排等多種細胞生命活動。研究［7-9］ 表明：14-3-3ε 蛋白在多種腫瘤組織中呈異常表達，在胃癌、肝癌和皮膚癌等腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，并可作為腫瘤的潛在標志物和特異性治療靶點。本文作者針對14-3-3ε 蛋白， 從二聚體結構、作用機制及其對多種惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的作用進行綜述，并對該蛋白作為潛在治療靶點的前景進行了探討， 進一步揭示14-3-3ε 蛋白在多種腫瘤中的復雜性，為探討14-3-3? 蛋白在腫瘤治療中的臨床應用前景提供參考。

1 14-3-3ε 蛋白的結構和作用機制

1. 1 14-3-3ε蛋白的結構與功能

14-3-3ε蛋白單體包含9 個反向平行的α 螺旋（αA-αI），主要結構域分為氨基端二聚化區(qū)、核心磷酸肽結合區(qū)域和羧基端可變區(qū)3 個部分［10］。在蛋白激酶調控下的14-3-3ε蛋白單體與同家族亞型二聚化， 14-3-3ε 蛋白的二聚體結構賦予了14-3-3ε 蛋白識別磷酸化絲氨酸/蘇氨酸和結合蛋白質配體的能力。14-3-3 蛋白單體通過氨基端α 螺旋之間的相互作用形成高度螺旋的“U”型杯狀二聚體結構，ε 亞型對其他亞型的親和力高于對自身的親和力，因此形成異源二聚體的傾向最高［11-12］?！癠” 型內側的磷酸肽結合位點相比于氨基端和羧基端兩區(qū)域更保守，其中的磷酸肽結合區(qū)域在所有已知的14-3-3 蛋白中完全保守，能夠與多種大小和結構不同的磷酸肽共同作用；羧基端是14-3-3ε 蛋白中唯一的柔性區(qū)域， 在無靶蛋白的情況下，羧基端占據(jù)磷酸肽結合位點，在蛋白配體的識別和結合過程中，羧基端構象發(fā)生變化，從磷酸肽結合位點中解離，出現(xiàn)在二聚體結構表面［10］。

早期的蛋白質結晶學實驗發(fā)現(xiàn)了2 種蛋白配體結合14-3-3ε 蛋白的磷酸肽序列，分別是RSXpSXP和RXXXpSXP （R 代表精氨酸， S 代表絲氨酸，X 代表任何氨基酸，P 代表脯氨酸，pS 是磷酸化絲氨酸）， 磷酸化蘇氨酸可以代替磷酸化絲氨酸［13］。許多蛋白配體包含2 個或多個14-3-3ε 蛋白結合序列， 可以同時結合14-3-3ε 蛋白二聚體中的2 個磷酸肽結合位點，含有2 個磷酸肽序列的蛋白配體與14-3-3ε 蛋白之間的親和力是含有單一磷酸肽序列靶蛋白親和力的30 倍以上［14］。蛋白配體中2 個或更多的結合序列與14-3-3ε 蛋白的親和力并不相同，高親和力結合序列作為“首選”位點，在與14-3-3ε蛋白結合的過程中是不可或缺的，突變導致無法磷酸化會使蛋白配體不能結合14-3-3ε 蛋白； 另一個低親和力結合位點更易受到磷酸酶的作用，更易與14-3-3ε 蛋白脫離，保證蛋白配體與14-3-3ε 作用結束后的及時分離， 對細胞正常生理功能至關重要［15］。

1. 2 14-3-3ε蛋白的作用機制

憑借其剛性的“U”型結構， 14-3-3ε 二聚體能在與目標蛋白質的作用過程中在自身結構未發(fā)生改變的同時改變蛋白質配體的結構， 14-3-3ε 蛋白與靶蛋白的結合通常會產(chǎn)生3 種效應［4， 15-16］：① 直接改變靶蛋白構象，暴露或掩蓋某些結構域，以此調節(jié)靶蛋白活性或改變其亞細胞定位； ② 封閉靶蛋白的特定序列或結構特征， 干擾其蛋白質-蛋白質或蛋白質-DNA 相互作用；③ 作為支架蛋白將2 種蛋白質彼此緊密地固定在一起，從而輔助其他蛋白質相互作用或維持蛋白質多聚體結構穩(wěn)定。在研究［17］ 顯示：14-3-3ε 蛋白是自身攜帶核輸出信號（nuclear export signal，NES） 的蛋白質， 能與缺乏NES 序列的靶蛋白結合，將自身及相結合的蛋白質配體運出細胞核。這一概念受到了挑戰(zhàn)， 現(xiàn)在流行的觀點［18-19］ 是： 靶蛋白的分子結構在與14-3-3ε 蛋白的相互作用下發(fā)生變化， 從而暴露出其內含的、先前被掩蓋的NES 序列。在此過程中，靶蛋白與14-3-3ε 蛋白二者共同離開細胞核。由于蛋白質在不同的亞細胞定位中發(fā)揮不同的功能， 14-3-3ε 蛋白可以憑借改變靶蛋白的活性和亞細胞定位，調控細胞周期、細胞凋亡、細胞運動和腫瘤發(fā)生等過程， 如14-3-3ε 蛋白在人腦組織中通過將有害的聚集物和蛋白質沉積運送至蛋白酶體來預防一系列神經(jīng)退行性疾?。?0， 20］，并在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中通過調節(jié)不同靶蛋白的含量及定位發(fā)揮不同作用［7-9］。

2 14-3-3ε 蛋白對惡性腫瘤的影響

2. 1 14-3-3ε蛋白對胃癌發(fā)生發(fā)展的影響

細胞周期蛋白E （cyclin E） 是細胞周期G1/S 期周期蛋白，與細胞周期依賴性蛋白激酶2 （cyclin dependentkinase 2， CDK2） 組成復合體， cyclin E-CDK2 復合體的異常是細胞增殖能力增強和腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因之一［21］。cyclin E-CDK2 復合體在胃癌細胞中的具體調控機制尚不清楚， 研究［22］ 表明：14-3-3ε 蛋白可以結合CDK 抑制蛋白p27kip1 形成抑制性復合體，通過抑制p27kip1來上調cyclin E-CDK2復合體活性，促進癌細胞的增殖。14-3-3ε 對p27kip1的負調控的可能機制：①通過調控p27kip1 的上游分子fork-head 轉錄因子1 （fork-head box transcriptionfactor O1， FOXO1），14-3-3ε 蛋白與被蛋白激酶B（protein kinase B， AKT） 磷酸化的FOXO1 結合，降低FOXO1 的轉錄活性， 減少p27kip1 的表達；②通過結合p27kip1改變其亞細胞定位，將p27kip1轉運到細胞質中，使p27kip1在泛素化后被蛋白酶體降解。除p27kip1 和FOXO1 外，ZHAO 等［9］ 發(fā)現(xiàn)14-3-3ε 蛋白還能結合、調控胃癌細胞磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K） /AKT/forkhead轉錄因子信號通路（PI3K/AKT/FOXOsignaling pathway） 中的細絲蛋白A （Filamin A）。Filamin A 在腫瘤中起2 種相反作用：①當定位于細胞質時， 其通過與信號分子相互作用發(fā)揮促癌效應；②而Filamin A 在蛋白質水解后其羧基末端片段定位于細胞核時，則可能與轉錄因子相互作用，抑制腫瘤生長并降低癌癥侵襲潛能。與調節(jié)p27kip1的方法相似，14-3-3ε 蛋白結合并調節(jié)Filamin A 的亞細胞定位， 14-3-3ε 蛋白的過表達可以顯著降低Filamin A 的核質比， 發(fā)揮Filamin A 的促癌效應，介導腫瘤發(fā)生發(fā)展。

研究［23］ 發(fā)現(xiàn)：14-3-3ε 蛋白參與幽門螺桿菌的重要毒力因子CagA 介導的相關腫瘤分子機制，CagA 通過與14-3-3ε 蛋白相互作用，增強了14-3-3ε蛋白介導的核因子 κB （nuclear factor-kappa B，NF-κB） 的反式激活， 提示14-3-3ε 在幽門螺桿菌感染的胃癌發(fā)生中起重要作用。YAN 等［24］ 發(fā)現(xiàn)14-3-3ε 蛋白能與Raf-1 激酶抑制劑蛋白（raf kinaseinhibitor protein，RKIP） 相互作用并在調控細胞增殖進程及影響細胞侵襲能力的過程中產(chǎn)生截然不同的效果， 通過提高RKIP 和細胞外信號調節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase， ERK） 的磷酸化水平促進胃癌細胞增殖、遷移和侵襲。為探討14-3-3ε 蛋白在胃癌中的促癌作用，有研究［9， 25］ 應用以全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）為先導化合物合成的新型衍生物［4-氨基-2-三氟甲基- 苯基視網(wǎng)膜酸鹽（4-amino-2-trifluoromethylphenylretinate， ATPR）］ 對胃癌進行靶向治療。ATPR 可以抑制AKT 的磷酸化并下調14-3-3ε，提高FOXO1 和p27kip1 蛋白的表達水平及活性， 增強對cyclin E-CDK2 復合體的抑制作用；并通過降低14-3-3ε 蛋白與Filamin A 的結合使細胞質內的Filamin A 重新進入細胞核中， 改善其核質比， 以此誘導SGC-7901 細胞在細胞分裂周期G0/G1 期阻滯，誘導細胞分化。綜上，在多項研究中，14-3-3ε蛋白通過結合不同蛋白配體在多條胃癌相關的信號通路中發(fā)揮誘導腫瘤發(fā)生，促進異常增殖和轉移的作用。然而，另有研究［26］ 顯示：14-3-3ε 蛋白在3 種胃癌細胞系（AGP01、ACP02 和ACP03） 中能通過降低原癌基因MYC 和細胞分裂周期調節(jié)蛋白25B（cell division cycle 25B， CDC25B） 的表達抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和遷移，這可能與該實驗采用的細胞系屬于彌漫型早發(fā)腫瘤有關，早發(fā)性腫瘤表現(xiàn)獨特的分子和病理學類型，其與晚發(fā)性腫瘤分別屬于胃癌的2 個不同亞群， 表明14-3-3ε 蛋白在不同的胃癌亞群中可能發(fā)揮不同的功能。

2. 2 14-3-3ε 蛋 白 對 肝 細 胞 癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）生長和轉移的影響

原發(fā)性肝癌是目前我國第4 位常見惡性腫瘤以及第2 位腫瘤致死病因，HCC 是原發(fā)性肝癌最常見的病理學類型，占75%～85% ［27］。在HCC 中，上皮細胞-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT） 是肝癌細胞獲得侵襲性的重要過程，在腫瘤轉移過程中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)在公認的各種腫瘤中EMT 的重要標志包括細胞黏附因子［E-鈣黏蛋白（E-cadherin）］表達水平的降低、β-連環(huán)蛋白（β-catenin） 進入細胞核以及波形蛋白（Vimentin） 和N- 鈣黏蛋白（N-cadherin） 的表達水平升高［28］。研究［7， 28-29］ 發(fā)現(xiàn)：在HCC 發(fā)生發(fā)展的不同階段，14-3-3ε 蛋白通過與不同的靶蛋白相互作用促進腫瘤細胞的增殖和EMT。在HCC 的早期， 14-3-3 ε 蛋白通過增加β-catenin的表達和核易位， 上調醛酮還原酶家族1成員B10 （aldo-keto reductase family 1 member B10，AKR1B10）， AKR1B10 可以消耗肝癌細胞抑制劑維甲酸（retinoic acid， RA），促進肝癌細胞增殖。但在HCC 的晚期， 14-3-3ε 和β -catenin 蛋白對AKR1B10 的誘導機制減弱甚至消失，此時14-3-3ε蛋白通過誘導E-cadherin 蛋白的轉錄抑制因子Zeb-1和Snail蛋白的表達，負調控細胞連接處的E-cadherin的表達， 配合HCC 早期β-catenin 的核易位， 破壞在正常細胞中E-cadherin 和β-catenin 在胞膜處形成的復合體對細胞黏附的功能， 促進肝癌細胞的EMT。綜上， 14-3-3ε 蛋白促進肝癌細胞增殖和EMT，調節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉移，有利于HCC早期的生長和晚期的轉移。

WU 等［30］ 研究顯示：14-3-3ε 蛋白可以通過激活多條信號通路， 誘導轉錄調節(jié)因子［鋅指蛋白479 （zinc finger protein 479， ZNF479）］ 的表達，ZNF479 參與14-3-3ε 蛋白對 cyclin D 抑制劑金屬硫蛋白-1 （metallothionein 1， MT-1） 的負調控，14-3-3ε 蛋白通過間接升高cyclin D 的表達促進腫瘤細胞增殖。以上結論和WU 等［7］ 的結論一致： 原發(fā)性肝癌中14-3-3ε 陰性的患者預后更好， 14-3-3ε蛋白陽性、MT-1 蛋白表達降低且AKR1B10 蛋白表達不增加的患者預后最差，14-3-3ε、AKR1B10 和MT-1 蛋白可以作為肝癌生存及轉移的潛在預后標志物。

2. 3 14-3-3ε蛋白對皮膚癌細胞抗凋亡的影響

雙特異性磷酸酶CDC25 共有3 種亞型： CDC25A、CDC25B 和CDC25C， 可以通過去除催化亞基CDK 上蘇氨酸14 和酪氨酸15 上的抑制性磷酸化，激活不同的cyclin-CDK 復合體［31］， 這是細胞周期中通過細胞周期檢查點進入下一階段必不可少的一步。正常情況下，14-3-3ε 蛋白與CDC25 結合目的是將CDC25 隔離在細胞質中，阻礙CDC25 與CDK的結合，使細胞在細胞周期檢查點停滯。但在紫外線輻射引發(fā)DNA 損傷的皮膚鱗狀細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，SCC）中［8，32］，檢測點激酶（checkpoint kinase， CHK） 1/CHK2對CDC25A 的磷酸化加強了其與14-3-3ε 蛋白間的相互作用， 使CDC25A 的亞細胞定位從正常人表皮角質形成細胞（normal human epidermalkeratinocytes， nHEK） 中的高細胞核定位改變?yōu)镾CC 中的高細胞質定位， SCC 細胞質中的CDC25A 發(fā)揮抗凋亡作用。當CDC25A 以結合14-3-3ε 蛋白的形式存在SCC 細胞中時，AKT/B 細胞淋巴瘤2 （B cell lymphoma-2， Bcl-2） /Bcl-2 相關死亡啟動子（Bcl-2-associated death promoter，BAD） /存活素（Survivin） 抗凋亡信號持續(xù)激活，阻止細胞凋亡； 然而在沉默14-3-3ε 蛋白或使CDC25A 的14-3-3ε 蛋白結合位點突變后，CDC25A 喪失了抗凋亡作用， 這可能是由于失去14-3-3ε 蛋白的CDC25A 磷酸酶活性升高， 能夠去除AKT 激活所需的磷酸基團和P-BAD 的抑制性磷酸化，降低Survivin 的表達量，啟動細胞程序性死亡［32-33］。與CDC25A 類似， 進一步研究［34］ 發(fā)現(xiàn)：14-3-3ε 蛋白與CDC25B 或CDC25C 的結合也能引發(fā)其在細胞質內的隔離，以此協(xié)助皮膚癌細胞抵抗凋亡，然而，這2 種蛋白質的抗凋亡能力并非完全依賴14-3-3ε 的結合來實現(xiàn)。

研究［35-36］ 表明： 14-3-3ε 蛋白能將促進凋亡的BAD 和Bcl-2 相關X 蛋白（Bcl-2-associated Xprotein， BAX） 轉運到細胞質中， 通過抑制BAD和BAX 的活性減少細胞凋亡。上述研究結果表明：14-3-3ε 蛋白可以改變多種凋亡相關蛋白的亞細胞定位和活性， 從而促進細胞的凋亡。14-3-3ε 蛋白的表達水平和亞細胞定位可用于皮膚癌的診斷分期和預后預測，并為皮膚癌的靶向治療提供新靶點。

2. 4 14-3-3ε蛋白對其他多種腫瘤的影響

14-3-3ε蛋白在多種腫瘤中異?；钴S，但其本身不能直接影響細胞生命活動，只能通過改變細胞存活、增殖和凋亡相關蛋白的表達及亞細胞定位影響細胞生命活動。 目 前， 已 經(jīng) 證 實 在 前 列 腺 癌 （prostaticcarcinoma， PCa） 中， 14-3-3ε 蛋白涉及細胞凋亡相關蛋白的異常轉運和磷酸化， 在PCa 中14-3-3ε蛋白的表達水平明顯升高， 14-3-3ε 蛋白分別與磷酸化的BAD 和BAX 結合， 誘導BAD 構象變化，促進BAD 與Bcl-2/Bcl-XL 的分離，阻斷BAD 凋亡的前體效應，并阻止BAX 進入線粒體，終止BAX的凋亡調節(jié)作用［37］。此外，ANGELES 等［38］ 發(fā)現(xiàn)14-3-3ε 蛋白在PCa 磷脂酰肌醇3- 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K） /AKT 信號通路中發(fā)揮抗凋亡作用：14-3-3ε 蛋白與被AKT 磷酸化的抑癌因子FOXO1 結合， 將FOXO1 轉運到細胞質內隔離，抑制FOXO1 的抑癌作用。

LI 等［39］ 研究顯示：14-3-3ε 蛋白在卵巢癌組織中的表達顯著上調， 通過激活PI3K/AKT 通路促進上皮性卵巢癌的增殖、侵襲和遷移，表明14-3-3ε蛋白可以與高度敏感和特異的卵巢癌標志物［人類附睪蛋白4 （human epididymal protein 4， HE4） ］相互作用， 14-3-3ε 蛋白是HE4 的上游調控因子，與HE4 的表達呈正相關關系， 可作為評估卵巢癌預后的生物標志物。研究［40］ 顯示：14-3-3ε 蛋白與一系列凋亡相關蛋白BAX、Bcl-2 和P53 在細胞質內共定位并抑制其凋亡能力， 14-3-3ε 蛋白的裂解產(chǎn)物14-3-3ε-S 的表達水平隨著細胞凋亡而增加，表明14-3-3ε 蛋白可能參與骨肉瘤MG-63 細胞凋亡的調控， 有成為骨肉瘤治療靶點的潛力。另有研究［41］ 應用蛋白質鑒定及其相關生物信息學分析方法， 發(fā) 現(xiàn) 14-3-3ε 蛋 白 與 K-RAS （kirsten ratsarcoma viral oncogenes homologue） 蛋白相互作用并且均在子宮內膜癌組織中高表達，二者的高表達組預后風險高于低表達組， 證明14-3-3ε 蛋白可以聯(lián)合K-RAS 蛋白作為評估子宮內膜癌預后的生物標志物。14-3-3ε 蛋白也在包括甲狀腺癌［42］、多發(fā)性骨髓瘤［43］ 和食管鱗癌［44］ 等多種癌癥中異常表達，調控腫瘤細胞的增殖、侵襲和抗凋亡能力。

3 針對14-3-3ε 蛋白二聚體結構的抑制劑的研究進展

14-3-3ε 蛋白單體發(fā)揮的生物學功能有限， 其多數(shù)生物學功能來自于其結合14-3-3 蛋白家族成員后形成的二聚體狀態(tài)，因此，探討能夠有效地破壞14-3-3ε 二聚體結構的抑制劑已經(jīng)逐漸成為現(xiàn)階段治療腫瘤的可行性策略之一。WOODCOCK 等［45］針對14-3-3ε 蛋白的二聚體結構制作了N-烷基化三甲基銨（N-alkylated trimethyl ammonium， TMA）和鞘氨醇類似物FTY720 的復合物RB-011 及RB-012。在避免TMA 和 FTY720 毒性的低濃度（5 或10 mg·kg－1） 小鼠實驗中， RB-012 可以通過磷酸化14-3-3 蛋白單體二聚化的關鍵位點Ser58 破壞14-3-3ε 二聚體， 快速抑制PI3K/AKT 信號， 誘導Jurkat 急性T 淋巴細胞白血病細胞程序性死亡并抑制A549 肺癌細胞生長。

除鞘氨醇復合物外， JIN 等［46］ 在膽管癌化療中通過加入的低濃度（0～2. 0 μmol·L－1） 三氧化二砷（arsenic trioxide， ATO） 破壞了14-3-3ε 蛋白形成的二聚體， 阻斷由順鉑（cisplatin， CDDP）激活的14-3-3ε/PI3K/AKT 生存通路，提高CDDP對膽管癌的化療效率。HOLMES 等［33］ 在皮膚癌治療中開發(fā)的肽ES1P2 通過特異性結合14-3-3ε 蛋白氨基端區(qū)域， 直接阻斷14-3-3ε 蛋白異二聚過程，誘導皮膚癌細胞凋亡。上述破壞14-3-3ε 蛋白二聚體的藥物均存在腫瘤細胞難以耐藥、對正常細胞毒性低和臨床使用的不良反應少等優(yōu)勢。上述研究結果表明：靶向破壞14-3-3ε蛋白二聚體和抑制14-3-3ε蛋白二聚體的形成具有預防及治療腫瘤的巨大潛力， 可以作為未來多種腫瘤分子靶向治療的新靶點。

4 結 語

14-3-3ε 蛋白通過特殊的二聚體結構與蛋白質配體結合，改變蛋白質配體的生物學活性和亞細胞定位， 調控多種細胞生命活動。14-3-3ε 蛋白可以在多條信號通路中與多種蛋白質相互作用參與調控腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但在不同組織的腫瘤中具體調控機制并不相同， 且研究尚不明確。目前針對破壞14-3-3ε 蛋白二聚體的治療方法已經(jīng)在部分腫瘤治療中獲得良好的效果， 揭示了14-3-3ε 蛋白具有成為新的腫瘤靶向治療靶點的潛力。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：孟峻負責論文的整體設計，龐海垚負責論文的撰寫。

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[基金項目] 國家自然科學基金項目（81360109，81660267）；內蒙古自治區(qū)科技廳自然科學基金項目（2021MS08158）