異時(shí)性多復(fù)發(fā)灶耐藥基因分子異質(zhì)性的胃腸道間質(zhì)瘤1 例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

［摘 要］ 目的：分析1例長(zhǎng)期伊馬替尼治療后多部位、異時(shí)性復(fù)發(fā)病灶敏感/耐藥共存的少見胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs） 患者的臨床資料，揭示GISTs 繼發(fā)突變的異質(zhì)性是復(fù)發(fā)耐藥過程中的重要屬性。方法：收集1例復(fù)發(fā)GISTs患者的臨床資料，采用HE染色法進(jìn)行組織學(xué)觀察，免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)相關(guān)蛋白表達(dá)，一代和二代測(cè)序技術(shù)分析腫瘤基因變異情況。結(jié)果：患者，男性，66歲，因胃間質(zhì)瘤行胃部分切除術(shù)。一代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示為原癌基因，受體酪氨酸激酶（KIT） 基因11 號(hào)外顯子缺失突變（p. 551-554del）。伊馬替尼治療1 年左右，停藥4 個(gè)月后復(fù)發(fā)，患者出現(xiàn)脾區(qū)病灶，繼續(xù)采用伊馬替尼一線治療， 脾區(qū)病灶得到控制。59 個(gè)月后盆腔發(fā)現(xiàn)新病灶， 采用伊馬替尼加量（600 mg·d－1） 并舒尼替尼二線治療，治療2 個(gè)月后CT 檢查結(jié)果顯示患者脾區(qū)病灶大小趨于穩(wěn)定，而盆腔新病灶體積持續(xù)增大。二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示兩復(fù)發(fā)灶在原有KIT 基因11 號(hào)外顯子缺失突變的基礎(chǔ)上， 分別繼發(fā)KIT 基因13 號(hào)外顯子（p. V654A） 和17 號(hào)外顯子（p. Y823D） 突變。結(jié)論：GISTs在靶向藥物選擇作用的壓力下，腫瘤生物學(xué)行為表現(xiàn)出復(fù)雜性，即時(shí)間異質(zhì)性、空間異型性和分子異質(zhì)性，不同復(fù)發(fā)灶可以出現(xiàn)不同的耐藥機(jī)制。

［關(guān)鍵詞］ 胃腸道間質(zhì)瘤； 復(fù)發(fā)耐藥； 異質(zhì)性； 二代測(cè)序技術(shù)； 伊馬替尼

［中圖分類號(hào)］ R735. 2 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ B

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromaltumors，GISTs） 是起源于Cajal 細(xì)胞的胃腸道最常見的間葉源性惡性腫瘤， 占消化道間葉性腫瘤的80%， 每年發(fā)病率約1. 2/10 萬［1］。有75%～80%的GIST 患者可以檢測(cè)到原癌基因受體酪氨酸激酶kit （tyrosine protein kinase kit， KIT） 基因突變［2］， 多數(shù)晚期GISTs 患者可從甲磺酸伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)靶向治療中獲益［3］， 然而， 伊馬替尼治療后2 年內(nèi)， 約50% 的GISTs 患者出現(xiàn)繼發(fā)耐藥， 約4% 的GISTs 患者對(duì)伊馬替尼不耐受［4］。目前國(guó)內(nèi)外復(fù)發(fā)耐藥GISTs 的個(gè)案和系列回顧性研究并不少見，但對(duì)于不同復(fù)發(fā)灶存在不同耐藥機(jī)制的病例分析鮮有報(bào)道，本研究報(bào)道1 例長(zhǎng)期采用伊馬替尼治療后多部位、異時(shí)性復(fù)發(fā)病灶敏感/耐藥共存的少見GISTs 病例， 旨在揭示GISTs 繼發(fā)突變的時(shí)間異質(zhì)性、空間異質(zhì)性和分子異質(zhì)性是復(fù)發(fā)耐藥過程中的重要屬性，不同復(fù)發(fā)灶可以出現(xiàn)不同的耐藥機(jī)制，為多線靶向藥物聯(lián)合使用的個(gè)性化治療方案提供依據(jù)。

1 臨床資料

1. 1 一般資料

患者，男性，66歲，2020年9月復(fù)查腹部增強(qiáng)CT，提示盆腔入口處及左中腹腸管間見結(jié)節(jié)狀軟組織影。患者于2014 年6 月因胃間質(zhì)瘤行胃部分切除術(shù)，現(xiàn)患者及家屬為求進(jìn)一步治療就診于本院。急診以“腹腔腫物（性質(zhì)待定） ”收入胃腸外科。病程中無發(fā)熱，無心悸及氣短，無呼吸困難，無尿頻、尿急、尿痛及血尿，飲食及睡眠尚可，小便正常，近期體質(zhì)量未見明顯變化。

1. 2 原發(fā)病灶診療經(jīng)過

患者于2014年6月因“胃占位”行胰體尾部+脾切除術(shù)、胃部分切除術(shù)。病理診斷結(jié)果：胃間質(zhì)瘤， 高度惡性潛能， 大小為12. 5 cm×10. 0 cm×6. 5 cm，伴出血及大面積壞死，核分裂數(shù)gt;50 個(gè)/50 高倍視野，胃切緣和胰腺切緣未見腫瘤，網(wǎng)膜、胰腺和脾臟未見腫瘤。免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果：細(xì)胞增殖核抗原（Ki-67）（+20%）， KIT 原癌基因蛋白（CD117）（+）， 間質(zhì)瘤蛋白（discoverde onGIST-1， Dog-1）（ + ）， 細(xì)胞膜糖蛋白CD34（+）， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白（S-100）（－），結(jié)蛋白（Desmin） （ － ）， 平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth muscle actin，SMA）（－）。一代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示： KIT 基因11 號(hào)外顯子缺失突變（p. P551_E554del）。術(shù)后伊馬替尼（400 mg·d－1）一線治療，治療1 年因患者依從性差等原因停藥。

1. 3 復(fù)發(fā)病灶診療經(jīng)過。

1. 3. 1 復(fù)發(fā)病灶臨床資料

2015 年10 月復(fù)查CT顯示患者左中下腹（脾區(qū)） 見多發(fā)團(tuán)塊樣異常密度影， 大小為7. 7～12. 6 cm， 考慮GISTs 復(fù)發(fā)， 繼續(xù)伊馬替尼一線治療。2016 年1 月復(fù)查CT 顯示左下腹（脾區(qū)） 團(tuán)塊樣異常密度影， 大小為4. 3～6. 0 cm?；颊呙?～8 個(gè)月門診復(fù)查CT，顯示左下腹（脾區(qū)） 團(tuán)塊逐漸縮小并趨于穩(wěn)定。2020 年9 月復(fù)查CT 發(fā)現(xiàn)盆腔新病灶，臨床考慮復(fù)發(fā)GISTs 進(jìn)展， 增加伊馬替尼用量（600 mg·d－1）。2020 年10 月復(fù)查CT 發(fā)現(xiàn)脾區(qū)病灶穩(wěn)定， 但盆腔病灶增大，臨床考慮盆腔病灶伊馬替尼耐藥，開始應(yīng)用二線藥物舒尼替尼治療（50 mg·d－1）。2 個(gè)月后CT檢查結(jié)果提示盆腔病灶增大（長(zhǎng)徑增大39. 2%，治療進(jìn)展），脾區(qū)病灶縮小（長(zhǎng)徑縮小29. 5%，部分緩解），腫瘤靶向治療影像學(xué)評(píng)價(jià)Choi 標(biāo)準(zhǔn)［5］ 指出：CT 測(cè)量腫瘤長(zhǎng)徑縮小≥10% 為部分緩解，腫瘤長(zhǎng)徑增大≥10% 為治療進(jìn)展。鑒于復(fù)發(fā)灶對(duì)鄰近腸管產(chǎn)生壓迫，2020 年12 月對(duì)兩處復(fù)發(fā)灶進(jìn)行手術(shù)切除。

1. 3. 2 復(fù)發(fā)病灶病理學(xué)診斷

與原發(fā)灶發(fā)生于胃黏膜下層與漿膜層之間不同（圖1）， 兩處復(fù)發(fā)灶發(fā)生于不同節(jié)段結(jié)腸腸系膜內(nèi)（圖2）， 未侵及腸壁組織。病理檢查結(jié)果顯示： 間質(zhì)瘤， 局部伴出血、壞死， 部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞退變， 腫瘤大小為5. 2 cm×4. 2 cm×2. 6 cm 和4. 5 cm×4. 0 cm×3. 0 cm， 核分裂數(shù)為5 個(gè)/50 高倍視野。鑒于本病例既往GISTs 病史， 且兩處病灶形態(tài)相同， 針對(duì)脾區(qū)病灶進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)， 結(jié)果顯示：CD34 （+）， Ki-67 （+3%）， 琥珀酸脫氫酶復(fù)合體B （succinate dehydrogenase complex-B， SDHB）（+），波形蛋白（Vimentin）（+），CD117 （+），Dog-1（+）。

1. 4 原發(fā)病灶與復(fù)發(fā)病灶基因檢測(cè)結(jié)果

胃部原發(fā)灶及兩處復(fù)發(fā)灶進(jìn)行二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)。二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示：胃部原發(fā)灶KIT基因11 號(hào)外顯子缺失突變（p. P551_E554del），突變豐度為33. 3%， 同時(shí)檢測(cè)到KIT 基因拷貝數(shù)增加（4. 79 拷貝）。脾區(qū)病灶KIT 基因11 號(hào)外顯子缺失突變（p. P551_E554del）， 突變豐度為16. 97%，KIT 基因13 號(hào)外顯子點(diǎn)突變（c. 1961Tgt;C， p.V654A），突變豐度為39. 13%。盆腔病灶KIT 基因11 號(hào)外顯子缺失突變（p. P551_E554del），突變豐度為87. 06%， KIT 基因17 號(hào)外顯子點(diǎn)突變（c. 2467Tgt;G， p. Y823D）， 突變豐度為93. 46%。除KIT 基因的異常，三處病灶均檢測(cè)到多重腫瘤抑制基因1 （multiple tumor suppressor 1， MTS1/CDKN2A） 拷貝數(shù)減少。

1. 5 原發(fā)病灶和復(fù)發(fā)病灶的病理形態(tài)表現(xiàn)

本病例兩處復(fù)發(fā)病灶與原發(fā)病灶組織學(xué)類型相同，均為梭形細(xì)胞型。原發(fā)病灶和復(fù)發(fā)病灶均存在出血壞死，原發(fā)病灶呈柵欄樣和地圖樣壞死，繼發(fā)囊性變（圖3）； 復(fù)發(fā)病灶的壞死退變、玻璃樣變性及纖維化在腫瘤內(nèi)散在分布，存活的腫瘤細(xì)胞圍繞大血管生長(zhǎng)（圖4）。復(fù)發(fā)病灶中的壞死退變可能是腫瘤細(xì)胞對(duì)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinase inhibitors，TKIs） 敏感的表現(xiàn)，壞死的比例不同可能與突變的豐度不同有關(guān)。

1. 6 隨 訪

患者于 2020年 12月第 2次手術(shù)治療后，施行舒尼替尼（37. 5 mg·d－1） +瑞戈非尼（160 mg·d－1）聯(lián)合治療，隨訪至今未見復(fù)發(fā)。

2 討 論

在90% 的GISTs 中， KIT 基因或血小板源性生長(zhǎng)因子受體α （platelet-derived growth factorreceptor A，PDGFRA） 基因獲得性功能突變是啟動(dòng)致瘤事件的關(guān)鍵［6-7］。一代靶向藥甲磺酸伊馬替尼可通過抑制KIT 和PDGFRA 酪氨酸激酶的活性，顯著提高大多數(shù)GISTs 患者的生存率［8］。然而，多數(shù)從伊馬替尼初始臨床獲益的患者通常在20～24 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展［9］。目前， 研究者認(rèn)為復(fù)發(fā)耐藥主要是由于具有不同KIT 基因二次突變的耐藥亞群的多克隆出現(xiàn)，這些突變不是隨機(jī)的，而是聚集在KIT 激酶結(jié)構(gòu)域的2 個(gè)區(qū)域： ATP 結(jié)合口袋（編碼于13 和14 號(hào)外顯子） 和激活環(huán)（編碼于17 和18 號(hào)外顯子）［10］。

本病例原發(fā)病灶和兩處復(fù)發(fā)病灶均發(fā)現(xiàn)KIT 基因11 號(hào)外顯子缺失突變， 推測(cè)三處病灶是具有共同起源的非多原發(fā)病灶。然而，兩處復(fù)發(fā)病灶中繼發(fā)突變的位點(diǎn)和豐度的不同，表明兩處復(fù)發(fā)病灶具有異源克隆性。兩處復(fù)發(fā)病灶突變豐度上，繼發(fā)突變（V654A 和Y823D） 均大于原發(fā)突變（11 號(hào)外顯子缺失突變），在復(fù)發(fā)病灶中繼發(fā)突變是影響克隆進(jìn)化的主要事件。

研究［11］ 表明：二次突變與原發(fā)突變的基因類型密切相關(guān)， 存在二次突變的GISTs 中， 以KIT基因11 號(hào)外顯子原發(fā)突變較多， 其中大部分會(huì)發(fā)生KIT 基因17/18 號(hào)外顯子或KIT 基因13/14 號(hào)外顯子二次突變， KIT 基因9 號(hào)外顯子突變較為少見， 而在野生型GISTs 中尚未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)的KIT 和PDGFRA 基因突變［12］。KIT 基因13 和17 號(hào)外顯子突變是原發(fā)突變中的罕見突變，但在使用伊馬替尼后的繼發(fā)獲得性耐藥突變中較為常見［13］。本病例的早期脾區(qū)復(fù)發(fā)病灶中，繼發(fā)KIT 基因13 號(hào)外顯子點(diǎn)突變，位于ATP 結(jié)合口袋內(nèi)，直接參與伊馬替尼結(jié)合，纈氨酸取代了較小的丙氨酸導(dǎo)致結(jié)合位點(diǎn)的“空白”，因此藥物集合效率較低［14］。編碼激酶ATP 結(jié)合區(qū)的13 或14 號(hào)外顯子突變對(duì)舒尼替尼敏感［15］。與其他繼發(fā)突變（17 號(hào)外顯子） 的患者比較，13 和14 號(hào)外顯子繼發(fā)突變的患者的中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS） 顯著增加［15］。這可能是本病例脾區(qū)復(fù)發(fā)病灶對(duì)舒尼替尼應(yīng)答較好的原因。本病例的晚期盆腔復(fù)發(fā)病灶中， 繼發(fā)KIT 基因17 號(hào)外顯子點(diǎn)突變是位于KIT激酶結(jié)構(gòu)域激活環(huán)內(nèi)。17 號(hào)外顯子的原發(fā)性突變很罕見，約占新診斷的GISTs 的1%，通常涉及密碼子816、820 或823［16］。與胃或胃腸道其他部位的腫瘤相比， 17 號(hào)外顯子突變?cè)谛∧c腫瘤中更為常見［17］。此突變通過釋放激活環(huán)， 使受體處于活化狀態(tài)，而伊馬替尼只能與非活化的激酶區(qū)結(jié)合而產(chǎn)生耐藥， 如KIT 基因17 號(hào)外顯子的Y823D 和D816H/V 突變［18］。同時(shí)， 編碼活化環(huán)的17 或18 號(hào)外顯子突變對(duì)舒尼替尼也產(chǎn)生耐藥［19］，導(dǎo)致盆腔病灶在伊馬替尼增量（600 mg·d－1） 和舒尼替尼作用下未得到緩解。

近年來， 二代測(cè)序技術(shù)在檢測(cè)GISTs 原發(fā)耐藥或繼發(fā)耐藥中起到重要作用， 可以檢測(cè)KIT 和PGDFRA 基因的全部外顯子及其他致病基因， 避免“ 假野生型” GISTs 的出現(xiàn)。DU 等［20］ 發(fā)現(xiàn)除了繼發(fā)性KIT 及PDGFRA 基因突變外，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因1 （retinoblastoma 1，RB1）、整合酶相互作用分子1 （integrase interactor 1， INI-1/SMARCB1） 和MYC 相關(guān)因子X 基因（MYCassociated fastor X， MAX） 等其他遺傳事件是GISTs 演變?yōu)槟退幖膊∽畛Ｒ姷倪z傳事件。本病例中二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示：原發(fā)病灶與兩處復(fù)發(fā)病灶均檢測(cè)到CDKN2A 拷貝數(shù)降低。CDKN2A抑癌基因的沉默與幾種不同類型的癌癥存在因果關(guān)系［21］。CDKN2A 的一些遺傳和表觀遺傳異常導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移增強(qiáng)，并伴有癌癥復(fù)發(fā)和預(yù)后不良［22］，這可能是促進(jìn)GISTs 進(jìn)展的一個(gè)正向因素。同時(shí)，復(fù)發(fā)病灶中KIT 基因的拷貝數(shù)是正常的，且在原發(fā)病灶中檢測(cè)到一些腫瘤相關(guān)基因較低豐度的突變，在復(fù)發(fā)病灶中未檢測(cè)到，其原因可能是腫瘤進(jìn)化過程中，機(jī)體本身也進(jìn)行基因修復(fù)調(diào)節(jié)。原發(fā)病灶與復(fù)發(fā)病灶腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)進(jìn)程中可伴隨多種分子異常事件，對(duì)于復(fù)發(fā)腫瘤中的多重基因變異有待于后續(xù)進(jìn)一步研究。

綜上所述，間質(zhì)瘤在靶向藥物選擇作用的壓力下， 腫瘤生物學(xué)行為表現(xiàn)出復(fù)雜性， 即時(shí)間異質(zhì)性、空間異質(zhì)性和分子異質(zhì)性。本病例的復(fù)發(fā)多病灶分別出現(xiàn)二代靶向藥物敏感及耐藥突變是比較少見的，不同復(fù)發(fā)病灶可發(fā)生不同耐藥機(jī)制，這些發(fā)現(xiàn)是制訂GISTs 后續(xù)精準(zhǔn)化治療策略的重要依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王玥負(fù)責(zé)論文的整體設(shè)計(jì)、采集數(shù)據(jù)和撰寫，吳迪負(fù)責(zé)文章的審閱及指導(dǎo)，于丹丹負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析和解釋，段秀梅負(fù)責(zé)對(duì)文章審閱及修改。

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