紅景天苷心肌保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

海振 李一鳴 王莉娟 徐春陽 寧忠平

摘 要 紅景天苷是景天科植物大花紅景天的主要活性成分，存在于該植物的根及根莖中。大量的研究證明，紅景天苷具有多種藥理學(xué)作用，包括顯著的抗氧化、抗炎、抗纖維化，改善心功能等作用。近年來，有許多關(guān)于紅景天苷的藥理研究，但紅景天苷在心血管疾病中的應(yīng)用及其機(jī)制研究仍然欠缺。本綜述介紹紅景天苷心肌保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 紅景天苷 心肌 心血管疾病 抗炎 抗氧化 抗纖維化

中圖分類號(hào)：R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2024）07-0076-05

引用本文 海振， 李一鳴， 王莉娟， 等. 紅景天苷心肌保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（7）： 76-78.

基金項(xiàng)目：上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生健康委員會(huì)重點(diǎn)學(xué)科群建設(shè)項(xiàng)目（PWZxq2022-11）；上海市浦東新區(qū)心房顫動(dòng)流行病學(xué)調(diào)查及分級(jí)診療模式下房顫全程管理前瞻性隊(duì)列研究項(xiàng)目（PKJ2021-Y33）；上海市浦東新區(qū)衛(wèi)健委臨床高峰學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（PWYgf2021-04）

Research progress on the mechanism of salidroside on myocardium protection

HAI Zhen1， LI Yiming1， WANG Lijuan1， XU Chunyang1， NING Zhongping2，3

（1. Graduate School， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China； 2. Department of Cardiology， Zhoupu Hospital affiliated to Shanghai University of Medicine & Health Science， Shanghai 201318， China； 3. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Salidroside is the main component of Rhodiola crenulate （Hook. f. et Thoms.） H. Ohba and exists in the rhizome of this plant. A large number of studies have proved that salidroside has a variety of pharmacological effects. At present， related studies have reported that salidroside has significant effects of anti-oxidation， anti-inflammation， anti-fibrosis， improvement of cardiac function and so on. In recent years， there have been many pharmacological studies on salidroside， but the application and mechanism of salidroside in cardiovascular diseases are still lacking. The purpose of this review is to summarize the mechanism of the protective effect of salidroside on myocardium.

KEY WORDS salidroside； myocardium； cardiovascular disease； anti-inflammation； anti-oxidation； anti-fibrosis

心血管疾病（cardiovascular diseases， CVD）包括中風(fēng)、心力衰竭、缺血性心臟病、外周動(dòng)脈疾病及其他心臟與血管的病變。缺血性心臟病和中風(fēng)是全球死亡的主要原因，也是導(dǎo)致身體殘疾、生活質(zhì)量降低的主要原因[1]。2019年，全球因CVD死亡的男性人數(shù)約960萬人，女性人數(shù)約890萬人，幾乎占全球死亡人數(shù)的三分之一[2]。據(jù)WHO全球疾病負(fù)擔(dān)研究，CVD患病人數(shù)從1990年2.71億人增加到了2019年的5.23億人；CVD死亡人數(shù)則從1990年的約1 210萬人增加到了2019年的1 850萬人，且該類疾病的患病率、死亡率、致殘率正在逐年遞增[3]。不容樂觀的是中國(guó)是全球CVD死亡人數(shù)最多的國(guó)家，CVD也是我國(guó)人口死亡的主要原因之一。

隨著我國(guó)近幾十年來的經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人們的生活水平日益提高。城市化、老齡化以及CVD危險(xiǎn)患病率也在不斷攀升，預(yù)計(jì)在未來20年中，急性心肌梗死（myocardial infarction， MI）和中風(fēng)的患病率將持續(xù)快速增長(zhǎng)。CVD對(duì)人類的生活及生存質(zhì)量具有極大的危害，因此，研究其分子機(jī)制并探索新療法、新藥物以阻止或減緩CVD的進(jìn)程已成為全球醫(yī)學(xué)界深入研究的熱點(diǎn)。目前的研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷（salidroside， SAL）對(duì)心肌的保護(hù)作用顯著，本文將對(duì)SAL在各種CVD導(dǎo)致的心肌損傷中的保護(hù)作用機(jī)制研究進(jìn)展作一概要介紹。

1 SAL的藥理作用

紅景天為景天科植物大花紅景天[Rhodiola crenulata（Hook. f. et Thoms.）H. Ohba]的干燥根及根莖。中醫(yī)藥學(xué)認(rèn)為其藥性甘苦平，歸肺、心經(jīng)，具有益氣活血、通脈平喘等功效，主要應(yīng)用于氣虛血瘀、胸痹心痛、中風(fēng)偏癱、脾肺氣虛、倦怠氣喘等。

SAL是從大花紅景天中提取的一種化合物，是中藥材紅景天的主要有效成分，其分子式為C14H20O7，相對(duì)分子質(zhì)量300.3，《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定，其含量以干品計(jì)算，不得低于0.050%，其藥理作用主要包括抗氧化、抗疲勞、抗缺氧、降低肺動(dòng)脈高壓等[4]。此外，紅景天具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫、降血脂、抗心律失常、改善心功能、降血糖和抗腫瘤等作用?；赟AL的藥理作用，其極有希望成為治療CVD的新型藥物。

2 SAL在心肌保護(hù)中的作用機(jī)制

2.1 抗炎作用

SAL的抗炎作用已在多種疾病模型中得到證實(shí)，如糖尿病性心臟病、非酒精性脂肪性肝炎、急性肺損傷、結(jié)腸炎、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚炎癥等動(dòng)物模型。SAL對(duì)不同刺激誘導(dǎo)的動(dòng)物組織炎癥反應(yīng)有明顯的緩解作用，如組織水腫、鈣化、纖維化、毛細(xì)血管通透性增高、支氣管氣道高反應(yīng)性等炎癥相關(guān)癥狀。

近年來的研究表明，SAL通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases， MAPK）信號(hào)通路，抑制白介素-17（interleukin-17， IL-17）及其下游靶基因IL-6、腫瘤壞死因子-a（tumor necrosis factor-a， TNF-a）、IL-1β、IL-8等因子的表達(dá)，降低心肌纖維化和心肌細(xì)胞凋亡水平，從而改善室性心律失常[5]。SAL可通過相關(guān)的炎癥信號(hào)通路，調(diào)節(jié)相應(yīng)的抗炎因子發(fā)揮抗炎作用，從而抑制心肌炎癥。Zhu等[6]研究了SAL對(duì)大鼠心肌缺血/再灌注損傷（ischemia/reperfusion injury， IRI）的保護(hù)作用及其機(jī)制，結(jié)果表明SAL可能通過上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）/Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X protein， Bax）的比值并抑制胱天蛋白酶（caspase）-3、caspase-9激活，從而抑制細(xì)胞凋亡。此外，SAL通過抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路抑制炎癥因子的表達(dá)，包括TNF-a、IL-1β和IL-6。Chang等[7]研究證明，AMPK/PGC-1a和AMPK/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)與IRI模型有關(guān)。SAL可顯著上調(diào)大鼠和離體心臟p-AMPK、PPAR-a和PGC-1a的表達(dá)，顯著降低p-NF-κBp65、p-IκBα、p-IKKα和p-IKKb的表達(dá)水平。Chen等[8]的研究表明，在MI小鼠模型中，SAL可減少TNF-a、TGF-b1和IL-1b的上調(diào)發(fā)揮抗炎作用，并緩解了心肌纖維化，改善MI后心肌重塑。該研究假設(shè)SAL可能通過激活VEGF-Akt-eNOS信號(hào)通路，促進(jìn)MI后血管生成和冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成，但該假設(shè)仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。此外，SAL通過調(diào)節(jié)IGF-1/PI3K/Akt/ GSK-3b信號(hào)通路，減輕膿毒癥大鼠模型的心肌損傷，證明SAL的心肌保護(hù)作用[9]。SAL通過調(diào)節(jié)Nox/NF-κB/AP1途徑，改善異丙腎上腺素（isoprenaline， ISO）誘導(dǎo)的心肌缺血[10]。SAL激活SIRT3，抑制CD68、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1， ICAM-1）、p16INK4a、p21Cip1并減弱衰老相關(guān)-b-半乳糖苷酶（senescence-associated-b-galactosidase， SA-b-gal）的活性[11]。進(jìn)一步證實(shí)了SAL在心肌中的抗炎作用。

目前的研究已知，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system， RAS）具有導(dǎo)致器官損傷的多效性作用，包括調(diào)節(jié)炎癥；血管緊張素Ⅱ激活血管緊張素1型受體（angiotensin type 1 receptor， AT1R）以促進(jìn)炎癥反應(yīng)和器官損傷。這代表了成功使用RAS抑制劑可預(yù)防和治療心臟病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，RAS的激活在心房顫動(dòng)中起重要作用。前文提到高血壓可導(dǎo)致心房重構(gòu)，增加心房顫動(dòng)的發(fā)生。然而，RAS在高血壓的發(fā)病機(jī)制中同樣占據(jù)重要地位。循環(huán)和組織中，血管緊張素Ⅱ和醛固酮表達(dá)水平過高，會(huì)導(dǎo)致心臟纖維化、炎癥反應(yīng)和肥大等，從而導(dǎo)致心臟重構(gòu)及功能障礙。已有研究證明，SAL能抑制RAS的激活[12]。

2.2 抗氧化作用

氧化應(yīng)激和炎癥之間的相互作用在CVD中具有極其重要的意義。內(nèi)源性抗氧化防御蛋白（如超氧化物歧化酶，谷胱甘肽過氧化物酶，血紅素加氧酶-1和AMPK）抑制了氧化損傷及炎癥反應(yīng)。

Sirtuin 1蛋白（SIRT1）是sirtuin家族的成員之一，SIRT1的激活抑制了MAPK、NF-κB和STAT3氧化應(yīng)激相關(guān)信號(hào)通路，下調(diào)炎癥因子的表達(dá)，抑制炎癥及血管生成。研究表明SAL可激活SIRT1。Zhao等[13]研究結(jié)果顯示SAL的心臟保護(hù)作用可能是通過激活A(yù)MPK/ SIRT1信號(hào)通路，從而抑制氧化應(yīng)激并改善線粒體功能，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的病理進(jìn)程。Hu等[14]研究表明SAL可通過激活A(yù)MPK磷酸化、抑制NF-κB p65和激活NLRP3炎癥小體，改善晚期糖基化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮炎癥和氧化應(yīng)激。

活性氧（reactive oxygen species， ROS）是細(xì)胞中的第二信使，參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡過程[15]。研究發(fā)現(xiàn)ROS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和許多CVD密切相關(guān)，包括心力衰竭、糖尿病性心臟病、IRI、心肌肥大等。Zhu等[16]的研究表明，SAL通過激活PI3K/Akt通路以及增加內(nèi)源性PI3K依賴性抗氧化酶的表達(dá)和活性來保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化損傷。此外，SAL還能通過抑制氧化應(yīng)激并激活Bcl-2介導(dǎo)的信號(hào)途徑，有效地保護(hù)心肌細(xì)胞，抵抗多柔比星誘導(dǎo)的心臟毒性。不僅如此，多項(xiàng)研究表明，SAL可以抑制MAPK信號(hào)通路來抵抗氧化應(yīng)激，從而保護(hù)組織和細(xì)胞[17]。

心臟成纖維細(xì)胞（cardiac fibroblasts， CFs）作為心臟的重要細(xì)胞類型之一，主要負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。然而，CFs一旦受到損傷，這些細(xì)胞就會(huì)分化為肌成纖維細(xì)胞表型并導(dǎo)致心臟纖維化。這種重塑涉及包括心臟腔室擴(kuò)大、心室壁肥厚、心肌細(xì)胞肥大和細(xì)胞凋亡在內(nèi)的病理性改變。心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制氧化應(yīng)激密切相關(guān)，并導(dǎo)致心房纖維化和疾病進(jìn)展。越來越多的研究表明，在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的NADPH氧化酶可能有助于組織纖維化中ROS的產(chǎn)生。CFs的增殖和分化與較高ROS生成相關(guān)。

2.3 抗纖維化作用

心臟纖維化的特征是CFs過度沉積細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM），從而導(dǎo)致各種病理性心臟病中心臟的收縮和舒張功能障礙，幾乎所有的心臟病病因都涉及心肌重構(gòu)，以心肌纖維化為主要病理變化。過量的CFs和ECM導(dǎo)致心肌細(xì)胞機(jī)械電偶合受損，從而減弱心肌收縮功能，增加心律失常和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。這種病理過程通過旁分泌機(jī)制導(dǎo)致心肌細(xì)胞形態(tài)改變及功能障礙，進(jìn)一步加重心臟功能的損害。

在MI小鼠模型中，經(jīng)SAL干預(yù)后小鼠死亡率降低，改善心功能，減少心肌纖維化和梗死面積。此外，SAL還減輕心肌炎癥、細(xì)胞凋亡并促進(jìn)血管生成。細(xì)胞凋亡是CVD中心肌重構(gòu)的關(guān)鍵因素，心肌纖維化則是心房顫動(dòng)、心力衰竭等疾病中心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)的標(biāo)志性病理變化，被認(rèn)為是心房顫動(dòng)持續(xù)發(fā)生的病理基礎(chǔ)。SAL減小MI后的梗死面積，其抗纖維化的潛在機(jī)制可能是通過下調(diào)TNF-α、TGF-b1、IL-1b、Bax，上調(diào)Bcl-2、VEGF、 Akt和eNOS的表達(dá)發(fā)揮作用[18]。Bcl-2和Bax是CVD中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因子。Bcl-2蛋白家族對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡至關(guān)重要，Bax是一種促細(xì)胞凋亡蛋白。IL-1β和TNF-α可以通過激活Bax和BCL家族成員誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，加劇心肌重構(gòu)。Ni等[19]的研究顯示在糖尿病心肌病小鼠模型中，SAL改善了糖尿病引起的心肌纖維化和心臟功能障礙，其機(jī)制可能是通過激活A(yù)kt信號(hào)通路，上調(diào)HO-1表達(dá)，這提示SAL通過調(diào)節(jié)凋亡因子，在心肌中發(fā)揮抗纖維化作用。

已有研究表明，在心房顫動(dòng)和心力衰竭患者血清中賴氨酰氧化酶樣蛋白2（lysyl oxidase-like 2， LOXL2）表達(dá)水平較高，LOXL2可能是血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)的潛在促成因素[20]。心力衰竭患者的心臟間質(zhì)中LOXL2的表達(dá)明顯升高，證明LOXL2是由心臟間質(zhì)中的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的。一種名為TGF-β1的細(xì)胞因子對(duì)于上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化具有非常重要的作用。TGF-β1誘導(dǎo)的內(nèi)膜轉(zhuǎn)化顯著影響著心臟組織的纖維化和肥厚?？剐募》屎竦囊粋€(gè)可能靶點(diǎn)是TGF-β1/Smad3軸[21]，它包括下游蛋白Smad3。通過抑制TGF-b1/Smad3軸，心臟肥大和CFs分化成為肌成纖維細(xì)胞也可受到抑制。此外，TGF-b1/Smad3軸促進(jìn)CFs中促進(jìn)CFs中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)，并導(dǎo)致Ⅰ型膠原蛋白的產(chǎn)生。由于抑制LOXL2可以減少博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠肺成纖維細(xì)胞中p-Smad3的表達(dá)水平，這表明LOXL2位于Smad3的上游。此外，TGF-β1介導(dǎo)的內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的激活可被LOXL2基因敲除所阻止。目前已有研究已證實(shí)，LOXL2是心房顫動(dòng)的重要靶點(diǎn)，LOXL2抑制劑可能通過TGF-b/Smad2通路預(yù)防心房纖維化并減弱對(duì)心房顫動(dòng)的易感性增強(qiáng)[22]。但目前還未有有關(guān)SAL通過TGF-b/ Smad2通路預(yù)防心房纖維化的研究，這一假設(shè)需后續(xù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

2.4 調(diào)節(jié)鈣離子通道作用

Ca2+在各種細(xì)胞中作為主要的第二信使，是許多細(xì)胞功能所必需的，包括心肌和骨骼肌收縮功能。細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度（[Ca2+]）主要受離子通道、泵（ATPases）、交換器和Ca2+結(jié)合蛋白的調(diào)節(jié)。[Ca2+]調(diào)節(jié)缺陷與多種組織器官病理狀態(tài)密切相關(guān)。在血管健康和疾病的發(fā)生發(fā)展中，Ca2+對(duì)維持內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的功能中起關(guān)鍵作用。它控制動(dòng)脈和心臟的收縮或舒張，從而調(diào)節(jié)血壓和維持心臟功能。心肌細(xì)胞胞漿和線粒體[Ca2+]的調(diào)節(jié)異常在心力衰竭、心房顫動(dòng)等CVD中被證實(shí)[23]。蘭尼堿受體2（ryanodine receptor 2， RyR2）是心臟中主要的肌漿網(wǎng)（sarcoplasmic reticulum， SR）鈣釋放通道。遺傳的RyR2突變和/或應(yīng)激誘導(dǎo)的蛋白磷酸化和氧化破壞了通道的關(guān)閉狀態(tài)，導(dǎo)致SR的病理性舒張期Ca2+泄漏，既觸發(fā)心律失常，又損害心臟收縮能力。

Palumbo等[24]的研究表明SAL的抗氧化作用可能與其穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)有關(guān)。SAL可顯著降低過氧化氫（H2O2）或谷氨酸（glutamic acid， GLU）誘導(dǎo)的人皮層細(xì)胞系細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度的升高，對(duì)大腦皮層神經(jīng)元具有保護(hù)作用。Ma[25]等人的研究發(fā)現(xiàn)SAL通過恢復(fù)腦血管平滑肌BKCa通道的BKCa-β1亞基的功能或抑制L型Ca2+通道，改善糖尿病大鼠的血管損傷。Qian等[26]的研究報(bào)道SAL是人體紅細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激的保護(hù)劑，有可能是增強(qiáng)機(jī)體抗應(yīng)激，抗疲勞能力的良好適應(yīng)原，其機(jī)制可能通過抗氧化應(yīng)激、抑制caspase-3的表達(dá)和抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高有關(guān)。目前SAL通過調(diào)節(jié)Ca2+通道發(fā)揮心肌保護(hù)作用的相關(guān)研究較少，其更深層的調(diào)節(jié)機(jī)制仍待進(jìn)一步的研究和探索。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，CVD的患病率、發(fā)病率、死亡率正在逐年遞增，CVD的發(fā)展嚴(yán)重危害著人類身心健康，尤其我國(guó)是全球CVD的發(fā)病率最多的國(guó)家。因此，研究CVD發(fā)生發(fā)展機(jī)制，探索新的治療方法和開發(fā)新型藥物成為目前急需解決的醫(yī)學(xué)難題。中醫(yī)藥的研究與開發(fā)，能為CVD的防治提供新思路、新方法。

CVD發(fā)生是多種機(jī)制相互作用的結(jié)果，主要機(jī)制包括心臟重構(gòu)、炎癥、氧化應(yīng)激、Ca2+穩(wěn)態(tài)等。SAL的現(xiàn)代藥理研究已證明其具有抗炎、抗氧化、抗衰老、抗缺氧、抗輻射、抑制組織纖維化等作用，但其對(duì)CVD的防治作用的相關(guān)機(jī)制，仍需進(jìn)一步的探索和研究。例如，SAL對(duì)于心房顫動(dòng)的防治作用，目前相關(guān)研究資料較為匱乏。根據(jù)現(xiàn)今已有的SAL相關(guān)研究報(bào)道，可猜想SAL對(duì)心房顫動(dòng)具有正向調(diào)節(jié)作用，為證實(shí)這一假說，仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。當(dāng)代中西醫(yī)結(jié)合的診療理念深入人心，探索和研究中藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用，達(dá)到增強(qiáng)藥物療效的同時(shí)降低藥物的不良反應(yīng)是主要目的。因此，探索SAL聯(lián)合西藥的治療思路對(duì)目前CVD的治療研究具有極其重要的意義。

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