趙國(guó)屏與合成生物學(xué)的故事

張曉熙 肇暉

20歲插隊(duì)，30歲上大學(xué)，35歲赴美留學(xué)，42歲博士研究生畢業(yè)，44歲回國(guó)，46歲任職中國(guó)科學(xué)院，57歲當(dāng)選院士。趙國(guó)屏院士的人生經(jīng)歷可謂傳奇，每一步都充滿了挑戰(zhàn)與奮斗，但對(duì)他自己來說，其實(shí)也頗為簡(jiǎn)單，“一切都起源于初中時(shí)讀了《科學(xué)畫報(bào)》上講DNA雙螺旋模型奠定遺傳的分子基礎(chǔ)和電子顯微鏡揭示了亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的文章，從而下決心一輩子要搞生物學(xué)。此后的一切，只是不論遇到什么環(huán)境的變化，我都堅(jiān)守了這一心儀的‘使命，以實(shí)踐我在中學(xué)讀書時(shí)所確立的為中國(guó)人民幸福服務(wù)的‘初心罷了！”

趙國(guó)屏院士與合成生物學(xué)的故事也與他一生不變的“初心和使命”密切相關(guān)。如同他在初中時(shí)就被生命的分子機(jī)制所吸引以及50歲時(shí)義無反顧地接受中國(guó)科學(xué)院的重托，與李載平、裴鋼院士一起領(lǐng)銜人類基因組研究一樣，2007年，他參加中國(guó)科學(xué)院規(guī)劃2050年重大交叉前沿科技領(lǐng)域發(fā)展路線圖的工作，在負(fù)責(zé)“生命起源、進(jìn)化和人造生命”部分的研討過程中，逐步感受到生命科學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域又一個(gè)新的革命正在來臨。因此，他除了推動(dòng)組織國(guó)內(nèi)外相關(guān)科學(xué)家的系列研討，還帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)于2008年申請(qǐng)獲批成立了中國(guó)科學(xué)院的“合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”。此后經(jīng)10年探索，終于在一個(gè)分子微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)上，建立起工程化的研究體系，在“建物致知”和“建物致用”兩個(gè)賦能方向上都取得了重要的科學(xué)突破，并取得了使能技術(shù)的顛覆性創(chuàng)新成果。2018年以后，他又直面中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的核心難點(diǎn)，致力于將科研成果經(jīng)轉(zhuǎn)化型研究轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，再推動(dòng)監(jiān)管科學(xué)創(chuàng)新，為合成生物學(xué)成果的“產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化”保駕護(hù)航。他的奮斗歷程和卓越成果，既在科學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略趨勢(shì)的研判中，展現(xiàn)了中國(guó)科學(xué)家的全球前瞻視野；又在科學(xué)創(chuàng)新道路的探索中，體現(xiàn)了中國(guó)科學(xué)家勇?lián)厝?、踏?shí)認(rèn)真、鍥而不舍的傳統(tǒng)精神。

“合成生物學(xué)的內(nèi)核就是‘會(huì)聚，是工程科學(xué)、系統(tǒng)科學(xué)、計(jì)量科學(xué)以及合成科學(xué)等與生命科學(xué)的會(huì)聚。而其研究任務(wù)，主要就是兩個(gè)方面：一是工程化生命的合成，即賦能生命科學(xué)研究，形成‘建物致知的新策略；二是生命過程的工程化，即賦能生物工程和代謝工程，強(qiáng)化‘建物致用的可預(yù)見性，實(shí)現(xiàn)高效設(shè)計(jì)與精準(zhǔn)調(diào)控?！壁w國(guó)屏院士這樣界定合成生物學(xué)當(dāng)前的使命。

21世紀(jì)初，工程科學(xué)進(jìn)入生命科學(xué)領(lǐng)域，帶來了兩個(gè)重要的轉(zhuǎn)變。首先是對(duì)生命體系的認(rèn)識(shí)，即用工程的視角來看待生命體系，將其視為由元件組成的線路在底盤上“自下而上”進(jìn)行裝配的結(jié)果；其次是引入了工程科學(xué)的研究范式，即設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)（D-B-T-S）反復(fù)迭代的研究方式。今天所說的“合成生物學(xué)”就是在2000年，美國(guó)化學(xué)家Eric Kool在基因組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)基礎(chǔ)上，受工程科學(xué)家成功利用生物元件構(gòu)建邏輯門線路的啟發(fā)，引入工程科學(xué)基本理念而重新定義的。

早在2005年，天津大學(xué)、北京大學(xué)等一批中國(guó)高校學(xué)生就參與了由麻省理工學(xué)院（MIT）一批工程學(xué)家與生物學(xué)家們共同發(fā)起的“國(guó)際遺傳工程機(jī)器設(shè)計(jì)競(jìng)賽（iGEM）”。此后，除了前面提到的中國(guó)科學(xué)院組織的“50年科技發(fā)展路線圖”之外，2008年的香山會(huì)議和東方論壇也在中國(guó)科技界引起了重要反響。但中國(guó)科學(xué)家對(duì)于本世紀(jì)初在工程科學(xué)基礎(chǔ)上重新界定的“合成生物學(xué)”從定義到內(nèi)涵以及任務(wù)與支撐體系的全面理解，是在此后一面積極參與國(guó)際合作，與德、英、美等國(guó)家的科研機(jī)構(gòu)和科學(xué)家進(jìn)行深入的交流，另一方面在科技部的支持下，全國(guó)一盤棋，系列開展重點(diǎn)專項(xiàng)的研究，經(jīng)過近20年的實(shí)踐探索，逐步升華凝練而成的。其中，2008年，趙國(guó)屏院士組建的中國(guó)科學(xué)院合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的成立，標(biāo)志著我國(guó)在該領(lǐng)域的研究進(jìn)入了“成建制研究”的新階段，其經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)尤其值得總結(jié)。

這個(gè)實(shí)驗(yàn)室，經(jīng)最初10年的探索與沉淀，產(chǎn)出了4大研究成果：“一是覃重軍研究組將釀酒酵母的16條染色體合并為1條，為真核生物起源提供了‘建物致知的范例；二是楊琛研究組利用代謝組和代謝流技術(shù)，在藍(lán)細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了與人類尿素循環(huán)類似但結(jié)構(gòu)功能有明顯差別的新代謝途徑，為植物氮代謝平衡機(jī)制提供了新的見解；三是在天然化合物合成方面取得了顯著進(jìn)展，如甜菊糖苷和稀有人參皂苷的細(xì)胞工廠合成等，為生物醫(yī)藥研發(fā)探索了‘建物致用的新方向；四是在關(guān)鍵技術(shù)的顛覆性突破方面取得了重要成果，在率先發(fā)現(xiàn)了Cas12a順式識(shí)別反式切割功能基礎(chǔ)上，成功開發(fā)了HOLMES核酸檢測(cè)技術(shù)，與張鋒等人開發(fā)的SHERLOOK共同成為CRISPR-Dx的底層專利?！?趙國(guó)屏院士介紹說。

趙國(guó)屏院士表示，在過去20多年中，合成生物學(xué)雖然在元件工程、線路工程、代謝工程、基因組工程和細(xì)胞工程這5大領(lǐng)域都取得了很大的進(jìn)展，但是仍面臨多重挑戰(zhàn)，需要從設(shè)計(jì)、構(gòu)建到測(cè)試、學(xué)習(xí)各方面，推進(jìn)合成生物學(xué)基礎(chǔ)研究。在技術(shù)層面，也需不斷創(chuàng)新和突破，形成更高效、更穩(wěn)定的工具包。

“核心挑戰(zhàn)是解決設(shè)計(jì)層面的問題。我們正致力于發(fā)展‘定量合成生物學(xué)探索生命過程‘功能涌現(xiàn)的規(guī)律?！壁w國(guó)屏院士進(jìn)一步指出，生命體系跨層次功能涌現(xiàn)是在生物體從單細(xì)胞到多細(xì)胞個(gè)體的生長(zhǎng)、分化、發(fā)育過程中完成的，其生物學(xué)規(guī)律是自然界用了30多億年的時(shí)程，在無以計(jì)數(shù)的生命單元，從分子、細(xì)胞到個(gè)體與群體的“進(jìn)化”（包括中性進(jìn)化和自然選擇），用我們尚未讀懂的“遺傳語言”編碼在基因組中的。而我們現(xiàn)在正在嘗試用合成“工程化的生命”去探知其中的物理學(xué)和化學(xué)的規(guī)律，而只有認(rèn)識(shí)了這些規(guī)律，“理性”的“從頭設(shè)計(jì)”才真正有了預(yù)測(cè)性的基礎(chǔ)。

在談及是否所有化合物都可以通過生物合成的方法制造時(shí)，趙國(guó)屏院士坦言，理論上雖然可行，但實(shí)際操作中不僅困難重重，而且并非一定必要。今天的合成生物制造，多數(shù)尚處于對(duì)自然界過程的模擬或改進(jìn)以提高效率，離達(dá)到從頭設(shè)計(jì)的層次，尚有很長(zhǎng)的一段路要走。當(dāng)然，合成化合物分子比合成生命還是要簡(jiǎn)單不少。相信如果有效綜合合成生物學(xué)的高通量“構(gòu)建”并產(chǎn)生高質(zhì)量“大數(shù)據(jù)”的能力，結(jié)合人工智能大模型的“學(xué)習(xí)”，在這方面出現(xiàn)突破，應(yīng)該是指日可待的。正因?yàn)槿绱?，盡管合成生物學(xué)已經(jīng)取得了令人矚目的成就，但它的應(yīng)用和“賦能”潛力遠(yuǎn)遠(yuǎn)未被完全挖掘。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和研究的深入，合成生物學(xué)將繼續(xù)引領(lǐng)生命科學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展，為人類帶來更多的驚喜和可能性。

“植物天然化合物的人工細(xì)胞工廠合成，有可能為中國(guó)藥物創(chuàng)新提供一個(gè)前所未有的平臺(tái)和機(jī)遇，無論對(duì)于西藥的新藥研發(fā)還是中藥現(xiàn)代化都具有很強(qiáng)的‘賦能潛力?！壁w國(guó)屏院士接著又補(bǔ)充說，“關(guān)鍵是如何做好從單體到成藥的‘創(chuàng)新全鏈條和‘轉(zhuǎn)化全鏈條的布局，并持之以恒地付諸實(shí)踐?！?/p>

植物天然化合物，既是西藥中化學(xué)藥物前體的重要來源，又日益被認(rèn)識(shí)到是中藥發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。雖然兩者對(duì)天然化合物的利用方式差別甚大，但是獲取一定量的、各種類型的、高純度的天然化合物單體，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定和功能分析，這對(duì)于兩者的研發(fā)，都具有重要的意義。這也就是為什么專門從事這一工作的植物化學(xué)家的工作一直備受關(guān)注的原因。當(dāng)然，基于植物天然化合物種類繁雜，含量一般較低，所以植化工作的效率也比較低，往往需要有機(jī)合成的配合，有時(shí)也可以獲得微生物或酶轉(zhuǎn)化的協(xié)助——這在一定意義上，也可以理解為中藥制備過程中一類特殊的“炮制”。

以人參皂苷為例，紅參（特別是高麗紅參）中具有特定功能的稀有人參皂苷的含量遠(yuǎn)高于作為原料的白參，原因是在其特定的蒸煮和存放過程中，不僅環(huán)境pH改變會(huì)導(dǎo)致S型轉(zhuǎn)變?yōu)镽型，微生物“發(fā)酵”也可能發(fā)揮了重要作用。甚至在服用人參后，人參皂苷進(jìn)入腸道，富含糖基的主部分會(huì)被某些腸道菌中的糖基水解酶逐一分解，轉(zhuǎn)變?yōu)楹倭刻厥馓腔南∮腥藚⒃碥铡Ｆ┤缦∮腥藚⒃碥誄K在人參中的含量低到幾乎不能被檢測(cè)到，但在經(jīng)過腸道菌的作用后，往往就可以在血清中檢測(cè)到，發(fā)揮其特有的生物作用。事實(shí)上，多年以前，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院的科學(xué)家們就成功地利用微生物糖基水解酶，將人參中大量的人參皂苷加工成了人參皂苷CK，并制成藥物供臨床試驗(yàn)了。

趙國(guó)屏院士領(lǐng)導(dǎo)的合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室則是通過構(gòu)建包含了人參皂苷四環(huán)三萜母核全合成途徑模塊的酵母細(xì)胞工廠；以此為底盤，只要加入不同的糖基轉(zhuǎn)移酶元件，就可以合成出包括CK在內(nèi)的各種人參皂苷單體。而且，通過工程化的迭代優(yōu)化，其產(chǎn)量一般都可以達(dá)到每升克級(jí)水平以上。這樣的單體原料，既可供開展成藥研究之用，也為進(jìn)一步規(guī)模化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

就是在這一階段中，趙國(guó)屏院士的團(tuán)隊(duì)開始與藥物研發(fā)的團(tuán)隊(duì)和藥物生產(chǎn)的企業(yè)接觸。他們認(rèn)識(shí)到，將天然化合物作為西藥研發(fā)，除了化學(xué)修飾之外，藥學(xué)家們還接受了中藥“配伍”“藥對(duì)”的理念，大量采用復(fù)方制劑，以提高藥效，降低毒性；而在中藥成藥的研發(fā)中，純化的單體在藥效機(jī)制研究和質(zhì)量控制中也都發(fā)揮著重要的作用。不僅如此，天然化合物單體功能（包括毒性）的研究，也正在成為保健品、藥食同源產(chǎn)品、特醫(yī)食品及食品添加劑的重要基礎(chǔ)。

另一方面，天然化合物單體提供的途徑和制備方法，也是隨應(yīng)用場(chǎng)景的不同而可以各自發(fā)揮其特色作用的。而利用單體開展功能研究和工藝研究所獲得的知識(shí)或技術(shù)，也可以為其他途徑或制備方法提供借鑒。

目前，我們雖然看到了天然化合物單體在藥物開發(fā)和成藥研究過程中能夠發(fā)揮的重要功能，以及其可能發(fā)揮作用的寬廣的應(yīng)用場(chǎng)景，但是，利用合成生物學(xué)技術(shù)（即人工細(xì)胞工廠）生產(chǎn)的天然化合物單體能否進(jìn)入市場(chǎng)，還要得到監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，這又是一個(gè)全新的領(lǐng)域。趙國(guó)屏院士團(tuán)隊(duì)又對(duì)此開展了一年多的研究，提出了兩個(gè)層次的問題及相應(yīng)的實(shí)操原則。首先，全社會(huì)必須認(rèn)識(shí)到合成生物學(xué)的發(fā)展，離不開基因（含基因信息）、基因技術(shù)（特別是轉(zhuǎn)基因技術(shù)），而這兩點(diǎn)正是目前對(duì)“生物安全”思考的核心內(nèi)容之一。如果對(duì)此沒有一整套從自然科學(xué)到社會(huì)科學(xué)的系統(tǒng)科學(xué)的考量和認(rèn)識(shí)，那么無論因疏于監(jiān)管造成安全/安保問題，還是因監(jiān)管不合理造成利用不順暢，都會(huì)成為合成生物學(xué)發(fā)展的人為障礙。當(dāng)前，在實(shí)操方面，有必要在“轉(zhuǎn)基因安全性”審批程序方面，有所突破；在“基因細(xì)胞治療”領(lǐng)域，加強(qiáng)監(jiān)管科學(xué)研究，在監(jiān)管范圍、檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和“研究者發(fā)起臨床研究”規(guī)范的方面，有所創(chuàng)新。其次，無論作為藥物還是食物，國(guó)家監(jiān)管的核心點(diǎn)是其安全性以及保證安全與效果的穩(wěn)定性。對(duì)此，采用合成生物學(xué)技術(shù)生產(chǎn)的與此相關(guān)的不同產(chǎn)品，與現(xiàn)有監(jiān)管政策標(biāo)準(zhǔn)之間的關(guān)系，可以一般性地分為兩類：一類如化學(xué)藥、蛋白質(zhì)藥物、抗體藥等“純化”產(chǎn)品，一般通過與現(xiàn)有監(jiān)管政策有效銜接基本能滿足監(jiān)管要求；另一類如中藥、新食品、保健品等“不純”產(chǎn)品，應(yīng)結(jié)合對(duì)新產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)（如大量“雜質(zhì)”是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)）和風(fēng)險(xiǎn)特征（在合成生物制造中出現(xiàn)的未知化合物）的評(píng)估，對(duì)監(jiān)管政策和標(biāo)準(zhǔn)加以調(diào)整或補(bǔ)充。

趙國(guó)屏院士說，“這就是我所謂的從單體到成藥的‘創(chuàng)新全鏈條和‘轉(zhuǎn)化全鏈條的布局。這是我在一開始從事合成生物學(xué)研究時(shí)所沒有預(yù)料到的工作，更不理解其緊迫性和難度。但是，隨著國(guó)內(nèi)外科技和經(jīng)濟(jì)形勢(shì)的迅猛發(fā)展，我們已經(jīng)無法回避這些問題，而且必須盡快前進(jìn)。也就是說，我們?cè)诤铣缮飳W(xué)賦能生物制造方面，已經(jīng)經(jīng)歷了‘不忘初心、砥礪前行的初創(chuàng)階段，現(xiàn)在真正到了‘不忘初心、只爭(zhēng)朝夕的攻堅(jiān)階段了?！?/p>

“無論是做科學(xué)還是做產(chǎn)業(yè)都是做人。既要有‘當(dāng)仁不讓、鍥而不舍、服務(wù)人民的勇?lián)厝蔚某跣?，又要有‘認(rèn)真學(xué)習(xí)、刻苦鉆研、精益求精的腳踏實(shí)地的科學(xué)精神”，這是趙國(guó)屏院士對(duì)自己人生追求的詮釋。

自從初中時(shí)立下了“一輩子搞生物”的夢(mèng)想之后，趙國(guó)屏在實(shí)現(xiàn)夢(mèng)想的前期，用25年的時(shí)間，上了3所大學(xué)。在“農(nóng)村大學(xué)”的學(xué)習(xí)經(jīng)歷中，趙國(guó)屏院士學(xué)到的最重要的一課就是做一個(gè)負(fù)責(zé)任的人，對(duì)自己、對(duì)社會(huì)、對(duì)科學(xué)都要負(fù)責(zé)任。復(fù)旦大學(xué)的經(jīng)歷除了給與他生命科學(xué)的“基礎(chǔ)教育”，還培養(yǎng)了他兼顧學(xué)習(xí)與工作的能力，獲得了基礎(chǔ)的科研訓(xùn)練。在美國(guó)普度大學(xué)，歷經(jīng)9年，他在真正意義上獨(dú)立完成了一個(gè)科研項(xiàng)目選題、立題、解題、結(jié)題的研究生訓(xùn)練。之后，“四十而不惑”的他，下決心回到祖國(guó)，乘中國(guó)改革開放的機(jī)遇，牢記使命，有一分熱，發(fā)一分光，堅(jiān)持獨(dú)立思考，不盲目跟隨別人的老路，而是根據(jù)實(shí)驗(yàn)室的實(shí)際情況以及中國(guó)發(fā)展的實(shí)際需求來選題和開展工作。

如今，已過古稀之年的趙國(guó)屏院士仍然感覺對(duì)科學(xué)的追求就是他對(duì)生活的熱愛。他表示，所謂的“胸懷大志”不僅僅是一個(gè)理想，更是一種對(duì)世界的理解和追求，這既包括“放眼世界”的世界觀，也包括“陽光人生”的人生觀，但最重要的是永遠(yuǎn)的“改造自己”，因?yàn)檫@是實(shí)現(xiàn)志向的必經(jīng)之路。有了理想之后，我們還必須“勇?lián)厝巍?。?dāng)然，態(tài)度是“當(dāng)仁不讓”，勇于接受國(guó)家需要的艱難的任務(wù)，而因?yàn)殡y，更需要“鍥而不舍”，砥礪前行。當(dāng)然，成功是需要本領(lǐng)的。因此，必須“認(rèn)真學(xué)習(xí)”，學(xué)習(xí)新知識(shí)新技術(shù)，提升自己的能力和素質(zhì)，以完成任務(wù)。

“此外，在思考問題時(shí)，我們需要有‘仰望星空的視野，既‘博聞?dòng)帧魉迹谕ㄟ\(yùn)用‘形式邏輯和‘辯證邏輯兩種思維方式，達(dá)到‘創(chuàng)新的目的?！壁w國(guó)屏院士補(bǔ)充道。“最后，還需要‘腳踏實(shí)地地真研究問題。既要‘刻苦鉆研把事情做深，又要‘精益求精把事情做好。最終的目的，還是‘服務(wù)人民這句老話，這個(gè)初心。”

在總結(jié)自己的心路歷程時(shí)，趙國(guó)屏院士感慨萬千。他深知自己能夠取得今天的成就，離不開自己的不懈努力和正確的人生態(tài)度。同時(shí)，他也感謝那些曾經(jīng)幫助過他的人和那些與他共同奮斗的同行們，正是有了大家的支持與鼓勵(lì)，才使得他能夠在科學(xué)研究的道路上越走越遠(yuǎn)。

趙國(guó)屏，分子微生物學(xué)家，中國(guó)科學(xué)院院士，發(fā)展中國(guó)家科學(xué)院院士，美國(guó)微生物科學(xué)院院士?，F(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院微生物學(xué)和免疫學(xué)系主任，中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心首席科學(xué)家，中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所首席科學(xué)家，中科院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室專家委員會(huì)主任，山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)研究院/國(guó)家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)研究院首席科學(xué)家。

研究領(lǐng)域涉及微生物基因組學(xué)、系統(tǒng)與合成生物學(xué)以及生物信息學(xué)等方面。曾參與啟動(dòng)中國(guó)人類基因組計(jì)劃及相關(guān)生命“組學(xué)”研究，克隆若干遺傳病致病基因；主持若干重要微生物的基因組、功能基因組、比較和進(jìn)化基因組研究，解析SARS冠狀病毒分子進(jìn)化機(jī)制。在細(xì)菌蛋白質(zhì)乙?；M和腸道微生物組等領(lǐng)域作出若干開創(chuàng)性工作。組建并領(lǐng)導(dǎo)中科院合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，在酵母染色體重構(gòu)、代謝組與代謝流量組研究、天然化合物細(xì)胞工廠制造、基因編輯技術(shù)研發(fā)等方向上，實(shí)現(xiàn)重要突破。近年來，參與組建并領(lǐng)導(dǎo)中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)與健康研究所）生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心，為建設(shè)國(guó)家生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)綜合性服務(wù)平臺(tái)做好生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)性工作。