外周血液學(xué)指標(biāo)在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后新發(fā)房顫中的研究進(jìn)展

張婉瑩　車艷　沈春健　姚健　施春陽(yáng)

【摘要】 冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后最常見的心律失常是心房顫動(dòng)（房顫），可提高患者死亡率和治療成本，炎癥反應(yīng)在術(shù)后房顫的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵性的作用。最近，部分學(xué)者探究了外周血液學(xué)指標(biāo)對(duì)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者預(yù)后的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值，全身免疫炎癥指數(shù)、血小板質(zhì)量指數(shù)、血小板/淋巴細(xì)胞比值和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值等指標(biāo)成為關(guān)注的焦點(diǎn)。因此，本文旨在闡明外周血液學(xué)指標(biāo)與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后房顫的關(guān)系，為評(píng)估冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者預(yù)后和制訂預(yù)防和治療策略提供參考。

【關(guān)鍵詞】 血液學(xué)指標(biāo) 冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù) 心房顫動(dòng)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）是全球常見且死亡率較高的疾病之一[1-2]，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）是其有效的血運(yùn)重建治療手段。該手術(shù)是一種創(chuàng)傷性治療措施，患者在CABG后可能出現(xiàn)各種并發(fā)癥，主要包括心律失常、心力衰竭、低氧血癥、出血、心包壓塞等。術(shù)后心房顫動(dòng)（房顫）（postoperative atrial fibrillation，POAF）是CABG常見的室上性心律失常，估計(jì)發(fā)生率為20%～40%[3]。雖然麻醉技術(shù)、心肌保護(hù)措施和手術(shù)技能都已日趨成熟，但CABG后房顫的發(fā)生率仍未出現(xiàn)下降趨勢(shì)。POAF可造成術(shù)后感染、腦卒中、腎功能衰竭等并發(fā)癥發(fā)生，且可引起明顯的血流動(dòng)力學(xué)異常，心排血量下降，易誘發(fā)心功能不全，也可使患者發(fā)生心肌梗死等術(shù)后并發(fā)癥，導(dǎo)致患者術(shù)后死亡率上升、總住院天數(shù)延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增多[4]。因此，尋找更簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、高質(zhì)量的生物指標(biāo)來預(yù)測(cè)POAF的發(fā)生，對(duì)于改善患者臨床預(yù)后具有重要意義。

近年來，一些外周血液學(xué)的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在CABG后房顫患者中的臨床價(jià)值逐漸受到重視。炎癥反應(yīng)與POAF之間的關(guān)系也成為反映體內(nèi)炎癥狀態(tài)的眾多因素中的研究熱點(diǎn)，以全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）、血小板質(zhì)量指數(shù)（platelet mass index，PMI）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）等為主的新興血液學(xué)指標(biāo)成為關(guān)注焦點(diǎn)。因此，本研究旨在探究這些指標(biāo)對(duì)此類患者POAF發(fā)生的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，從而為臨床診斷和治療提供新的思路。

1 相關(guān)炎癥因子參與POAF的發(fā)生機(jī)制

POAF的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，大多學(xué)者認(rèn)為是心房及電生理重構(gòu)、炎癥反應(yīng)和氧化與抗氧化失衡，引起中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等眾多因素共同作用的結(jié)果[5]。近年來，許多研究提出炎癥反應(yīng)在POAF的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。炎癥因子作用于心肌細(xì)胞離子通道，造成鈣超載等反應(yīng)，從而使得心房細(xì)胞的有效不應(yīng)期和其動(dòng)作電位時(shí)程發(fā)生改變，導(dǎo)致POAF的發(fā)生。有關(guān)研究結(jié)果顯示，圍手術(shù)期炎癥因子能有效預(yù)測(cè)POAF的發(fā)生[6]，通過及時(shí)發(fā)現(xiàn)、監(jiān)測(cè)POAF高風(fēng)險(xiǎn)患者，可提高預(yù)防心血管不良事件的有效性。研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子參與左心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)，其中，引起POAF發(fā)生的一個(gè)機(jī)制是成纖維細(xì)胞激活，引起成纖維細(xì)胞中的膠原蛋白沉積導(dǎo)致纖維化[7]。纖維化意味著心房結(jié)構(gòu)重塑，從而減緩心房的傳導(dǎo)來觸發(fā)電重塑[8]，引起POAF的發(fā)生，反過來POAF的存在也會(huì)進(jìn)一步加劇炎癥指標(biāo)的升高，形成惡性循環(huán)。

2 SII與CABG后新發(fā)房顫的關(guān)系

SII是一種基于外周血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的綜合炎癥指標(biāo)，反映了體內(nèi)的炎癥反應(yīng)和免疫平衡狀態(tài)。最早是由Hu等[9]預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌手術(shù)患者預(yù)后而提出，針對(duì)一些高齡或無法開展有創(chuàng)檢查的患者，采用無創(chuàng)指標(biāo)來輔助臨床診斷、預(yù)測(cè)術(shù)后結(jié)局極其重要。后來越來越多的報(bào)道稱其在肺癌、直腸癌、乳腺癌等其他腫瘤的進(jìn)程及預(yù)后中有預(yù)測(cè)價(jià)值[10-12]。在最近的一項(xiàng)研究中，Agus等[6]證實(shí)了SII是感染性心內(nèi)膜炎患者的死亡率預(yù)測(cè)指標(biāo)，這是第一個(gè)在心臟病學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行SII的研究。高SII水平與住院死亡率獨(dú)立相關(guān)證實(shí)了SII是CABG后不良結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[13]。此外，多項(xiàng)研究表明，SII與各種心臟疾病，包括ST段抬高型或非ST段抬高型心肌梗死的不良預(yù)后有關(guān)，在Hinoue等[14]的研究中，分析了212例患者的臨床資料，多因素分析結(jié)果顯示SII與CHD患者CABG后房顫的發(fā)展之間呈獨(dú)立相關(guān)[OR=10.2， 95%CI（5.1，20.2）， P<0.001]。

3 PMI與CABG后新發(fā)房顫的關(guān)系

既往研究顯示，房顫患者血液中活化的血小板可以促進(jìn)血栓形成的進(jìn)程，加速炎癥生物標(biāo)志物生成[15]。CABG后患者血液中的血小板可促使血液中細(xì)胞因子、血栓素、炎癥介質(zhì)的釋放，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)一連串效應(yīng)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞進(jìn)入炎癥組織[16]，炎癥反應(yīng)可促進(jìn)細(xì)胞的變性、凋亡，引起心房肌細(xì)胞的電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，引發(fā)折返機(jī)制，與CABG后新發(fā)房顫的發(fā)生密不可分。平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）是血小板激活的生物標(biāo)志物，是表達(dá)血小板大小的精準(zhǔn)指標(biāo)，也是全血計(jì)數(shù)分析中的重要因素?；罨难“弩w積較大，含有多種血管活性物質(zhì)和血栓前因子，其可能是炎癥和血栓形成的反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，過度的炎癥反應(yīng)與POAF的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[17]。Pala等[18]納入分析103例術(shù)前竇性心律并接受CABG的患者，證實(shí)了術(shù)前MPV水平升高與POAF有顯著關(guān)系。

PMI是血小板活化的指標(biāo)，由血小板計(jì)數(shù)和MPV相乘而得到，有學(xué)者認(rèn)為PMI是比MPV預(yù)測(cè)更加精準(zhǔn)的炎癥標(biāo)志物[19]。血小板計(jì)數(shù)與MPV共同維持PMI的平衡水平，從而維持血小板功能。有關(guān)文獻(xiàn)表明PMI是CABG后新發(fā)房顫的預(yù)測(cè)因子。Guzelburc等[19]對(duì)848例接受CABG或CABG聯(lián)合瓣膜手術(shù)的患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)與竇性心律患者相比，POAF患者具有更高的PMI（2 549.3±1 077.1，P<0.01）。由此可見，臨床上在CABG患者圍手術(shù)期監(jiān)測(cè)PMI對(duì)預(yù)防術(shù)后新發(fā)房顫具有重要意義，然而，PMI與POAF之間的關(guān)系和具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

4 NLR與CABG后新發(fā)房顫的關(guān)系

中性粒細(xì)胞是體內(nèi)的炎癥標(biāo)志物，淋巴細(xì)胞通過參與機(jī)體免疫應(yīng)激反應(yīng)而影響心血管系統(tǒng)。NLR由兩種細(xì)胞的比值得來，受其他因素的影響較小，它可以更好地反映炎癥的程度，并且比單一指標(biāo)更具預(yù)測(cè)性。大量研究表明，心臟手術(shù)后，炎癥因子作用于心房肌細(xì)胞中的相關(guān)受體及離子通道，導(dǎo)致心房肌受損、纖維化等一系列改變，從而參與到心房電重構(gòu)，促發(fā)房顫。2007年，Gibson等[20]對(duì)接受CABG的患者進(jìn)行了為期3.6年的隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR>3.36組的新發(fā)房顫率顯著增高（HR：1.13，P<0.001）。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，與非房顫患者相比，CABG后房顫持續(xù)>30 s的患者術(shù)前NLR更高 （median：3.0 vs 2.4，P<0.001），術(shù)后NLR也顯著增高 （median： 9.2 vs 7.2，P<0.001）[21]。Weedle等[22]提出NLR的術(shù)前值增加與心臟手術(shù)后新發(fā)房顫有關(guān)。心臟手術(shù)后發(fā)生房顫的患者會(huì)經(jīng)歷急性氧化應(yīng)激，這是與手術(shù)后炎癥反應(yīng)相關(guān)的并發(fā)癥[23]。在Haran等[24]的30 d分析中，發(fā)現(xiàn)高于3.36的術(shù)前NLR值對(duì)術(shù)后新發(fā)房顫預(yù)測(cè)具有重要意義。Weymann等[25]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前與術(shù)后的NLR值都與CABG后患者新發(fā)房顫的發(fā)生相關(guān)，NLR是患者術(shù)后新發(fā)房顫的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

5 PLR與CABG術(shù)后新發(fā)房顫的關(guān)系

有關(guān)研究證明血小板是炎癥介質(zhì)的來源，淋巴細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的所有進(jìn)展階段調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[26]。血小板增加會(huì)促進(jìn)炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞釋放到血管壁[27]。據(jù)報(bào)道，循環(huán)中的血小板增加和淋巴細(xì)胞水平降低與心血管疾病的不良預(yù)后有關(guān)，PLR已被發(fā)現(xiàn)在預(yù)測(cè)患者終末期腎病的發(fā)生方面優(yōu)于大多炎癥標(biāo)志物[28]。在Gungor等[29]的研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)前PLR是CABG后房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并以64%的敏感度和56%的特異度預(yù)測(cè)了此類心律失常。此外，PLR升高引起纖維蛋白原的產(chǎn)生增多，進(jìn)而導(dǎo)致血液黏稠度增加，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而影響心肌組織供氧[30]。Nogami等[31]證明，與沒有發(fā)生房顫的患者相比，房顫患者的心房組織具有更高的炎癥浸潤(rùn)、纖維化及心肌細(xì)胞壞死率，并確定術(shù)前不良的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)是CABG后新發(fā)房顫的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。良好的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)可通過減輕心房和心肌缺血、氧化損傷、炎癥、纖維化、脂質(zhì)沉積及來降低CABG后新發(fā)房顫的發(fā)生率，因此，較高的PLR值可能通過改變血液黏度和放大炎癥而引起心房和心肌組織缺血，從而增加術(shù)后新發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)[32]。Gungor等[33]通過一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PLR與POAF的發(fā)生發(fā)展呈獨(dú)立相關(guān)，GAGB前患者的PLR值越高術(shù)后并發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)越高。?a?kin等[34]對(duì)大量CABG后的患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前PLR升高是CABG后新發(fā)房顫的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

6 小結(jié)與展望

外周血液學(xué)指標(biāo)除了在評(píng)估和預(yù)測(cè)GAGB后新發(fā)房顫方面具有重要的臨床價(jià)值，它在CHD和其他心臟手術(shù)后的治療中也具有一定的應(yīng)用價(jià)值。外周血液學(xué)指標(biāo)輔助房顫的篩查和診斷可以有效節(jié)約成本和減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，相比其他的房顫危險(xiǎn)因素指標(biāo)而言，其具有更好的臨床實(shí)用性和價(jià)值，應(yīng)用前景更加廣泛，可與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，為預(yù)測(cè)心臟病術(shù)后新發(fā)房顫提供新的思路和想法。然而，目前國(guó)內(nèi)的文獻(xiàn)多為單中心進(jìn)行的隊(duì)列規(guī)模相對(duì)較小的回顧性研究，因此，未來的研究中應(yīng)包括：更深入地進(jìn)行大規(guī)模多中心的研究，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)貙⑦@些外周血液學(xué)指標(biāo)應(yīng)用于臨床診斷和治療過程中，并采取必要的干預(yù)措施，減少POAF的發(fā)生。

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