超聲技術(shù)在卵圓孔未閉相關(guān)卒中的應(yīng)用進(jìn)展

徐瑩瑩　宋嫣

【摘要】 卵圓孔未閉相關(guān)卒中（PFO-AS）是指與卵圓孔未閉（PFO）高度相關(guān)的暫無其他明確原因證實(shí)的缺血性腦卒中。近年來，有多項多中心大數(shù)據(jù)研究證實(shí)PFO與部分神經(jīng)及心血管系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，尤其是不明原因?qū)е碌哪X卒中。同時，PFO在人群中具有較高的發(fā)病率。因此，對PFO-AS進(jìn)行早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防可明顯降低缺血性腦卒中的發(fā)病率、致殘率、致死率。超聲技術(shù)因其實(shí)時動態(tài)、經(jīng)濟(jì)快捷、安全可重復(fù)、成像方式多樣的優(yōu)勢尤其適用于對心臟結(jié)構(gòu)和功能顯示的評估。本綜述將從超聲多項技術(shù)在PFO的診治效能上進(jìn)行評價，并且對超聲技術(shù)在PFO-AS的治療新進(jìn)展方面進(jìn)行討論。

【關(guān)鍵詞】 超聲心動圖 卵圓孔未閉 腦卒中

卵圓孔是胎兒時期左右心房血液溝通的裂隙樣結(jié)構(gòu)。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)不明原因腦卒中的成年患者中存在卵圓孔未閉（PFO）發(fā)生率相對較高，說明PFO與不明原因腦卒中存在一定的關(guān)系。在嬰兒時期，可在超聲探查下觀察到構(gòu)成卵圓窩部位的雙層組織回聲，即左側(cè)的原發(fā)隔瓣和右側(cè)的繼發(fā)隔[1]。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，多項超聲技術(shù)聯(lián)合檢查能較大程度的提高PFO的診斷陽性率，盡可能地較早篩查出PFO患者，進(jìn)而從超聲觀察到的解剖學(xué)形態(tài)特點(diǎn)和臨床角度評估高風(fēng)險PFO，在超聲引導(dǎo)下及時進(jìn)行干預(yù)，降低卵圓孔未閉相關(guān)卒中（patent foramen ovale-associated stroke，PFO-AS）的發(fā)生及復(fù)發(fā)。

1 PFO-AS

卵圓孔是胎兒時期三大重要的血流通道之一，允許來自胎盤的含氧血液從下腔靜脈通過房間隔進(jìn)入動脈循環(huán)，在整個胎兒期是持續(xù)開放的[2]。出生后，由于嬰兒肺開始獨(dú)立進(jìn)行血?dú)饨粨Q，左心壓力增高，致使原發(fā)隔緊緊覆蓋在繼發(fā)隔上而關(guān)閉。這時卵圓孔呈功能性封閉狀態(tài)，沒有房水平分流，血流動力學(xué)狀態(tài)正常。然而約25%的健康人群在3歲以后仍然存在原發(fā)隔與繼發(fā)隔的不完全融合，這種現(xiàn)象稱為PFO[3]。PFO為栓子和炎性有害物質(zhì)提供了一個通道，在存在右心壓力增加的疾病和激發(fā)動作時，通道開放，栓子及炎性有害物質(zhì)自發(fā)右向左流動，隨后經(jīng)體循環(huán)分布在全身血管，破壞內(nèi)皮細(xì)胞，引起一系列缺氧癥狀[4]。當(dāng)血液流經(jīng)腦部血管時，由于顱內(nèi)血管一般較細(xì)，栓子或炎性介質(zhì)等在血管內(nèi)堆積導(dǎo)致顱內(nèi)血管狹窄乃至閉塞，腦組織供血不足進(jìn)而發(fā)生梗死。1988年Lechat等[5]首先采用病例對照研究發(fā)現(xiàn)了PFO與隱源性腦卒中（CS）的相關(guān)關(guān)系，研究表明，在<55歲的卒中患者中，CS患者PFO的發(fā)生率高達(dá)54%，對照組則為10%。隨后，Adams等[6]提出TOAST分型對缺血性腦卒中的病因進(jìn)行分類，將排除了大動脈粥樣硬化性、心源性栓塞、小動脈閉塞（又稱腔隙性梗死）、其他原因明確的卒中之后，經(jīng)充分的臨床及輔助檢查未明確病因機(jī)制的卒中歸類為原因未明的腦卒中。Kent等[7]于2013年提出反常性栓塞風(fēng)險（risk of paradoxical embolism，RoPE）量表來評估臨床上發(fā)生腦卒中源于PFO的可能性，研究認(rèn)為RoPE≥7分，PFO與腦卒中發(fā)生的相關(guān)性可達(dá)80%。2020年美國醫(yī)學(xué)協(xié)會更新卵圓孔未閉相關(guān)卒中的概念，并且認(rèn)為針對PFO的特異性預(yù)防對相關(guān)卒中的復(fù)發(fā)具有一定的防治效果，進(jìn)一步肯定PFO在不明原因腦卒中的重要作用[8]。近年來，針對人群中高患病率的PFO，盡早診斷明確PFO，并在超聲技術(shù)的幫助下區(qū)分高危PFO對臨床腦卒中的預(yù)防具有一定的作用。

2 PFO的超聲診斷

2.1 對PFO結(jié)構(gòu)的顯示

2.1.1 經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiog-raphy，TTE） TTE是可疑PFO最常用的診斷方法。TTE簡便實(shí)惠，無明顯禁忌證，對人體無創(chuàng)傷，可多次檢查，已在廣大基層醫(yī)院開展。二維超聲顯示房間隔的連續(xù)性中斷或彩色多普勒顯示房水平的過隔血流高度提示存在PFO。同時，TTE可用于卵圓孔未閉封堵術(shù)后的復(fù)查以實(shí)時了解心臟結(jié)構(gòu)及功能的恢復(fù)情況。Zhang等[9]開發(fā)了非對比劑TTE測量的四分評分系統(tǒng)（MEAD），可用于識別PFO高風(fēng)險患者，減少氣泡造影劑的使用。但TTE敏感性較低，聲窗較差，受患者體型、肺氣、胸廓畸形等限制，圖像常不清晰，容易漏診，并且較小的分流隧道和較低的圖像清晰度的限制會導(dǎo)致診斷假陰性[10]。由于卵圓窩的解剖部位不明顯，心房壁較薄，超聲檢查時常產(chǎn)生假性回聲失落，經(jīng)胸超聲檢查顯示未閉卵圓孔比較困難。

2.1.2 經(jīng)食道超聲心動圖（transesophageal echocardio-graphy，TEE） TEE可減少體表脂肪、骨骼、肺氣等遮擋，彌補(bǔ)TTE由于患者生理差異而致圖像顯示不佳的缺點(diǎn)，對心臟結(jié)構(gòu)顯示更加清晰。TEE是將多平面旋轉(zhuǎn)探頭由口腔置于患者食道內(nèi)，其聲束不受胸骨及體表脂肪衰減因素的影響，可在心臟后方多平面角度多個視圖（即雙腔、四腔、短軸和長軸）中可視化房間隔，清晰顯示卵圓孔未閉解剖學(xué)形態(tài)，測量PFO原發(fā)隔與繼發(fā)隔之間的距離、隧道長度，觀察是否存在房間隔膨出瘤、下腔靜脈瓣等細(xì)微結(jié)構(gòu)，一直被認(rèn)為是診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”[11]。同時，TEE還可以鑒別肺動靜脈瘺導(dǎo)致的異常血流，明確心內(nèi)分流的來源。在腦卒中患者中，TEE還可以檢測出其他栓塞來源（左心室血栓、主動脈斑塊和左房附壁血栓等）。但該項檢查對操作者有較高的技術(shù)要求，對患者有較強(qiáng)的依從性要求，且檢查屬于侵入性操作，操作過程復(fù)雜且有一定禁忌證，對于吞咽困難或合作能力差的患者可能存在配合困難的情況。同時，TEE操作過程中會對食道黏膜造成損傷，特別是患有食道靜脈曲張、食管狹窄的患者難以進(jìn)行此項檢查。

2.2 對PFO右向左分流的半定量評估

右向左分流（right-to-left shunt，RLS）的超聲檢查可以通過TTE、TEE、經(jīng)顱多普勒或心內(nèi)超聲心動圖（intracardiac echocardiography，ICE）來完成。將安全性高的對比劑注入靜脈系統(tǒng)，同時將超聲探頭置于患者胸壁、食道、顱骨或右心房，通過患者配合進(jìn)行valsalva動作，檢測造影劑血流產(chǎn)生的多普勒信號，能敏感地發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下TTE和TEE易忽略的心房間分流。

2.2.1 經(jīng)胸超聲心動圖造影（contrast-transthoracic echocardiography，c-TTE） c-TTE需要通過外周靜脈注入5～10 mL生理鹽水，同時記錄4個心腔的二維圖像。用于臨床使用的造影劑微泡平均直徑為30～70 μm，而肺毛細(xì)血管的平均直徑為7～10 μm，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了肺毛細(xì)血管直徑，致使在正常情況下，微泡很難通過肺毛細(xì)血管到達(dá)左心系統(tǒng)[12]。所以當(dāng)3個心動周期內(nèi)左心房內(nèi)存在>1個微泡可診斷為RLS，3個心動周期后通過左心腔的微泡可能提示存在肺內(nèi)分流而非心內(nèi)分流。在注射生理鹽水時可以使用valsava動作、咳嗽或腹部壓迫等激發(fā)策略來增加右心房壓力進(jìn)而開放PFO。c-TTE技術(shù)操作過程簡單，費(fèi)用低，無創(chuàng)安全不過敏，不受血流方向與聲束夾角的干擾，通過肉眼觀察微泡，輔以激發(fā)動作，大大提高了PFO中RLS的檢出率，是檢測PFO介導(dǎo)的RLS最常見的篩查手段。Takaya等[13]研究發(fā)現(xiàn)c-TTE評估大量的RLS比TEE評估大量的RLS分流與隱源性腦卒中相關(guān)的敏感度和準(zhǔn)確性更高。Deng等[14]發(fā)現(xiàn)采用c-TTE對接受PFO封堵術(shù)后的患者檢查，能夠及時發(fā)現(xiàn)封堵術(shù)后殘余分流的存在，對腦卒中的復(fù)發(fā)具有較高的預(yù)測效能。但是c-TTE也存在其自身局限性：僅在心尖四腔心切面評估分流情況，觀察切面相對單一，部分肥胖及肺氣腫患者受限于經(jīng)胸超聲的一般局限性致聲窗顯示不佳；同時，患者呼吸幅度的影響及激發(fā)試驗(yàn)引起心臟位置變化也可影響圖像質(zhì)量；左心室內(nèi)超聲顯示為密集點(diǎn)狀高回聲的腱索隨心動周期移動，易使經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)生將其與造影劑微泡混淆[15]，不易發(fā)現(xiàn)一些微少量RLS的微泡，容易漏診，造成假陰性。

2.2.2 對比增強(qiáng)頸顱多普勒（contrast-transcranial Doppler ultrasonography，c-TCD） c-TCD是另一種檢測RLS的可靠方法，通過向靜脈內(nèi)注射對比劑檢測顱內(nèi)動脈的血流狀態(tài)，可通過對顱底動脈血流頻譜的分析反映腦部血管有無狹窄或閉塞，并且對腦血管狹窄及閉塞的程度分級，對閉塞的范圍進(jìn)行評估，是量化RLS嚴(yán)重程度的最佳方法，比經(jīng)胸和經(jīng)食管超聲心動圖具有更高的敏感度[16]。Chino等[17]研究認(rèn)為TCD檢測到大量的RLS的存在可能在預(yù)測PFO的高風(fēng)險形態(tài)方面具有較強(qiáng)的篩選優(yōu)勢。但是，c-TCD只能提示機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)有分流，無法提供關(guān)于房間隔解剖和周圍結(jié)構(gòu)形態(tài)的任何信息，甚至不能明確異常的微氣泡來源，更無法反應(yīng)栓子大小及數(shù)目，因此不能為臨床明確診斷提供有效證據(jù)。建議臨床對于可疑PFO應(yīng)先完善c-TCD檢查，陽性者進(jìn)一步行TEE檢查，以提高診斷的準(zhǔn)確性。

2.2.3 經(jīng)食道超聲心動圖造影（contrast-transesopha-geal echocardiography，c-TEE） TEE一直被認(rèn)為是診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”，對于顯示PFO結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)的臨床價值毋庸置疑，然而在實(shí)際臨床病例中的部分PFO可能因?yàn)槁褕A瓣過長或孔徑過小或操作者對儀器調(diào)節(jié)不當(dāng)而出現(xiàn)假陰性。c-TEE可彌補(bǔ)這些缺點(diǎn)，提高PFO診斷的陽性率[18]。c-TEE不僅結(jié)合c-TTE不受聲束和夾角限制的優(yōu)勢，又結(jié)合TEE清晰顯示卵圓孔細(xì)微結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，精確捕捉到從右心系統(tǒng)通過未閉的卵圓孔進(jìn)入左房的微氣泡，進(jìn)而量化分流道大小，記錄PFO解剖特征，并區(qū)分PFO、房間隔缺損和肺動脈瓣。然而c-TEE是基于TEE的一種檢查方法，都屬于有創(chuàng)檢查，存在一定的風(fēng)險，患者依從性及配合度相對低；另一方面，Valsalva動作可增加胸膜腔內(nèi)壓，減少靜脈回流和左心房壓力，釋放后反跳性的靜脈回流又可能會增加右心房壓力，導(dǎo)致卵圓孔的開放，促進(jìn)右向左的分流。因此，充分的Valsalva動作對于評估PFO患者RLS的嚴(yán)重程度至關(guān)重要，盡管已有研究指出可以通過進(jìn)行下腔靜脈壓迫如腹部加壓實(shí)現(xiàn)心房壓力的逆轉(zhuǎn)[19]，但不標(biāo)準(zhǔn)的激發(fā)試驗(yàn)可能無法準(zhǔn)確提升右房壓力，導(dǎo)致低估RLS等級。

2.3 心內(nèi)超聲

心內(nèi)超聲將超聲探頭的晶片置于導(dǎo)管頂端，制成類似于心導(dǎo)管的超聲導(dǎo)管，將超聲導(dǎo)管置入心腔內(nèi)對心臟大血管進(jìn)行顯示。近幾年，隨著心腔內(nèi)超聲探頭的改進(jìn)、頻率的調(diào)整，ICE可以精準(zhǔn)地顯示心腔內(nèi)的各種解剖結(jié)構(gòu)，現(xiàn)今多將這種技術(shù)應(yīng)用于介入封堵術(shù)中，可以在復(fù)雜的病變中給術(shù)者直接呈現(xiàn)出心腔內(nèi)的圖像，并且其侵襲性小，并發(fā)癥發(fā)生率低，在先心病的介入治療中有著明顯的優(yōu)勢[20]。表現(xiàn)為ICE用于經(jīng)皮PFO閉合術(shù)后立即檢測殘余分流，并監(jiān)測急性并發(fā)癥，如血栓形成和心包積液。Moon等[21]研究TEE和ICE對PFO封堵術(shù)的引導(dǎo)作用在CS患者中的有效性和安全性進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)與TEE引導(dǎo)的手術(shù)相比，在ICE引導(dǎo)下進(jìn)行PFO的封堵手術(shù)，速度更快，輻射暴露風(fēng)險更小，手術(shù)結(jié)果和住院時間相差不大。ICE的優(yōu)點(diǎn)是不需要全身麻醉和插管，也避免了相關(guān)的風(fēng)險。此外，它減少了輻射暴露的持續(xù)時間，這對兒童和孕婦的安全至關(guān)重要。然而，由于需要開通第二個靜脈通路，增加了血管通路相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，并且ICE需要特殊培訓(xùn)及存在股靜脈穿刺相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，同時價格相對較高等使得其在臨床的應(yīng)用存在一定程度的限制[22]。

綜上所述，TTE和c-TCD操作簡便患者易配合，可用于PFO病例的初步篩選。c-TCD、c-TTE的半定量分流分級可以提示PFO的大小，可用于指導(dǎo)下一步的治療，如定期隨訪和術(shù)后復(fù)查，TEE可以清晰觀察PFO的解剖細(xì)節(jié)，評估PFO的形態(tài)學(xué)特征以指導(dǎo)封堵術(shù)，并能對排除肺動靜脈畸形、評估左心耳血栓、尋找其他合并癥有一定的幫助。c-TEE可以在經(jīng)皮或外科手術(shù)關(guān)閉前提供關(guān)于房間隔的額外解剖信息。若因禁忌證或患者不能耐受而無法行TEE，可在經(jīng)皮PFO封堵術(shù)中應(yīng)用ICE。在某種程度上，將觀察PFO解剖結(jié)構(gòu)與RLS半定量分流分級的檢查方法結(jié)合起來往往會出現(xiàn)較高的診斷準(zhǔn)確率[23]。

3 超聲技術(shù)在PFO-AS的治療方面

3.1 經(jīng)導(dǎo)管封堵術(shù)

卵圓孔閉合術(shù)式包括開胸手術(shù)、經(jīng)房間隔穿刺修補(bǔ)術(shù)、經(jīng)胸小切口介入封堵術(shù)、射線引導(dǎo)下經(jīng)皮介入封堵術(shù)、超聲心動圖引導(dǎo)下經(jīng)皮導(dǎo)管介入封堵術(shù)等等，上述各種方法各有其優(yōu)劣。CLOSE試驗(yàn)納入了經(jīng)TEE或TTE評估為房間隔瘤或大RLS的患者，并證明與藥物治療相比，經(jīng)導(dǎo)管封堵術(shù)具有更好的治療效果，卒中復(fù)發(fā)率更低[24]。根據(jù)美國心臟協(xié)會目前的指南，對于具有高風(fēng)險解剖特征的病例，特別推薦封堵術(shù)，如大分流和房間隔瘤[25]。Dahal等[26]研究對3 560例患者的6項隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析顯示，與藥物治療相比，PFO封堵術(shù)降低了腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險，而在增加術(shù)后房顫風(fēng)險、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、大出血風(fēng)險方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。彭松等[20]在ICE指導(dǎo)下進(jìn)行了21例PFO封堵術(shù)均取得成功，研究表明，ICE在封堵術(shù)中不僅可以觀察清楚卵圓孔周圍結(jié)構(gòu)的特征，引導(dǎo)導(dǎo)絲經(jīng)靜脈通道由右心房進(jìn)入左心房，并由于局部麻醉的特點(diǎn)可使患者配合進(jìn)行valsava動作，發(fā)現(xiàn)潛在型PFO的存在進(jìn)而指導(dǎo)封堵。ICE對“潛在型”PFO的介入封堵術(shù)有顯著的應(yīng)用價值，和TTE相比有更高的成功率和安全性，能減少手術(shù)時間及射線照射時間。

隨著治療手段及封堵裝置的發(fā)展，對于X線顯影陰性的封堵裝置，超聲技術(shù)具有更廣泛的顯著優(yōu)勢。余正春等[27]研究探討超聲心動圖在可降解封堵器應(yīng)用于卵圓孔未閉封堵治療中的臨床價值，發(fā)現(xiàn)超聲心動圖應(yīng)用于可降解封堵器介入治療PFO患者中，相較于X線引導(dǎo)可清晰顯示封堵器，為術(shù)中指導(dǎo)可降解的封堵器釋放提供參考價值，提高封堵成功率，顯著提高治療效果。最近，一種新的基于手術(shù)縫線介導(dǎo)PFO閉合的新型經(jīng)皮“無器械”系統(tǒng)已被引入到介入實(shí)踐中，這種手術(shù)不需要TEE或ICE指導(dǎo)，僅需要超聲心動圖用于PFO的篩查階段和術(shù)前對PFO解剖特征的評估[28-29]。

超聲技術(shù)在術(shù)前評估干預(yù)的適宜性、術(shù)中透視指導(dǎo)、術(shù)后評估療效和可能的并發(fā)癥等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[30]。首先需要TEE檢查術(shù)前觀察PFO的解剖學(xué)形態(tài)特征，觀察左心房內(nèi)有無血栓；TEE提供了房間隔和其他相關(guān)結(jié)構(gòu)的詳細(xì)可視化，在術(shù)前測量PFO內(nèi)徑；c-TTE顯示跨越房間隔的分流，觀察是否存在術(shù)前自發(fā)性的RLS；實(shí)時三維分析可以補(bǔ)充二維TEE的作用，從而更清楚地了解PFO形態(tài)及其與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，特別是實(shí)時3D TEE為復(fù)雜PFO（如ASA、多開窗）的特征提供了更高的空間分辨率[31]。術(shù)中TTE或ICE評估導(dǎo)絲沿靜脈通道進(jìn)行左房的路徑，正確引導(dǎo)封堵器的釋放；術(shù)后及時評估有無殘余分流。同時，卵圓孔未閉封堵術(shù)的并發(fā)癥可有新發(fā)的房顫、殘余分流、血栓形成、出血、深靜脈血栓和肺栓塞、空氣栓塞、心包積液等[32]。對于術(shù)后患者，要加強(qiáng)超聲心動圖在封堵術(shù)后的隨訪評估，及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，并實(shí)時管理卵圓孔未閉封堵術(shù)的長期并發(fā)癥。

3.2 超聲機(jī)器人在PFO封堵術(shù)中的應(yīng)用

超聲機(jī)器人廣泛應(yīng)用于甲狀腺、乳房、血管和關(guān)節(jié)等手術(shù)中，在心臟方面應(yīng)相對用較少。卵圓孔未閉封堵術(shù)傳統(tǒng)的方法是使用透視引導(dǎo)的阻塞裝置，但這對造影劑嚴(yán)重過敏或無法接受血管造影的患者有一定的限制性。隨著技術(shù)的進(jìn)步，超聲波機(jī)器人已可用于醫(yī)療手術(shù)方面。在目前的研究中，Wei等[33]報告了在中國北京中國人民解放軍總醫(yī)院使用超聲機(jī)器人遠(yuǎn)程操作系統(tǒng)完成PFO閉合的病例，體現(xiàn)了超聲機(jī)器人在PFO閉合中的應(yīng)用，展示了這種方法在遠(yuǎn)程交互式心臟介入手術(shù)中的實(shí)用性。超聲機(jī)器人團(tuán)隊通過遠(yuǎn)程操作杠桿掃出四腔心視圖，并引導(dǎo)導(dǎo)絲穿過卵圓孔。在引導(dǎo)下，操作者更換導(dǎo)管，定位并釋放封堵裝置。釋放后，由超聲機(jī)器人團(tuán)隊分別在心臟大動脈短軸位、四腔位和下腔靜脈位觀察封堵裝置的位置。手術(shù)持續(xù)時間短，術(shù)中患者生命體征穩(wěn)定，術(shù)后分流消失。隨著以5G互聯(lián)網(wǎng)連接為代表的高速信息技術(shù)的到來，以及對輻射危害的深入認(rèn)識，手術(shù)過程中零輻射和零造影劑已成為老百姓檢查和治療的追求。超聲機(jī)器人手術(shù)節(jié)省了手術(shù)時間，避免射線輻射及碘劑過敏的局限性，未來會成為患者治療策略的一種選擇。

本篇綜述從超聲技術(shù)在PFO的診斷和治療方面應(yīng)用情況概述了目前對PFO-AS中的診治研究進(jìn)展，加深超聲各項技術(shù)在PFO-AS中初步篩查、高危PFO的識別、介入封堵的術(shù)前評估、術(shù)中指導(dǎo)、術(shù)后隨訪方面的認(rèn)識。

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