依達(dá)拉奉右莰醇治療缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

席婭琳　汪臨華　鹿樹軍

【摘要】 缺血性腦卒中是腦血管疾病中的常見病，嚴(yán)重可導(dǎo)致高級認(rèn)知及運(yùn)動障礙，甚至死亡。缺血性腦卒中的治療方法主要包括早期溶栓和保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等治療，然而目前神經(jīng)保護(hù)劑的臨床療效有待考證，大多數(shù)神經(jīng)保護(hù)劑仍未得出有益的證據(jù)。新型雙靶點(diǎn)復(fù)合型神經(jīng)保護(hù)劑依達(dá)拉奉右莰醇（ED）可抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)，降低自由基過氧化亞硝基陰離子（ONOO-）水平，從而改善缺血性腦卒中所致的神經(jīng)損傷癥狀、功能障礙及活動障礙，本文將對ED的作用機(jī)制及其應(yīng)用發(fā)展做一綜述，并對ED的臨床應(yīng)用進(jìn)行展望，為后續(xù)的用藥提供指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】 缺血性腦卒中 自由基清除劑 神經(jīng)保護(hù)劑 依達(dá)拉奉右莰醇

腦卒中已成為我國居民壽命的“第一殺手”，其中，急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占我國腦卒中的70%，為最常見的卒中類型[1-2]。秉著“時(shí)間就是大腦”的觀念，腦卒中急性期的治療常圍繞迅速實(shí)現(xiàn)血管再通，挽救缺血半暗帶的目的開展[3]。由依達(dá)拉奉及右莰醇兩種成分組成的新型復(fù)合制劑依達(dá)拉奉右莰醇（Edaravone Dextrogenol，ED），是由先聲藥業(yè)從2007—2020年歷時(shí)多年研發(fā)而來，并于2020年7月30日正式上市并投入臨床應(yīng)用，此藥開創(chuàng)了雙靶點(diǎn)治療AIS的新思路。一直以來，大多數(shù)神經(jīng)保護(hù)劑仍未得出有益的證據(jù)，其臨床療效還需進(jìn)一步考證，其中，神經(jīng)保護(hù)劑ED臨床實(shí)踐證明能有效改善AIS，本文將對ED的作用機(jī)制及其治療缺血性腦卒中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述，并對該藥物的后續(xù)應(yīng)用進(jìn)行展望，為未來ED的實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用提供新的思路。

1 自由基清除劑

自由基清除劑按來源可分為外源性、內(nèi)源性及中藥類三類。AIS發(fā)生后，高鈣、高鈉和高二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）水平使自由基急劇增加，最終通過多種細(xì)胞損傷機(jī)制造成腦細(xì)胞的不可逆轉(zhuǎn)損傷[4]。自由基清除劑能將自由基還原，結(jié)合后清除，可以保護(hù)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，還可挽救神經(jīng)血管單元成分[5]。所以，在缺血性卒中急性期的治療中，減少腦梗死區(qū)域中過量的自由基很重要。

近幾年，國內(nèi)外不斷有新的自由基清除劑被發(fā)現(xiàn)與合成，如新合成的ED與依達(dá)拉奉相比，其在治療后90 d出現(xiàn)功能預(yù)后良好患者的比例更高[6]；HL-008可顯著降少缺血引起的腦梗死面積，減低神經(jīng)功能評分，抑制腦組織凋亡以及具有神經(jīng)保護(hù)等功能[7]；NSP-116可減輕卒中后缺血性和出血性模型的腦損傷等[8]。而實(shí)際應(yīng)用于臨床治療AIS疾病的自由基清除劑不多，多建議聯(lián)合用藥[9-10]。其中，由日本三菱田邊制藥研發(fā)的外源性合成的自由基清除劑依達(dá)拉奉，是目前國內(nèi)應(yīng)用最為廣泛的，該藥已在美國和日本被大量用于AIS患者的臨床治療，同時(shí)該藥也被兩國批準(zhǔn)可用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）[11]。近年，關(guān)于依達(dá)拉奉舌下片劑的Ⅲ期臨床研究也正在開展中，通過研究依達(dá)拉奉單次舌下給藥與依達(dá)拉奉靜脈注射兩種給藥途徑的生物利用度，證明兩種給藥方式的生物等效的可能性和可行性，其后續(xù)研究進(jìn)展值得關(guān)注[12-13]。目前在國內(nèi)臨床上也將依達(dá)拉奉廣泛用于治療AIS急性期，有顯著的再灌注及挽救缺血半暗帶作用，有明顯的腦細(xì)胞保護(hù)作用[14]。其實(shí)不僅是自由基清除劑，還有很多神經(jīng)保護(hù)劑藥物在臨床都未得到對患者切實(shí)有益的證據(jù)，臨床療效有待進(jìn)一步研究證實(shí)[15]。

2 ED的作用機(jī)制

新型復(fù)合型自由基清除劑ED，又稱“先必新”，是由依達(dá)拉奉和右莰醇兩種成份分別以4︰1比例組成的雙靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)劑[16]。其中，依達(dá)拉奉系一種脂溶性自由基清除劑及過氧化反應(yīng)的抑制劑，具有良好的血腦屏障通透性，易抵達(dá)神經(jīng)損傷部位[17]。依達(dá)拉奉可清除腦缺血急性期和晚期產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species，ROS），并抑制腦缺血后的促炎反應(yīng)，尤其可改善導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和內(nèi)皮細(xì)胞死亡引起的腦水腫和梗死[18]。依達(dá)拉奉也可通過抑制促亡基因胱天蛋白酶3及凋亡B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因的表達(dá)，從而抑制遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡，發(fā)揮腦細(xì)胞保護(hù)作用，同時(shí)其也可減少一氧化氮（nitric oxide，NO）生成，并通過改善損傷神經(jīng)周圍的血流來改善受損腦組織[19]。此外，依達(dá)拉奉對各種腦外器官也有抗氧化損傷的作用，如依達(dá)拉奉可通過抑制CHOP的表達(dá)減輕慢性間歇性低氧所致的肺組織損傷，也可保護(hù)間歇性低氧引起的腎臟損害，改善大鼠心肌缺血缺氧損傷和炎癥反應(yīng)[20-22]。而另一種成分右莰醇為菊科植物的天然產(chǎn)物，是一種雙環(huán)單萜類炎癥因子抑制劑，又稱右旋龍腦、天然冰片，具有抗菌、鎮(zhèn)痛抗炎、防止血栓、保護(hù)心腦血管、促進(jìn)藥物吸收、開放血腦屏障等作用[23-24]?？赏ㄟ^減少一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）活性抗NO的神經(jīng)毒性，從而對缺血腦組織起到保護(hù)作用[25]。右莰醇可以通過調(diào)節(jié)Ang1-VEGF-BDNF來促進(jìn)血管生成偶聯(lián)神經(jīng)發(fā)生，通過P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-GP）信號通路及NO信號通路起到神經(jīng)保護(hù)作用[26-27]。同時(shí)，右莰醇可正性調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體，對抗谷氨酸興奮性毒性，強(qiáng)化抗氧化能力，協(xié)同參與依達(dá)拉奉與右莰醇的神經(jīng)保護(hù)作用[28-29]。臨床實(shí)驗(yàn)表明ED比依達(dá)拉奉的臨床救治療效更好，在清除自由基的基礎(chǔ)上，可進(jìn)一步抑制氧化，增強(qiáng)對腦組織的保護(hù)效果[30-32]。同時(shí)，ED更易進(jìn)入患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使藥物于腦組織中達(dá)到最佳濃度，發(fā)揮腦保護(hù)效果[33]。同時(shí)與其他神經(jīng)保護(hù)劑相比更有優(yōu)勢，如與復(fù)方腦肽節(jié)苷脂相比，兩者短期療效和安全性方面效果相當(dāng)，但ED經(jīng)濟(jì)性更佳[34]。綜上，ED具有清除自由基及抗炎的雙重療效，對AIS具有重大的治療意義。

3 ED的研究進(jìn)展

3.1 前期實(shí)驗(yàn)

Ⅰ期動物實(shí)驗(yàn)：將依達(dá)拉奉與右莰醇相結(jié)合應(yīng)用于短暫性腦缺血和再灌注的大鼠模型，得出該藥物可降低血腦屏障細(xì)胞間的緊密連接程度，所以大劑量右莰醇可能對缺血大腦組織有害，因此，排除了以大劑量右莰醇配伍的比例，并通過實(shí)驗(yàn)得出依達(dá)拉奉與右莰醇最佳的比例為4︰1。在此比例的基礎(chǔ)上，通過對腦梗死體積、神經(jīng)功能評分、改良神經(jīng)功能缺損評分（modified neurological severity score，mNSS）、空間認(rèn)知能力評估和Western blot分析等多個(gè)方面來研究依達(dá)拉奉與右莰醇是否有神經(jīng)保護(hù)協(xié)同作用，經(jīng)實(shí)驗(yàn)得出依達(dá)拉奉聯(lián)合右莰醇對實(shí)驗(yàn)性缺血性卒中大鼠的基本生命體征、感覺運(yùn)動功能及空間認(rèn)知功能有較顯著的遠(yuǎn)期療效，且明顯優(yōu)于依達(dá)拉奉單藥，同時(shí)聯(lián)合用藥的治療時(shí)間窗為再灌注后至少6 h[35]。該Ⅰ期動物實(shí)驗(yàn)為后續(xù)的臨床研究提供了重要的數(shù)據(jù)，而該實(shí)驗(yàn)的不足之處在于所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果均來自年輕的成年大鼠，在老年的高血壓大鼠上未得到證實(shí)，與現(xiàn)實(shí)世界大多數(shù)患病情況有區(qū)別。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)：比較新型復(fù)合藥物ED與依達(dá)拉奉在AIS患者中的安全性和有效性，結(jié)果提示在用藥90 d內(nèi)未觀察到ED對患者神經(jīng)功能有顯著改善，但所有劑量（低、中、高劑量）都是安全且耐受性良好，尤其是中等劑量37.5 mg/次（依達(dá)拉奉30 mg，右莰醇7.5 mg）應(yīng)用于臨床的治療最合適，其不良反應(yīng)小同時(shí)有療效[36]。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)：收納發(fā)病在48 h內(nèi)確診為AIS的患者，年齡35～80歲，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評分為4～24分。將患者隨機(jī)平均分為兩個(gè)組別，一組給予ED靜脈滴注每劑37.5 mg（依達(dá)拉奉30 mg，右莰醇7.5 mg），治療14 d，每12小時(shí)一次。另一組則將所給藥物設(shè)置為依達(dá)拉奉靜脈滴注每劑30 mg。試驗(yàn)療效的主要指標(biāo)為治療90 d后改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）≤1的患者比例。結(jié)果提示在隨機(jī)化平均分組后第90天后，出現(xiàn)功能良好預(yù)后的ED組比依達(dá)拉奉組患者比例更高，同時(shí)女性患者中較為顯著[6]。

3.2 介入手術(shù)或藥物的聯(lián)合應(yīng)用

3.2.1 介入手術(shù)的聯(lián)合治療 目前聯(lián)合介入手術(shù)的治療均為于介入手術(shù)（球囊擴(kuò)張、支架植入、動脈取栓）后給予ED的藥物治療，并對治療后的患者行NIHSS評分、簡易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）評分、mRS評分等神經(jīng)行為功能評分，或通過比較患者治療前后的血清NO、ROS、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，得出介入手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用ED可減輕患者的神經(jīng)受損情況，在改善神經(jīng)認(rèn)知功能，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)等方面均有突出優(yōu)勢[37]。

3.2.2 不同類型藥物的聯(lián)合治療 ED與改善循環(huán)藥物如雙孔鉀通道抑制劑丁苯酞、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑己酮可可堿等藥物聯(lián)用，可降低患者的血清炎癥因子和自由基水平，改善患者的神經(jīng)功能，減輕腦細(xì)胞的損傷，有著良好的臨床應(yīng)用價(jià)值[38-39]。與調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊的他汀類藥物聯(lián)用可有效改善腦血流指標(biāo)及血脂代謝情況，從而促進(jìn)患者康復(fù)[40]。與血小板受體拮抗劑替羅非班聯(lián)用對治療大動脈粥樣硬化型進(jìn)展性缺血性卒中（progressive ischemic stroke，PIS）有確切療效[41]。與凝血酶抑制劑阿加曲班聯(lián)用可有效地改善患者血液的高凝狀態(tài)，抑制血栓形成，發(fā)揮良好的神經(jīng)保護(hù)作用[42]。與血栓溶解劑阿替普酶聯(lián)用可改善患者的腦血流灌注，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)[43]。當(dāng)中藥如銀杏二萜內(nèi)酯葡胺、通塞脈片、血栓通、疏血通及腦心通膠囊等與依達(dá)拉奉右莰醇兩兩聯(lián)用時(shí)，有活血化瘀，改善患者神經(jīng)功能缺損的作用，甚至與銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)用時(shí)可改善患者的認(rèn)知功能障礙[44-45]。

3.3 免疫三氧自體血回輸療法的聯(lián)合治療

免疫三氧自體血回輸療法又稱臭氧療法，可通過促進(jìn)紅細(xì)胞的代謝增強(qiáng)與免疫細(xì)胞激活，從而增加血氧飽和度，改善血液循環(huán)，有研究表明其可減輕腦出血的腦水腫程度，并迅速消腫降低顱內(nèi)壓，從而改善腦細(xì)胞功能[46]。ED與此療法聯(lián)用，可調(diào)節(jié)血壓、血脂，降低血液黏稠度，增加組織內(nèi)血氧飽和度，從而改善血液循環(huán)。

3.4 分子通路

目前有研究得出ED可能通過抑制Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB，）通路的活化降低大鼠腦組織的含水量，改善其神經(jīng)功能，并改善其腦組織病變和神經(jīng)元凋亡狀況，同時(shí)還可降低TNF-α、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）水平，抑制炎癥反應(yīng)，減輕腦損傷；也可以通過激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路實(shí)現(xiàn)抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減輕腦缺血再灌注損傷[47-48]。

4 ED用藥的不良反應(yīng)

ED的不良反應(yīng)主要為瘙癢、皮疹、急性肝損傷和腎損傷。嚴(yán)重的肝腎損傷與高劑量ED相關(guān)，而中等劑量ED（含依達(dá)拉奉30 mg，右莰醇7.5 mg）與依達(dá)拉奉相比不良反應(yīng)輕微[36]。有研究得出48例中等劑量ED的使用患者，僅有1例有胃部不適癥狀[33]。根據(jù)現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)，ED的不良反應(yīng)較為輕微[6，33，36]。

5 小結(jié)與展望

一直以來，神經(jīng)保護(hù)劑在動物模型中進(jìn)行的大量臨床前試驗(yàn)均顯示有改善腦卒中預(yù)后的作用，但臨床療效需待進(jìn)一步研究證實(shí)[14]。神經(jīng)保護(hù)劑ED可通過抗炎、清除自由基的雙重機(jī)制，改善患者的神經(jīng)功能損傷，目前主要用于治療AIS患者，但關(guān)于該藥的臨床試驗(yàn)均于中國范圍內(nèi)開展，試驗(yàn)結(jié)果只能反映中國人群情況，不能囊括所有人群，因此，為明確ED對不同人群的療效，目前在海外有兩項(xiàng)針對其他人群患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，分別為于澳大利亞進(jìn)行的隨機(jī)、單盲、安慰劑、對照、單次劑量遞增研究，以及于美國進(jìn)行的ED舌下片Ⅰ期臨床試驗(yàn)[6]。而關(guān)于ED舌下片（Y-2舌下片）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也正在中國多家醫(yī)院多中心開展，該新藥的主要成分與ED相似，此研究旨在進(jìn)一步探討不同配比的依達(dá)拉奉與右莰醇聯(lián)合藥物采用舌下含服的臨床安全性和有效性，并進(jìn)一步對腦卒中的生物標(biāo)記物進(jìn)行探索。

更有研究表明ED可能通過抵抗自由基氧化應(yīng)激、抗神經(jīng)炎癥、抑制細(xì)胞凋亡及維持血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用治療和預(yù)防血管性癡呆（vascular dementia，VaD），也可能通過激活Nrf2/HO-2通路調(diào)節(jié)NOX1蛋白，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，抑制炎癥和細(xì)胞凋亡，改善腦缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的記憶障礙以及海馬區(qū)域的病理損傷，但其具體作用機(jī)制尚未完全明確，需要更深入地探索[49-50]。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，ED已顯示出對AIS患者的臨床治療有重大意義，但鑒于目前ED的研究處于初期階段，仍需要進(jìn)行大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

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