炎癥與心房顫動(dòng)相關(guān)性的研究進(jìn)展

劉超茜 鄧俊萍

摘要?心房顫動(dòng)是臨床上常見的心律失常，其發(fā)病率高且是血栓栓塞的重要危險(xiǎn)因素。目前認(rèn)為炎癥涉及心房顫動(dòng)發(fā)病的多條通路，大量炎性細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子在其發(fā)病過程中發(fā)揮作用，了解炎癥在心房顫動(dòng)預(yù)防及治療中的作用機(jī)制尤為重要，本研究對(duì)炎癥與心房顫動(dòng)相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞?心房顫動(dòng)；炎性細(xì)胞；炎性細(xì)胞因子；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.020

作者單位?山西醫(yī)科大學(xué)附屬臨汾醫(yī)院（山西臨汾 041000）；山西醫(yī)科大學(xué)第七臨床醫(yī)學(xué)院（山西臨汾 041000）

通訊作者?鄧俊萍，E-mail：Djunping2259260@163.com

引用信息?劉超茜，鄧俊萍.炎癥與心房顫動(dòng)相關(guān)性的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1274-1277.

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是最常見的心律失常，全球約3 300萬人受累，發(fā)病率隨著人口老齡化進(jìn)展大幅增加［1-2］。AF不僅發(fā)生在正常心肌的衰老過程中，還可由病理性心肌損傷誘發(fā)，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜［3］。近年來，炎癥機(jī)制是研究的焦點(diǎn)，在過去炎癥主要被認(rèn)為是心律失常的伴隨現(xiàn)象，最近的研究發(fā)現(xiàn)，心臟炎性細(xì)胞可以通過改變組織成分或與心肌細(xì)胞相互作用而引起心律失常［4］。炎癥是哺乳動(dòng)物維持機(jī)體平衡的重要生物過程，是機(jī)體對(duì)自身感染和損傷產(chǎn)生的生理反應(yīng)，但在病理?xiàng)l件下，過度產(chǎn)生的炎性因子會(huì)改變血管的通透性，使炎性細(xì)胞及炎性因子向心臟等靶器官遷移，導(dǎo)致心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重塑，促使AF發(fā)生［4-8］。炎癥相關(guān)AF的發(fā)生和維持機(jī)制主要包括炎癥誘導(dǎo)電生理特性改變、心臟結(jié)構(gòu)重塑和纖維化增強(qiáng)。本研究將從炎性細(xì)胞因子作用機(jī)制、炎癥相關(guān)心肌疾病及抗炎治療等方面進(jìn)行綜述。

1?炎癥相關(guān)AF的病理生理機(jī)制

傳統(tǒng)上認(rèn)為AF是一種折返性心律失常，從電生理學(xué)角度來看，是由鈉、鉀、鈣等離子通道表達(dá)或功能異常引起心房非同步去極化頻率增加，使心房有效收縮喪失、心室率不規(guī)則［9-11］。其病理生理機(jī)制包括電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，電重構(gòu)為早期改變，具有一定的可逆性，結(jié)構(gòu)重構(gòu)為晚期表現(xiàn)，具有不可逆性［12］。

1.1?電重構(gòu)

電重構(gòu)是由于心肌細(xì)胞中鈣、鈉等離子通道功能異常，導(dǎo)致心肌生理特性發(fā)生改變，心房的傳導(dǎo)異質(zhì)性增加（包括有效不應(yīng)期及動(dòng)作電位時(shí)程縮短、動(dòng)作電位傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)頻率增加等），加重了心房肌異位激動(dòng)和折返形成［13-16］。越來越多的研究證實(shí)鈣離子處理異常會(huì)導(dǎo)致心房電活動(dòng)的改變［17-18］。炎性因子作用于鈣通道使細(xì)胞內(nèi)發(fā)生鈣超載，為了減輕心肌細(xì)胞負(fù)荷，細(xì)胞膜上的鈣離子通道快速失活，減少鈣內(nèi)流，縮短了動(dòng)作電位時(shí)程，形成多個(gè)折返環(huán)，促進(jìn)AF的發(fā)生和維持［13，19-20］。

1.2?結(jié)構(gòu)重構(gòu)及纖維化

結(jié)構(gòu)重構(gòu)是指心肌細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激和炎癥等因素共同驅(qū)動(dòng)的心肌細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)發(fā)生的變化，主要表現(xiàn)為心房擴(kuò)大、心房肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變和心肌間質(zhì)膠原纖維重分布及心肌細(xì)胞纖維化等［14，21］。結(jié)構(gòu)重構(gòu)可導(dǎo)致心肌局部電活動(dòng)傳導(dǎo)異常，包括激動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢及傳導(dǎo)路徑復(fù)雜化，易形成較多的微折返環(huán)誘發(fā)AF［14］。纖維化是指在心肌損傷后的愈合反應(yīng)中，失活的心房肌細(xì)胞被纖維組織替代，逐漸形成心房纖維化，這是AF發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)性重塑的一個(gè)重要標(biāo)志，可增加AF發(fā)作頻率，易進(jìn)展為永久性AF［22-24］。纖維化時(shí)由于心肌成纖維細(xì)胞激活過多及細(xì)胞外基質(zhì)增加，引起局部傳導(dǎo)阻滯或折返，導(dǎo)致心肌組織產(chǎn)生不均一的電傳導(dǎo)，為心律失常的發(fā)生提供基質(zhì)條件［25］。纖維化涉及不同的信號(hào)通路，正常心房肌細(xì)胞由連接蛋白連接，連接蛋白端對(duì)端排列在細(xì)胞間形成低電阻通信通道，其分布密度和性質(zhì)的改變可導(dǎo)致電耦聯(lián)異常引起心律失常，纖維化可影響連接蛋白導(dǎo)致細(xì)胞端對(duì)端分離，干擾通過終板的細(xì)胞間通信［16］。炎癥過程可導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，募集炎性細(xì)胞因子并激活心肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)和纖維化［26］。且炎癥可降低心肌細(xì)胞間連接蛋白表達(dá)，引起縫隙連接損傷以及細(xì)胞內(nèi)鈣處理異常，阻礙心肌細(xì)胞間信號(hào)的傳導(dǎo)，最終影響心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位［27］。

2?炎性細(xì)胞及炎性因子對(duì)AF的影響

正常心臟組織由心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞組成。心肌損傷引發(fā)的炎癥反應(yīng)激活了單核-巨噬細(xì)胞等間質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生大量的炎性因子，通過影響離子通道和心肌細(xì)胞正常傳導(dǎo)，產(chǎn)生異常電生理活動(dòng)誘發(fā)AF［17］。炎性因子誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是心房纖維化形成的關(guān)鍵因素［2，28-29］。

2.1?單核-巨噬細(xì)胞

單核-巨噬細(xì)胞是心臟中數(shù)量最多的白細(xì)胞，參與細(xì)胞凋亡、吞噬壞死組織。單核細(xì)胞亞群之間存在一定的平衡，過度炎癥反應(yīng)可能使其失衡，引起心臟纖維化和心力衰竭［24］。在AF病人中，活化的單核細(xì)胞附著在心內(nèi)膜表面，在心肌組織內(nèi)釋放大量細(xì)胞因子和巨噬細(xì)胞，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［29］。巨噬細(xì)胞由單核細(xì)胞分化形成，在組織損傷時(shí)，單核細(xì)胞從骨髓中遷移分化為巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，與AF的發(fā)病機(jī)制存在因果關(guān)系［4，24］。AF病人的巨噬細(xì)胞主要是促炎癥巨噬細(xì)胞，可分泌成熟的炎性細(xì)胞因子和趨化因子，當(dāng)心肌組織受損時(shí)，巨噬細(xì)胞募集至受損部位釋放白細(xì)胞介素（interleukin，IL）調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)，介導(dǎo)有害的心肌炎癥［30］。巨噬細(xì)胞衍生的IL-1β可延長(zhǎng)糖尿病小鼠的動(dòng)作電位時(shí)程并降低K＋電流，從而增加對(duì)心律失常的易感性，IL-1β也通過激活蛋白激酶降低新生小鼠心室肌細(xì)胞中的L型Ca2＋電流密度［4］。

2.2?肥大細(xì)胞

肥大細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的另一個(gè)重要組成部分，是過敏反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞。與健康人群相比，AF病人心房細(xì)胞中肥大細(xì)胞的數(shù)量和肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)顯著增加［6］。肥大細(xì)胞衍生的腎素-血管緊張素Ⅰ促進(jìn)局部血管緊張素Ⅱ的形成，加速離體心臟缺血后心律失常，有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，增加小鼠心房壓力負(fù)荷可觀察到肥大細(xì)胞聚集，分泌血小板衍生生長(zhǎng)因子促進(jìn)心房纖維化［4］。

2.3?IL?IL是由白細(xì)胞產(chǎn)生的一組參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、造血和血栓形成［21］。AF病人血清中多種IL水平均有升高，IL導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)沉積可能會(huì)減慢心肌細(xì)胞正常的傳導(dǎo)能力［4］。IL-6是目前研究最多的與AF相關(guān)的IL，由激活的白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞釋放，刺激下游細(xì)胞因子的產(chǎn)生并引起發(fā)熱［16，31］。IL-6位于IL-1下游，兩種細(xì)胞因子均影響心肌細(xì)胞Ca2＋調(diào)節(jié)，延長(zhǎng)了動(dòng)作電位時(shí)程，但I(xiàn)L-6比IL-1更容易激活Ca2＋介導(dǎo)的致心律失常底物［4］。在炎癥急性期，免疫細(xì)胞和病原體相互作用釋放IL-6，刺激C反應(yīng)蛋白（C-reactive proteins，CRP）、纖維蛋白原等下游因子產(chǎn)生，通過影響細(xì)胞間連接蛋白，減少細(xì)胞間信號(hào)傳遞，快速誘導(dǎo)心肌細(xì)胞電重構(gòu)［16，32］。使用抗IL-6受體抗體治療可縮短動(dòng)作電位間期，表明抗IL-6治療具有潛在的抗心律失常作用［4］。

IL-17通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放IL-1、IL-6和促進(jìn)膠原沉積介導(dǎo)炎癥，從而形成心房的致心律失常基質(zhì)，實(shí)驗(yàn)證明抑制IL-17可抑制心力衰竭犬模型中的心房纖維化、心肌細(xì)胞凋亡和室性心律失常的發(fā)生率，表明IL-17途徑具有靶向治療AF的潛力［4］。IL-1由巨噬細(xì)胞分泌，有證據(jù)表明，IL-1激活與壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的AF有關(guān)［5，28］。在一項(xiàng)心肌梗死小鼠實(shí)驗(yàn)中，IL-1受體抑制提高了急性心肌梗死（AMI）小鼠的心肌傳導(dǎo)速度，減少了自發(fā)性和誘導(dǎo)性室性心律失常［4］。IL-2由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，通過IL-2受體與細(xì)胞Janus激酶（JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）信號(hào)通路相互作用參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，與動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間縮短有關(guān)，IL-2已被證明可影響心臟術(shù)后AF的發(fā)生，目前研究表明，如果IL-2水平較高，接受AF心臟復(fù)律的病人成功率較低［5，16］。

2.4?腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）

TNF是人體最早的炎癥介質(zhì)之一，作為信號(hào)蛋白參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，由多種炎性細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生，是一種免疫細(xì)胞激活劑和致熱原。AF病人的TNF水平較高，有學(xué)者認(rèn)為TNF可影響心肌細(xì)胞的鈣穩(wěn)態(tài)，其處理的心肌細(xì)胞L型Ca2＋電流明顯減?。?6］。研究表明，TNF作為一種炎癥標(biāo)志物可通過升高DNA甲基轉(zhuǎn)移酶水平來降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2＋-ATP酶的表達(dá)，誘導(dǎo)異常的鈣穩(wěn)態(tài)，從而利于炎癥相關(guān)的AF，在小鼠心房組織中選擇性高表達(dá)TNF能延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，小鼠不僅表現(xiàn)出刺激后AF易感性的增加，還易發(fā)生自發(fā)性AF［2，15，31］。TNF不僅能直接作用于心肌細(xì)胞中的Ca2＋通道，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生動(dòng)作電位，還能通過降低連接蛋白的表達(dá)，阻礙心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞之間的信號(hào)傳導(dǎo)來影響心房電重構(gòu)［4，33］。

2.5?CRP?CRP是肝臟在巨噬細(xì)胞和IL-6刺激下分泌的一種急性期蛋白，其循環(huán)濃度隨著炎癥反應(yīng)加劇而升高，CRP與AF發(fā)病相關(guān)，可加速陣發(fā)性AF到永久性AF的進(jìn)展，且AF病程長(zhǎng)的病人CRP水平更高［16，21］。有研究認(rèn)為，CRP具有直接促心律失常作用，通過與心肌細(xì)胞膜結(jié)合，激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)組織損傷，促進(jìn)心房肌細(xì)胞的壞死和纖維化，引起心律失常［15-16］。術(shù)后CRP水平可作為AF復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物，且CRP和AF風(fēng)險(xiǎn)存在劑量依賴性，CRP升高可預(yù)測(cè)心臟復(fù)律、導(dǎo)管消融或心臟手術(shù)后AF的發(fā)生率［5，24］。冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后第2天或第3天CRP水平達(dá)到峰值后，可觀察到AF發(fā)生，病人CRP水平可隨著竇性心律的恢復(fù)而降低［16，34］。

2.6?血紅素髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）

MPO是由中性粒細(xì)胞表達(dá)的血紅素蛋白酶，在機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)，其分泌的蛋白酶可直接破壞心房組織。有研究指出，MPO是肺靜脈隔離術(shù)后AF復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［34］。AF病人的心房組織中MPO水平較高，MPO介導(dǎo)組織局部氧化，生成氧化酶導(dǎo)致細(xì)胞損傷［6］。MPO還可通過氧化氫離子和氯離子生成次氯酸調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的轉(zhuǎn)換，影響各種細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)信號(hào)，促進(jìn)心房膠原纖維的沉積，引起組織重塑和纖維化，導(dǎo)致房性心律失常［6，34］。

3?心房肌病相關(guān)AF

發(fā)生AF的危險(xiǎn)因素還包括心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓等心血管相關(guān)疾?。?5］。這些疾病都伴隨血管內(nèi)皮功能障礙和心肌缺血等病理改變，最終使心房肌中白細(xì)胞增多，大量促炎細(xì)胞因子激活補(bǔ)體系統(tǒng)誘發(fā)炎癥反應(yīng)，從而引起心律失常［32］。

3.1?心力衰竭

心力衰竭是AF的主要誘因，AF病人心力衰竭發(fā)病率顯著增高。心力衰竭病人心肌細(xì)胞外周循環(huán)中的TNF、IL-1、IL-6、IL-8等升高，在心肌炎癥、免疫激活和心肌結(jié)構(gòu)重塑等機(jī)制作用下易于形成致心律失常狀態(tài)［24］。此外，神經(jīng)體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)也促使心力衰竭病人發(fā)生AF，急慢性心力衰竭期間心排血量減少，引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)激活，RAAS激素水平升高，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心房傳導(dǎo)減慢和心房不應(yīng)期縮短，神經(jīng)調(diào)節(jié)的激活導(dǎo)致早期及延遲的后去極化增加，局部放電增加引起AF［36-37］。心房顫動(dòng)和AF的病理機(jī)制相互重疊，易形成惡性循環(huán)［24］。

3.2?冠狀動(dòng)脈疾病

動(dòng)脈粥樣硬化是由血管慢性炎癥驅(qū)動(dòng)的，炎癥可加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，導(dǎo)致蛋白質(zhì)水解、斑塊破裂和血栓形成，進(jìn)而促進(jìn)心臟缺血和梗死［24］。這種病理生理學(xué)變化導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，誘發(fā)異位搏動(dòng)以及動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間發(fā)生變化，容易誘發(fā)惡性室性心律失常［15］。

AF常發(fā)生在心肌梗死早期，也是炎癥反應(yīng)最嚴(yán)重的時(shí)期，缺血壞死的心肌在愈合過程中引起心肌損傷和炎癥，可能因此誘發(fā)AF［33］。心肌梗死伴有炎癥過程，缺血誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡導(dǎo)致白細(xì)胞向壞死區(qū)域聚集浸潤(rùn)，梗死區(qū)域有大量的富含白細(xì)胞的異質(zhì)性組織，自身修復(fù)后的心臟出現(xiàn)纖維化及功能障礙，通過電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)機(jī)制促使心律失常的發(fā)生［3-4］。

3.3?高血壓

高血壓使AF的風(fēng)險(xiǎn)增加約2倍［38］。血管緊張素Ⅱ是高血壓血管收縮的主要介質(zhì)，同時(shí)參與誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子并激活免疫細(xì)胞［30，34］。 在一項(xiàng)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的AF小鼠模型研究中，發(fā)現(xiàn)心房肌中巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加，巨噬細(xì)胞可刺激血管緊張素Ⅱ促進(jìn)心房成纖維細(xì)胞增殖［39］。

4?抗炎治療在AF中的應(yīng)用

抗炎藥可作為臨床中心律失常的輔助治療方法，但使用抗炎藥治療心律失常的治療意義尚未完全確定。AF是心臟手術(shù)后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，抗炎藥可降低術(shù)后AF的發(fā)生率［40］。類固醇是一種經(jīng)典的抗炎藥，短期類固醇治療似乎可以減少消融術(shù)后AF的復(fù)發(fā)［34］。秋水仙堿是治療心包炎的傳統(tǒng)藥，對(duì)炎癥標(biāo)志物CRP和IL-6具有抑制作用，短期使用也可降低消融術(shù)后早期AF復(fù)發(fā)率，另有研究認(rèn)為秋水仙堿可能會(huì)逆轉(zhuǎn)心力衰竭病人的心房重構(gòu)并抑制AF發(fā)生［17，41］。非甾體抗炎藥作為環(huán)氧化酶抑制劑，在緩解疼痛中應(yīng)用廣泛，也可用于抗炎治療，使用非甾體抗炎藥可顯著降低術(shù)后AF進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)；然而，非甾體抗炎藥的使用可能與AF或心房撲動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［17］。

抗炎治療為AF治療提供了新思路，但抗炎藥會(huì)抑制細(xì)胞因子分泌，干擾心肌細(xì)胞正常功能，對(duì)心血管代謝平衡產(chǎn)生不利影響［17］。因此，抗炎藥物在AF病人中的應(yīng)用價(jià)值仍有待進(jìn)一步探討。

5?小?結(jié)

綜上所述，AF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，越來越多的研究表明炎癥在AF發(fā)生及維持中起重要作用，但炎癥涉及多種炎性因子和信號(hào)通路，目前炎癥與AF關(guān)系尚未完全清楚，仍有待進(jìn)一步探討，以期為臨床預(yù)防和治療AF提供新思路。

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（收稿日期：2023-02-12）

（本文編輯王麗）