多巴絲肼聯(lián)合己酮可可堿序貫治療早期帕金森病的臨床研究

王少穎 高潔 李寧 王莉迪 劉明 劉俐杰 王青青 李凈兵 劉翠青

基金項(xiàng)目?2022年度河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題（No.20220799）

作者單位?河北省第八人民醫(yī)院（石家莊 050000）

通訊作者?高潔，E-mail：603454337@163.com

引用信息?王少穎，高潔，李寧，等.多巴絲肼聯(lián)合己酮可可堿序貫治療早期帕金森病的臨床研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1310-1315.

摘要?目的：分析多巴絲肼聯(lián)合己酮可可堿序貫治療早期帕金森?。≒D）的臨床療效及其對(duì)病人腦血流動(dòng)力學(xué)、血管內(nèi)皮功能和血清白細(xì)胞介素（IL）-17、高遷移率族蛋白1（HMGB1）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平的影響。方法：選取2020年3月—2022年3月我院收治的98例早期PD病人，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各49例。對(duì)照組給予多巴絲肼片治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合己酮可可堿序貫治療。連續(xù)治療14周后統(tǒng)計(jì)兩組每日總“關(guān)”期時(shí)間、多巴絲肼用量及副反應(yīng)情況，并評(píng)價(jià)兩組運(yùn)動(dòng)功能狀況。比較治療前后兩組頸總動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)［平均流速（Vm）、阻力指數(shù)（RI）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）］、血清血管內(nèi)皮功能指標(biāo)［內(nèi)皮素-1（ET-1）、前列環(huán)素（PGI2）、一氧化氮（NO）］以及IL-17、HMGB1和MCP-1水平。結(jié)果：治療后，觀察組每日總“關(guān)”期時(shí)間縮短幅度明顯大于對(duì)照組（P＜0.05），多巴絲肼用量的增加幅度明顯小于對(duì)照組（P＜0.05），統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS）中Ⅲ、Ⅳ部分評(píng)分的降低幅度均明顯大于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后，觀察組Hoehn-Yahr分級(jí)較治療前明顯改善（P＜0.05），觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。與治療前比較，治療14周后觀察組頸總動(dòng)脈Vm明顯加快（P＜0.05），頸總動(dòng)脈RI、PI和血清ET-1、IL-17、HMGB1、MCP-1水平均明顯降低（P＜0.05），血清PGI2和NO水平均明顯上升（P＜0.05）；對(duì)照組治療前后以上指標(biāo)均無明顯改變（P＞0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（20.4%）明顯低于對(duì)照組（38.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：己酮可可堿序貫作為多巴絲肼的輔助用藥方案，對(duì)早期PD病人具有確切的臨床療效，且安全可靠，并能進(jìn)一步改善腦供血和血管內(nèi)皮功能以及下調(diào)血清IL-17、HMGB1、MCP-1的表達(dá)水平。

關(guān)鍵詞?帕金森??；己酮可可堿；多巴絲肼；腦血流動(dòng)力學(xué)；血管內(nèi)皮功能；炎癥反應(yīng)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.028

帕金森病（PD）是具有患病率高、病殘率高，以運(yùn)動(dòng)癥狀（震顫、姿勢(shì)平衡障礙、肌強(qiáng)直等）和非運(yùn)動(dòng)癥狀（認(rèn)知、精神、睡眠、嗅覺等障礙）為臨床表現(xiàn)，以及病程呈慢性進(jìn)展等特點(diǎn)的常見神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。流行病學(xué)資料顯示，PD發(fā)病率男性高于女性，我國(guó)≥65歲人群患病率為1.7%，且隨著年齡增長(zhǎng)而增高，預(yù)計(jì)到2030年患病例數(shù)將上升至500萬例，約占全世界PD總?cè)藬?shù)的50%［1-2］。早期PD［即Hoehn-Yahr分級(jí)（H-Y分級(jí)）為1.0～2.5級(jí)］病情進(jìn)展更為迅速，疾病一旦發(fā)生，運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀將漸進(jìn)性加重，因此該時(shí)期的有效治療至關(guān)重要［3］。PD的治療以達(dá)到有效改善癥狀、減少不良反應(yīng)及提高生活質(zhì)量和工作能力為目標(biāo)，目前尚無統(tǒng)一治療模式，臨床治療以多巴胺替代療法為首選。作為左旋多巴與芐絲肼的復(fù)合制劑，多巴絲肼具有起效快、可補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺遞質(zhì)、血腦屏障透過性大等優(yōu)勢(shì)，是早期PD最基本、最有效的對(duì)癥治療藥物［4］。然而PD的發(fā)生發(fā)展并非單一因素引起，必須重視多因素作用及神經(jīng)血管單元各部分的相互作用。因此，可考慮多靶點(diǎn)、多途徑作用的藥物聯(lián)合使用，力求獲得最佳治療效果。己酮可可堿是磷酸二酯酶抑制劑，具有改善血液流變性、減少血管阻力、促進(jìn)腦氧與葡萄糖代謝等作用，主要用于腦循環(huán)的改善［5］。本研究旨在觀察多巴絲肼聯(lián)合己酮可可堿序貫治療早期PD的療效及對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)、血管內(nèi)皮功能和血清白細(xì)胞介素（IL）-17、高遷移率族蛋白1（HMGB1）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料

選取2020年3月—2022年3月我院收治的98例早期PD病人，其中，男57例，女41例；年齡50～80（64.7±8.2）歲；病程2～10（5.1±1.4）年；H-Y分級(jí)：1.0級(jí)14例，1.5級(jí)28例，2.0級(jí)22例，2.5級(jí)34例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。觀察組49例，男29例，女20例；年齡52～80（65.1±7.9）歲；病程2～10（5.3±1.5）年；H-Y分級(jí)：1.0級(jí)7例，1.5級(jí)15例，2.0級(jí)12例，2.5級(jí)15例。對(duì)照組49例，男28例，女21例；年齡50～79（64.2±8.4）歲；病程2～9（4.9±1.2）年；H-Y分級(jí)：1.0級(jí)7例，1.5級(jí)13例，2.0級(jí)10例，2.5級(jí)19例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.1.1?診斷標(biāo)準(zhǔn)

原發(fā)性PD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙疾病協(xié)會(huì)帕金森病臨床診斷新標(biāo)準(zhǔn)（2015）》中制定的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行［6］。

1.1.2?納入標(biāo)準(zhǔn)

1）滿足原發(fā)性PD診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）病情處于早期［即H-Y分級(jí)（“關(guān)”期）為1.0～2.5級(jí)］；3）年齡50～80歲；4）每日總“關(guān)”期時(shí)間＜6 h；5）病程2～10年；6）病人自愿簽訂知情同意書；7）既往無其他腦部疾患史；8）多巴絲肼使用劑量≥375 mg/d。

1.1.3?排除標(biāo)準(zhǔn)

1）PD疊加綜合征或繼發(fā)性PD綜合征；2）存在肝、腎、胃腸道、心血管系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)疾?。?）伴有酗酒或吸毒成癮；4）合并己酮可可堿使用禁忌證；5）患有惡性腫瘤或精神疾病；6）無法配合完成統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS）調(diào)查；7）既往有腦部手術(shù)或外傷史。

1.2?治療方法

對(duì)照組：予以多巴絲肼片［上海羅氏制藥生產(chǎn)，規(guī)格：每片0.25 g（左旋多巴200 mg、芐絲肼50 mg），國(guó)藥準(zhǔn)字H10930198］口服治療，具體是先按病人入組前用量繼續(xù)用藥，之后于入組后的第2周、第6周、第10周、第14周根據(jù)病人病情調(diào)整用量。在此基礎(chǔ)上，觀察組聯(lián)合己酮可可堿序貫治療，具體是先予以己酮可可堿注射液［石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)生產(chǎn)，規(guī)格：2 mL（0.1 g），國(guó)藥準(zhǔn)字H13023189］靜脈輸注治療，每次將0.1 g己酮可可堿注射液加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中混合均勻后給藥，每日2次，連用2周；后改為己酮可可堿緩釋片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)生產(chǎn)，規(guī)格：每片0.4 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970265）口服治療，每次0.4 g，每日2次，連用12周。連續(xù)治療14周后評(píng)價(jià)兩組療效。

1.3?觀察指標(biāo)

1）統(tǒng)計(jì)兩組治療14周后每日總“關(guān)”期時(shí)間、多巴絲肼用量與基線值的差值。2）運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估指標(biāo)：采用H-Y分級(jí)和UPDRS中Ⅲ、Ⅳ部分評(píng)價(jià)受試者運(yùn)動(dòng)功能狀況。其中H-Y分級(jí)共有8個(gè)等級(jí)，等級(jí)越高則病情越嚴(yán)重［7］。UPDRS中Ⅲ部分（運(yùn)動(dòng)功能檢查）包含步態(tài)、腿部靈活性、手運(yùn)動(dòng)、強(qiáng)直等內(nèi)容，評(píng)分為0～132分；UPDRS中Ⅳ部分（運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥）主要涉及異動(dòng)癥、臨床波動(dòng)、其他并發(fā)癥等內(nèi)容，評(píng)分為0～24分；UPDRS中Ⅲ、Ⅳ部分評(píng)分越高則運(yùn)動(dòng)功能越差［8］。治療前和治療14周后對(duì)每例病人各評(píng)估1次H-Y分級(jí)和UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評(píng)分，并計(jì)算UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評(píng)分與基線值的差值。3）治療前和治療14周后使用腦血管血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)儀（上海示才生物科技有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：CVHD-3000）對(duì)受檢者雙側(cè)頸總動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，記錄參數(shù)：平均流速（Vm）、阻力指數(shù)（RI）和搏動(dòng)指數(shù)（PI）。4）治療前和治療14周后抽取受試者靜脈血6 mL，并制備血清標(biāo)本（3 000 r/min離心15 min）。運(yùn)用酶標(biāo)儀（北京普朗醫(yī)療公司，型號(hào)9602G）并按酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)試劑盒（購(gòu)自杭州聯(lián)科生物）說明書要求檢測(cè)血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、前列環(huán)素（PGI2）、IL-17、HMGB1和MCP-1水平；使用可見分光光度計(jì)（上海棱光技術(shù)公司，型號(hào)756S型）并按硝酸還原酶法試劑盒（均購(gòu)自武漢明德生物）說明書要求測(cè)定血清一氧化氮（NO）水平。

1.4?不良反應(yīng)

觀察并記錄兩組不良反應(yīng)（包括失眠、異動(dòng)癥、低血壓、心律失常等）發(fā)生情況。

1.5?統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示

，行χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)?果

2.1?兩組每日總“關(guān)”期時(shí)間、多巴絲肼用量和UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評(píng)分基線值比較

兩組治療前每日總“關(guān)”期時(shí)間、多巴絲肼用量和UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2?兩組治療后每日總“關(guān)”期時(shí)間、多巴絲肼用量與基線值差值比較

治療14周后，觀察組每日總“關(guān)”期時(shí)間縮短幅度明顯大于對(duì)照組（P＜0.05），多巴絲肼用量增加幅度明顯小于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表2。

2.3?兩組治療后UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評(píng)分與基線值差值比較

治療14周后，觀察組UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評(píng)分降低幅度均明顯大于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表3。

2.4?兩組治療前后H-Y分級(jí)比較

治療14周后，觀察組H-Y分級(jí)（“關(guān)”期）較治療前明顯改善（P＜0.05）；對(duì)照組治療前后變化則不明顯（P＞0.05）。兩組治療后H-Y分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.5?兩組腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)水平比較

與治療前比較，治療14周后觀察組頸總動(dòng)脈Vm明顯加快（P＜0.05），頸總動(dòng)脈RI、PI均明顯降低（P＜0.05）；對(duì)照組治療前后頸總動(dòng)脈Vm、RI、PI均無明顯改變（P＞0.05）。治療14周后，觀察組頸總動(dòng)脈Vm較對(duì)照組明顯加快；RI、PI較對(duì)照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表5。

2.6?兩組治療前后組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較

與治療前相比，治療14周后觀察組血清ET-1水平明顯下降（P＜0.05），血清PGI2和NO水平均明顯上升（P＜0.05）；對(duì)照組治療前后ET-1、PGI2和NO均無明顯改變（P＞0.05）。治療后，觀察組血清ET-1水平較對(duì)照組明顯下降，血清PGI2、NO水平較對(duì)照組明顯升高（P＜0.05）。詳見表6。

2.7?兩組血清IL-17、HMGB1、MCP-1水平比較

觀察組治療14周后血清IL-17、HMGB1、MCP-1水平均較治療前明顯下降（P＜0.05）；對(duì)照組治療前后IL-17、HMGB1、MCP-1水平均無明顯變化（P＞0.05）。治療14周后，觀察組血清IL-17、HMGB1、MCP-1水平均較對(duì)照組降低（P＜0.05）。詳見表7。

2.8?兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.967，P＝0.046），詳見表8。研究對(duì)象均無其他嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3?討?論

PD作為繼腫瘤、心腦血管病之后中老年人的“第三大殺手”，已成為人口與健康領(lǐng)域中廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)問題。該病以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元漸進(jìn)性變性丟失為主要病理改變，其詳細(xì)發(fā)病機(jī)制尚未清晰，年齡、環(huán)境、氧化應(yīng)激、遺傳、線粒體功能障礙、免疫炎癥反應(yīng)及α-突觸核蛋白（α-Syn）調(diào)控異常等均可能參與了多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程［9］。多巴絲肼是臨床常用的復(fù)方左旋多巴藥物，其中左旋多巴作為多巴胺前體藥，可替代不能透過血腦屏障的多巴胺進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并發(fā)生快速脫羧反應(yīng)生成多巴胺；而作為外周脫羧酶抑制劑，芐絲肼則能對(duì)腦外組織中左旋多巴的脫羧反應(yīng)加以抑制，以此減少相關(guān)不良反應(yīng)。此外，近年來研究表明，神經(jīng)血管單元（包括神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、微血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等）各部分緊密相連共同維持血腦屏障滲透性、腦血流量及腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)，而神經(jīng)血管單元穩(wěn)態(tài)失衡和功能障礙可能是PD發(fā)生和發(fā)展的重要原因［10］。因此，針對(duì)早期PD治療采取單一細(xì)胞內(nèi)途徑或細(xì)胞類型的療效有限，通過有效改善多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)環(huán)境以阻礙其進(jìn)行性變性很有可能成為藥物治療的新靶點(diǎn)，以及對(duì)抗左旋多巴藥物副作用的新思路。己酮可可堿屬于磷酸二酯酶抑制劑，具有提高血液流動(dòng)性、修復(fù)腦血管內(nèi)皮損傷、擴(kuò)張血管、抗炎、增加組織帶氧能力等多重藥理作用，從而能有效改善腦血管微循環(huán)及神經(jīng)血管單元功能障礙，促進(jìn)早期PD病情減輕［11］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿可能通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)多巴胺能神經(jīng)元起保護(hù)作用［12］。另外，為減少己酮可可堿的不良反應(yīng)，此次研究中采用序貫治療（即靜脈應(yīng)用己酮可可堿注射液2周與口服己酮可可堿緩釋片12周）以增加用藥安全性及鞏固治療效果。本研究結(jié)果顯示，治療14周后觀察組每日總“關(guān)”期時(shí)間的縮短幅度明顯大于對(duì)照組，多巴絲肼用量的增加幅度明顯小于對(duì)照組，H-Y分級(jí)明顯優(yōu)于對(duì)照組，UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評(píng)分的降低幅度明顯大于對(duì)照組，提示聯(lián)合己酮可可堿序貫治療比單用多巴絲肼能有效縮短早期PD病人每日“關(guān)”期時(shí)間，減小多巴絲肼用量的增加幅度，改善運(yùn)動(dòng)功能，減緩病情進(jìn)展。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿序貫使用并未明顯增加早期PD病人不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，反而能大幅降低病人治療相關(guān)副反應(yīng)的發(fā)生率，究其原因可能與左旋多巴用量增加幅度下降有關(guān)?？梢姡和煽蓧A序貫聯(lián)合多巴絲肼治療早期PD是安全、有效且可靠的。

相關(guān)文獻(xiàn)表明，大腦皮質(zhì)區(qū)域血流灌注障礙、腦白質(zhì)損害、黑質(zhì)致密部微血管改變及鐵沉積等因素可導(dǎo)致PD病人腦血流動(dòng)力學(xué)異常，黑質(zhì)處發(fā)生缺血、缺氧，從而引起一系列炎性改變、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、氧化應(yīng)激反應(yīng)、局部腦組織微循環(huán)障礙及血腦屏障破壞，影響局部腦組織能量輸送和神經(jīng)元代謝，促使多巴胺能神經(jīng)元退化、壞死，加重PD病情的發(fā)展［13］。研究顯示，PD病人腦血流動(dòng)力學(xué)主要表現(xiàn)為Vm減慢，RI、PI增加，即病人腦血流速度下降，腦血管阻力增大、順應(yīng)性降低［14］。本研究顯示，治療14周后觀察組頸總動(dòng)脈Vm明顯快于對(duì)照組，頸總動(dòng)脈RI、PI均明顯低于對(duì)照組，提示多巴絲肼聯(lián)合己酮可可堿序貫治療早期PD在改善病人腦血流動(dòng)力學(xué)方面更具優(yōu)勢(shì)。藥理研究表明，己酮可可堿能通過阻止微血管收縮、升高三磷酸腺苷量而增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力、提高抗凝血酶Ⅱ水平、減少過氧化物釋放、刺激纖維蛋白溶酶原活化因子釋放、抑制血小板活化因子釋放等途徑，發(fā)揮抗凝、降低血液黏度、增加血液流動(dòng)性、促纖溶及擴(kuò)血管的作用，進(jìn)而改善腦部血液循環(huán)，增加毛細(xì)血管和動(dòng)脈血流量，降低血管阻力，提高順應(yīng)性［15］。故推測(cè)對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)異常的糾正是備能夠己酮可可堿在早期PD治療中發(fā)揮良好效果的關(guān)鍵機(jī)制之一。

血管內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致PD發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，其中內(nèi)皮介導(dǎo)的PGI2、NO合成障礙及ET-1與PGI2、NO的平衡失調(diào)，是血管內(nèi)皮功能紊亂的重要原因［16］。由于PD病人存在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致依賴內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的ET-1增多，血管收縮增強(qiáng)；而PGI2和NO釋放減少，致使擴(kuò)血管及血管內(nèi)皮功能保護(hù)作用減弱，從而引起血管病理性收縮與痙攣及局部腦組織血流灌注降低，加重腦組織缺氧，誘發(fā)炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，影響血腦屏障對(duì)物質(zhì)的吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)，產(chǎn)生神經(jīng)元毒性，促使多巴胺能神經(jīng)元的損傷與凋亡。有文獻(xiàn)顯示，己酮可可堿能有效降低腦梗死病人血中ET-1水平，并提高其血中NO濃度，以保護(hù)血管內(nèi)皮，進(jìn)而起到神經(jīng)保護(hù)作用［17］。本研究中，治療14周后觀察組血清ET-1水平明顯低于對(duì)照組，而血清PGI2、NO水平均明顯高于對(duì)照組，提示聯(lián)合己酮可可堿序貫和多巴絲肼治療早期PD能有效緩解病人血管內(nèi)皮功能障礙。究其原因，與己酮可可堿具有糾正血管內(nèi)皮功能紊亂、抗炎、改善腦血流動(dòng)力學(xué)的作用密切相關(guān)。

免疫炎癥反應(yīng)已被證明是包括PD在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病的重要發(fā)病機(jī)制。IL-17是重要的促炎因子，在PD病人多巴胺能神經(jīng)元缺失引起α-Syn大量釋放并影響外周免疫系統(tǒng)后，其水平隨著輔助性T細(xì)胞17（Th17）的增殖分化而上升，可通過增加其他炎性因子和趨化因子的表達(dá)，加重神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，加劇多巴胺能神經(jīng)元的損傷與丟失，從而導(dǎo)致惡性循環(huán)［18］。HMGB1為重要的核內(nèi)非組蛋白，當(dāng)腦組織細(xì)胞受損時(shí)由核內(nèi)釋放至胞外，通過激活Toll樣受體4（TLR-4）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路引發(fā)炎癥反應(yīng)，其作為晚期炎癥介質(zhì)，在維持和放大炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，參與了PD的神經(jīng)性炎癥發(fā)展過程［19］。MCP-1屬于典型的趨化因子，在腦內(nèi)多由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，其與CC趨化因子受體-2（CCR-2）結(jié)合能調(diào)控單核細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞募集與活化，增強(qiáng)炎性細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的浸潤(rùn)能力，與PD炎癥反應(yīng)起始階段關(guān)系密切［20］。Badawi等［21］研究顯示，己酮可可堿可通過下調(diào)TLR-4、HMGB1等炎性介質(zhì)表達(dá)，減少海馬β淀粉樣蛋白（Aβ）等毒性蛋白質(zhì)的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)元的丟失，在腦部疾病中顯示出神經(jīng)保護(hù)潛力。本研究中，治療14周后觀察組血清IL-17、HMGB1和MCP-1水平下降程度均較對(duì)照組明顯（P＜0.05）。提示早期PD應(yīng)用己酮可可堿序貫聯(lián)合多巴絲肼治療能更有效地減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。分析原因，與己酮可可堿的直接抗炎作用以及腦血液循環(huán)和血管內(nèi)皮功能障礙的改善有關(guān)。

綜上所述，己酮可可堿序貫作為多巴絲肼的輔助用藥方案，對(duì)早期PD病人具有確切的臨床療效，且安全性較好，并能進(jìn)一步糾正腦血流動(dòng)力學(xué)異常和血管內(nèi)皮功能障礙以及下調(diào)血清IL-17、HMGB1、MCP-1的表達(dá)水平。

參考文獻(xiàn)：

［1］?ZHANG Z X，ROMAN G C，HONG Z，et al.Parkinson′s disease in China：prevalence in Beijing，Xian，and Shanghai［J］.Lancet，2005，365（9459）：595-597.

［2］?LI G，MA J F，CUI S S，et al.Parkinson′s disease in China：a forty-year growing track of bedside work［J］.Translational Neurodegeneration，2019，8：22.

［3］?肖雪洋，胡琳珍.帕金森發(fā)病機(jī)制及其最新治療策略［J］.湖北大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2021，43（5）：514-521.

［4］?BABA Y，F(xiàn)UTAMURA A，KINNO R，et al.The relationship between the distinct ratios of benserazide and carbidopa to levodopa and motor complications in Parkinson′s disease：a retrospective cohort study［J］.Journal of the Neurological Sciences，2022，437：120263.

［5］?張小喜，成紅學(xué)，邵春香.己酮可可堿輔助治療急性腦梗死的效果［J］.河南醫(yī)學(xué)研究，2021，30（25）：4753-4755.

［6］?POSTUMA R B，BERG D，STERN M，et al.MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson′s disease［J］.Movement Disorders，2015，30（12）：1591-1601.

［7］?HOEHN M M，YAHR M D.Parkinsonism：onset，progression and mortality［J］.Neurology，1967，17（5）：427-442.

［8］?GOETZ C G，TILLEY B C，SHAFTMAN S R，et al.Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson′s Disease Rating Scale（MDS-UPDRS）：scale presentation and clinimetric testing results［J］.Movement Disorders，2008，23（15）：2129-2170.

［9］?焦倩，姜宏.帕金森病病因與發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀及其診治意義［J］.青島大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2021，57（2）：159-162.

［10］?IVANIDZE J，SKAFIDA M，PANDYA S，et al.Molecular imaging of striatal dopaminergic neuronal loss and the neurovascular unit in parkinson disease［J］.Frontiers in Neuroscience，2020，14：528809.

［11］?王玉.己酮可可堿對(duì)衰老相關(guān)神經(jīng)行為缺陷的改善作用及其機(jī)制［D］.石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2021.

［12］?WANG Y，KANG Y X，QI C X，et al.Pentoxifylline enhances antioxidative capability and promotes mitochondrial biogenesis for improving age-related behavioral deficits［J］.Aging，2020，12（24）：25487-25504.

［13］?劉昕，潘玉君.腦血流灌注影響因素與帕金森病相關(guān)性研究進(jìn)展［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2021，34（6）：476-478.

［14］?BRISSON ?R ??T，DE CSSIA??LEITE FERNANDES??R，F(xiàn)ULGNCIO DE LIMA ARRUDA J，et al.Ultrasonographic changes in brain hemodynamics in patients with Parkinson′s disease and risk factors for cerebrovascular disease：a pilot study［J］.Parkinson′s Disease，2021，2021：1713496.

［15］?張?jiān)~俠，張桂林，李志勇，等.己酮可可堿的藥理特性和治療用途的研究

進(jìn)展［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2008，24（1）：74-77.

［16］?徐浩剛，陳正平，夏秋鈺，等.多巴絲肼片聯(lián)合銀杏葉提取物對(duì)老年帕金森病病人黑質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)及抗氧化物的影響［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2019，33（7）：680-683.

［17］?劉雪松，李雪，張帥.己酮可可堿治療動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的療效研究［J］.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2022，22（3）：103-106.

［18］?STORELLI E，CASSINA N，RASINI E，et al.Do Th17 lymphocytes and IL-17 contribute to Parkinson′s disease？ A systematic review of available evidence［J］.Frontiers in Neurology，2019，10：13.

［19］?陳建明，黃鸝麗，宋小娜，等.血清DEC1、HMGB1及AngⅡ水平與帕金森病認(rèn)知功能障礙及預(yù)后的相關(guān)性研究［J］.實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2020，38（3）：537-539;602.

［20］?尤雪梅，種亞楠，狄海莉，等.帕金森患者血清MCP-1、CCR2水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系［J］.海南醫(yī)學(xué)，2021，32（10）：1238-1241.

［21］?BADAWI G A，SHOKR M M，ZAKI H F，et al.Pentoxifylline prevents epileptic seizure via modulating HMGB1/RAGE/TLR4 signalling pathway and improves memory in pentylenetetrazol kindling rats［J］.Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology，2021，48（8）：1111-1124.

（收稿日期：2022-07-27）

（本文編輯王麗）