SIRT1在蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦損傷機(jī)制中的作用研究進(jìn)展

伊宏芳 馮杰

作者單位?1.山西醫(yī)科大學(xué)（太原 030001）；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院（太原 030001）

通訊作者?馮杰，E-mail：29945188@qq.com

引用信息?伊宏芳，馮杰.SIRT1在蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦損傷機(jī)制中的作用研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1278-1282.

摘要?蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）是一種致命的腦血管疾病，死亡率很高。SAH后出現(xiàn)多種病理生理過程，促進(jìn)腦損傷的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙。SAH預(yù)后不良與早期腦損傷和遲發(fā)性腦缺血密切相關(guān)。目前認(rèn)為預(yù)防早期腦損傷和遲發(fā)性腦缺血對改善SAH預(yù)后非常重要。近年來，研究發(fā)現(xiàn)沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1）在預(yù)防實(shí)驗(yàn)動物SAH誘導(dǎo)的早期腦損傷和遲發(fā)性腦損傷中發(fā)揮了重要作用，本研究就其在SAH中發(fā)揮的作用進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞?蛛網(wǎng)膜下腔出血；腦損傷；沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1；機(jī)制；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.021

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid haemorrhage，SAH）是由于顱內(nèi)血管破裂，血液直接流入蛛網(wǎng)膜下腔的一種出血性腦卒中，主要由顱內(nèi)動脈瘤破裂引起，死亡率很高。SAH后出現(xiàn)多種病理生理過程，促進(jìn)腦損傷的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙。SAH預(yù)后不良與早期腦損傷（early brain injury，EBI）和遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）密切相關(guān)。EBI在出血后72 h內(nèi)發(fā)生，是復(fù)雜的病理過程，蛛網(wǎng)膜下腔血液外滲導(dǎo)致顱內(nèi)壓突然升高，腦灌注下降，自主調(diào)節(jié)

功能受損。嚴(yán)重時(shí)，腦缺血缺氧后神經(jīng)細(xì)胞死亡和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫和血腦屏障破壞，進(jìn)一步加重血管源性水腫的發(fā)展。此外微循環(huán)衰竭、微血栓形成、離子穩(wěn)態(tài)改變、興奮毒性、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)也參與了EBI的病理生理過程［1］。DCI是影響SAH預(yù)后的常見并發(fā)癥，臨床主要表現(xiàn)為新發(fā)局灶性神經(jīng)功能損害或昏迷，可導(dǎo)致病人病情惡化速度加快、預(yù)后不良，其病理機(jī)制與腦大動脈血管痙攣和微循環(huán)缺陷（包括自身調(diào)節(jié)功能障礙、微血管血栓形成和炎癥）等有關(guān)，也與EBI相關(guān)［2］。近年來，研究發(fā)現(xiàn)上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1）可以減輕實(shí)驗(yàn)動物SAH后的EBI和DCI，進(jìn)而改善其預(yù)后?，F(xiàn)就其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行闡述，以期為SAH提供新的治療思路。

1?SIRT1概述

SIRT1是沉默調(diào)節(jié)因子（SIRTs）中的一員，SIRTs是一類依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD＋）的脫乙酰酶，在哺乳動物中包含7個(gè)SIRTs家族成員，從SIRT1到SIRT7。

SIRT1廣泛表達(dá)于各種組織，如肝臟、肌肉、脂肪、大腦等。在哺乳動物細(xì)胞中，SIRT1位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞核內(nèi)SIRT1通過促進(jìn)蛋白脫乙?；驼{(diào)節(jié)DNA甲基化調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)SIRT1參與調(diào)節(jié)各種細(xì)胞過程，如細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和有絲分裂［3］。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1在腦損傷疾病如創(chuàng)傷性顱腦損傷［4］、缺血性腦損傷［5］、SAH中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2?SIRT1在SAH中的作用及相關(guān)機(jī)制

在腦組織中，SIRT1主要在神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，SAH發(fā)病 24 h后，SIRT1在神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)可增強(qiáng)［6］。在SAH動物模型中，上調(diào)SIRT1表達(dá)或使用SIRT1激動劑可以減輕實(shí)驗(yàn)動物受損腦組織的氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、腦水腫，減輕腦細(xì)胞死亡，減輕早期的神經(jīng)功能損害［?7］，促進(jìn)SAH動物受損神經(jīng)功能的長期恢復(fù)［8］，而給予SIRT1抑制劑則加重了實(shí)驗(yàn)動物的血腦屏障的破壞。促進(jìn)氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、腦水腫、神經(jīng)功能的惡化［9］，SIRT1在SAH后發(fā)揮內(nèi)源性腦保護(hù)作用。研究也發(fā)現(xiàn)，許多可以改善SAH腦損傷的藥物，例如蝦青素［10］、白藜蘆醇［11］、環(huán)黃芪醇［12］等，都可以通過上調(diào)SIRT1后激活相關(guān)通路來減輕實(shí)驗(yàn)動物SAH的腦損傷。

2.1?SIRT1可以減輕神經(jīng)炎癥

2.1.1?調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化

小膠質(zhì)細(xì)胞是SAH后重要的固有免疫細(xì)胞，在一定環(huán)境的刺激下，小膠質(zhì)細(xì)胞可激活為兩種狀態(tài)，分別為經(jīng)典激活型（M1表型）和替代激活型（M2表型），分別發(fā)揮不同的作用，這一過程稱為極化。小膠質(zhì)細(xì)胞的M1表型有利于促進(jìn)炎性細(xì)胞因子釋放，從而加劇神經(jīng)損傷，而M2表型可以產(chǎn)生抗炎因子，抑制炎癥，有助于神經(jīng)修復(fù)，二者也可以相互轉(zhuǎn)化。小膠質(zhì)細(xì)胞在SAH后出現(xiàn)從M1表型動態(tài)極化為M2表型，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞在SAH后1 d急劇增加，促炎因子例如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）表達(dá)顯著增加，在SAH晚期5～10 d，則以M2型小膠質(zhì)細(xì)胞抗炎為主，抗炎因子例如白細(xì)胞介素-4（IL-4）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）顯著增加［13］。相關(guān)研究表明，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M1表型極化并促進(jìn)從M1表型向M2表型的轉(zhuǎn)變可顯著改善SAH后的神經(jīng)炎癥并改善神經(jīng)預(yù)后［14］。使用SIRT1激動劑SRT1720可以減少大鼠SAH后M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，顯著增加了M2型小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而改善由小細(xì)胞極化引起的炎癥反應(yīng)，改善神經(jīng)功能，在SAH前使用SIRT1抑制劑EX527預(yù)處理，可抑制SAH后SIRT1表達(dá)，并誘導(dǎo)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞極化，也逆轉(zhuǎn)了SRT1720對SAH后M1/M2小膠質(zhì)細(xì)胞極化的影響［15］。這說明SIRT1能夠調(diào)節(jié)SAH后小膠質(zhì)細(xì)胞極化，抑制M1型小膠質(zhì)細(xì)胞，增加M2型小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)M1型向M2型轉(zhuǎn)化，但SIRT1激活調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化的具體機(jī)制尚不清楚。

2.1.2?抑制NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）炎癥小體

炎癥小體是固有免疫調(diào)節(jié)元件，可驅(qū)動許多疾病狀態(tài)的無菌炎癥特征。在損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和其他刺激物存在的情況下，炎性小體通過調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的翻譯后過程，負(fù)責(zé)免疫反應(yīng)的增殖。抑制炎癥小體可以阻止炎癥級聯(lián)反應(yīng)早期的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和傳播。NLRP3炎癥小體是其中的一種，在活化后與銜接蛋白ASC和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（Caspase-1）復(fù)合，以調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的表達(dá)［16］，在生理?xiàng)l件下NLRP3炎癥小體的基礎(chǔ)水平較低，SAH后，實(shí)驗(yàn)動物腦組織的NLRP3顯著升高［15］，NLRP3炎性體在SAH誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性中發(fā)揮重要作用，導(dǎo)致SAH后血管功能障礙。抑制NLRP3的激活，減少了IL-1β的表達(dá)和SAH后小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的改變，可以減輕SAH后神經(jīng)炎癥［17］。有研究表明，上調(diào)SIRT1可以在大鼠SAH后抑制NLRP3炎癥小體激活［15］。薯蕷皂苷可以增加SAH后實(shí)驗(yàn)動物腦組織中SIRT1的表達(dá)，抑制NLRP3炎癥小體信號傳導(dǎo)激活，并且減輕了SAH后的神經(jīng)炎癥，而SIRT1抑制劑EX527則消除了薯蕷皂苷誘導(dǎo)的SIRT1上調(diào)，并抵消了其對NLRP3炎癥小體激活的抑制作用，逆轉(zhuǎn)了薯蕷皂苷對SAH的保護(hù)作用［18］。SIRT1可以抑制NLRP3炎癥小體，其機(jī)制需進(jìn)一步研究完善。

2.1.3?SIRT1抑制高遷移率族蛋白B1（HMGB1）/核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）信號通路

HMGB1參與SAH的炎癥反應(yīng)，HMGB1的核質(zhì)易位和胞外分泌增加，可以激活下游的NF-κB，調(diào)控NF-κB介導(dǎo)的炎癥過程，促進(jìn)促炎因子的表達(dá)［19］，抑制HMGB1/NF-κB通路可以改善SAH的神經(jīng)炎癥。研究表明，SIRT1可以通過將HMGB1保持在去乙酰（非活性）狀態(tài)來抑制HMGB1轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞外分泌，抑制HMGB1/NF-κB通路。齊墩果酸可通過激活SIRT1，減少HMGB1的乙?；?，抑制HMGB1從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)移，并降低血清HMGB1的水平發(fā)揮抗炎作用，減輕SAH后的EBI［20］。另外，SIRT1也可以直接調(diào)節(jié)NF-κB介導(dǎo)炎癥過程的通路，SIRT1能夠?qū)F-κB家族中的p65亞基的賴氨酸310脫乙酰化，影響其轉(zhuǎn)錄活性并降低其抗凋亡和促炎靶基因的表達(dá)［21］。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，咯利普蘭可以上調(diào)SIRT1抑制NF-κB的激活，來減輕SAH大鼠模型的神經(jīng)炎癥［22］。此外，小檗堿可以通過激活SIRT1，抑制大鼠SAH模型的HMGB1/NF-κB通路及其介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，來減輕腦損傷

［23］。這些結(jié)果表明，SIRT1可通過抑制HMGB1/NF-κB通路及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，改善腦損傷。

2.1.4?SIRT1抑制Toll樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）信號通路

TLR4是一種重要的先天免疫受體，TLR4介導(dǎo)的信號通路在SAH后炎癥反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。大鼠SAH后，小膠質(zhì)細(xì)胞中的TLR4蛋白顯著升高，Zhang等［10］研究發(fā)現(xiàn)，蝦青素可以通過上調(diào) SIRT1抑制SAH后的TLR4信號通路，SIRT1特異性抑制劑 sirtinol逆轉(zhuǎn)蝦青素對TLR4激活和隨后的神經(jīng)保護(hù)作用的抑制作用。該實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，蝦青素激活SIRT1后，降低了SAH大鼠細(xì)胞中的HMGB1水平，減少了NF-κB p65核易位［24］。有關(guān)研究表明，細(xì)胞外HMGB1與跨膜TLR4結(jié)合，并通過髓細(xì)胞分化初級反應(yīng)蛋白88（MyD88）依賴性通路激活NF-κB，并誘導(dǎo)一系列促炎因子從而加劇SAH引起的腦損傷［24］，但SIRT1抑制TLR4是否通過HMGB1/NF-κB調(diào)節(jié)尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究。

2.2?SIRT1可以抑制鐵死亡

鐵死亡是一種由過量自由基誘導(dǎo)的新的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡［25］?，其本質(zhì)是脂質(zhì)過氧化積累，伴隨著鐵超載［26］。鐵死亡細(xì)胞獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特征是線粒體萎縮，線粒體膜密度增加。相關(guān)研究表明，鐵死亡參與了SAH的EBI，減少脂質(zhì)過氧化，抑制鐵死亡可以減輕SAH后的脂質(zhì)過氧化［27］，減輕腦損傷。長鏈脂酰輔酶A合成酶4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）是參與鐵死亡的一種重要的酶，通過產(chǎn)生氧化磷脂酰乙醇胺觸發(fā)鐵死亡，是細(xì)胞啟動鐵死亡的預(yù)測因子。而谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4 ，GPX4）是一種公認(rèn)的鐵死亡門控蛋白，在減少脂質(zhì)過氧化方面至關(guān)重要。鐵死亡抑制蛋白（ferroptosis suppressor protein 1，F(xiàn)SP1）是一種參與鐵死亡過程的抗氧化調(diào)節(jié)物，F(xiàn)SP1可以催化NADPH再生輔酶Q10（CoQ10），捕獲脂質(zhì)過氧化物［28］抑制鐵死亡。Yuan等［29］研究發(fā)現(xiàn)，小鼠SAH后早期腦組織大量脂質(zhì)化累積，24 h后SAH組較假手術(shù)組腦組織中ACSL4的表達(dá)顯著增加，而GPX4、FSP1、CoQ10水平則明顯降低，使用白藜蘆醇后，可以上調(diào)SIRT1的表達(dá)，增加GPX4、FSP1和CoQ10水平，還顯著降低了氧合血紅蛋白刺激的體外實(shí)驗(yàn)中的海馬神經(jīng)元HT-22細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化水平，而給予SIRT1特異性抑制劑SEL后，改變則與前者相反?？梢奡IRT1可能是SAH后抑制鐵死亡的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)，但具體的調(diào)節(jié)機(jī)制尚需進(jìn)一步的研究確定。

2.3?SIRT1可以減輕氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)，由機(jī)體產(chǎn)生活性氧（ROS）過多而不能及時(shí)清除所導(dǎo)致，過剩的ROS也會導(dǎo)致線粒體破壞，從而導(dǎo)致更多ROS的產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)，也會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，研究表明SIRT1具有減輕SAH誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的能力。

2.3.1?SIRT1激活核因子紅細(xì)胞生成素2相關(guān)因子2（Nrf2）通路

Nrf2是一種保守的堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子，可誘導(dǎo)各種基因表達(dá)以對抗氧化應(yīng)激或激活抗氧化反應(yīng)，正常情況下Nrf2主要位于細(xì)胞質(zhì)中，并由Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（epoxy chloropropane Kelch sample related protein-1，Keapl）錨定。一旦細(xì)胞受到氧化應(yīng)激等刺激，Nrf2就會從Keapl中分離出來，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，并與抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）結(jié)合，隨后誘導(dǎo)抗氧化酶例如血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的表達(dá)，以對抗氧化應(yīng)激或激活抗氧化反應(yīng)，激活Nrf2可以減輕SAH動物模型的氧化應(yīng)激［30］。上調(diào)SIRT1可以促進(jìn)SAH后Nrf2的激活，增加Nrf2在細(xì)胞核及總表達(dá)，增加Nrf2的核/質(zhì)比率，促進(jìn)HO-1、SOD的表達(dá)［31］。異甘草素可以促進(jìn)SAH后實(shí)驗(yàn)動物腦組織中Nrf2和SIRT1的表達(dá)，使用ML385抑制Nrf2信號逆轉(zhuǎn)了異甘草素對SAH的抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用。SIRT1抑制劑EX527也可抑制異甘草素誘導(dǎo)SIRT1上調(diào)和Nrf2激活，并減弱異甘草素的抗氧化和腦保護(hù)作用［32］，可見異甘草素可以上調(diào)SIRT1激活Nrf2通路減輕SAH后的氧化應(yīng)激，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。白藜蘆醇類似物紫檀芪［7］、丹酚酸B［31］?也可以通過上調(diào)SIRT1，激活Nrf2信號通路，促進(jìn)Nrf2核易位來減輕SAH誘發(fā)的氧化損傷。

2.3.2?SIRT1使叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1（FoxO1）去乙酰化

FoxO1可以誘導(dǎo)多個(gè)基因來調(diào)節(jié)氧化防御，例如SOD和過氧化氫酶（CAT）的表達(dá)，從而保持生物氧化還原穩(wěn)態(tài)。FoxO1的轉(zhuǎn)錄活性可以通過多種翻譯后的乙酰化來調(diào)節(jié)。作為 FoxO1的上游介質(zhì)，SIRT1使FoxO1去乙?；栽黾?FoxO1 DNA結(jié)合并誘導(dǎo)FoxO1靶基因的表達(dá)以改善腦組織的氧化損傷。Zhang等［33］在研究巖藻黃素（Fx）減輕SAH誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)Fx可以通過上調(diào)SIRT1使得FoxO1去乙酰化，抑制SAH后的氧化損傷和腦損傷。而選擇性SIRT1抑制劑EX527顯著降低了實(shí)驗(yàn)動物腦組織中Fx誘導(dǎo)的SIRT1激活，并增加了乙酰化FoxO1（Ac-FoxO1）蛋白質(zhì)水平，消除了SAH后Fx的抗氧化作用。由此可見，F(xiàn)x可以通過激活SIRT1減輕SAH的氧化應(yīng)激。SRT1720可以在體內(nèi)體外減少Ac-FoxO1［15］，SIRT1激活劑3（SIRT1 activator 3，A3）可以減輕SAH大鼠模型Ac-FoxO1，減輕氧化應(yīng)激［6］。環(huán)黃芪醇［12］、丹酚酸B［31］也可以通過上調(diào)SIRT1，使FoxO1去乙酰化來減輕實(shí)驗(yàn)動物SAH后腦組織的氧化應(yīng)激。

2.3.3?SIRT1激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活物-1α（PGC-1α）

PGC-1α是線粒體生物發(fā)生、代謝和抗氧化防御的主要調(diào)節(jié)器，可以通過誘導(dǎo)內(nèi)源性抗氧化酶清除自由基過度生成［34］，減少神經(jīng)元凋亡，提高神經(jīng)元存活率。SIRT1可以使PGC-1α去乙酰化并促進(jìn)PGC-1α的轉(zhuǎn)錄活性［35］。研究發(fā)現(xiàn)，喬松素可以增強(qiáng)大鼠SAH后腦組織中SIRT1、PGC-1α的表達(dá)，減輕腦組織的脂質(zhì)過氧化，升高內(nèi)源性抗氧化酶活性，進(jìn)而改善神經(jīng)細(xì)胞凋亡和功能障礙，改善實(shí)驗(yàn)大鼠神經(jīng)行為功能，而SIRT1抑制劑EX-527可以逆轉(zhuǎn)這些改變［36］。因此，SIRT1可以激活PGC-1α，減輕SAH后的氧化應(yīng)激。

2.3.4?SIRT1抑制p66Shc

p66shc是ShcA基因表達(dá)的銜接蛋白中的一種亞型，是一種氧化還原酶，可以刺激ROS的生成并誘導(dǎo)線粒體凋亡途徑，促進(jìn)p66Shc過表達(dá)可增強(qiáng)氧化應(yīng)激對細(xì)胞的損傷。SIRT1使結(jié)合P66Shc啟動子區(qū)的組蛋白H3′完全去乙?；?，從而抑制p66Shc的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)［37］。有研究發(fā)現(xiàn)，鼠尾草酸可以通過上調(diào)SIRT1抑制p66Shc減輕SAH誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，大鼠SAH后1～3 h，腦組織中p66Shc表達(dá)降低，6 h后逐漸升高，24 h達(dá)到高峰，24 h后腦組織中，ROS明顯升高，抗凋亡相關(guān)蛋白降低，凋亡相關(guān)蛋白顯著升高，給予鼠尾草酸可以上調(diào)SAH大鼠腦組織中的SIRT1及下調(diào)p66Shc的表達(dá)，降低ROS，抑制神經(jīng)元凋亡，而予以SIRT1抑制劑sirtinol則可以消除鼠尾草酸對SAH后SIRT1的上調(diào)及p66sc的下調(diào)，抑制抗凋亡作用。可見SIRT1可以下調(diào)p66Shc，減輕SAH誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，減輕神經(jīng)元凋亡［38］。

2.4?SIRT1可以減輕DCI

DCI是SAH后預(yù)后不良的主要原因，DCI是由大動脈血管痙攣和微循環(huán)障礙共同引起的多因素過程［39］。研究發(fā)現(xiàn)，早期的缺氧預(yù)處理可以阻止實(shí)驗(yàn)性SAH后的血管痙攣并顯著改善了神經(jīng)預(yù)后。Vellimana等［11］研究發(fā)現(xiàn)，缺氧預(yù)處理后小鼠腦組織中SIRT1 mRNA和蛋白表達(dá)早期上調(diào)，給予SIRT1抑制劑EX-527阻斷了缺氧預(yù)處理對神經(jīng)血管的保護(hù)作用，SIRT1可能是作為缺氧預(yù)處理誘導(dǎo)的神經(jīng)血管保護(hù)的啟動子；該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以通過上調(diào)SIRT1減輕SAH誘導(dǎo)的血管痙攣；后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)缺氧預(yù)處理不僅可以防止SAH誘導(dǎo)的腦血管痙攣，還可以通過減少血栓形成在微循環(huán)水平上提供保護(hù)作用，缺氧預(yù)處理對SAH的保護(hù)依賴于SIRT1，在SIRT1陰性和EX527處理的SAH小鼠模型中上述保護(hù)作用消失。SIRT1的過表達(dá)模擬了缺氧預(yù)處理提供的DCI保護(hù)，該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以通過上調(diào)SIRT1減輕SAH誘導(dǎo)的微血管血栓形成［40］。另外，實(shí)驗(yàn)性的SAH會導(dǎo)致功能性連接的顯著缺陷，研究表明缺氧預(yù)處理和白藜蘆醇對SAH后的功能鏈接缺陷的保護(hù)作用也依賴于SIRT1［41］。可見上調(diào)SIRT1可能也是預(yù)防或治療DCI的靶點(diǎn)。

3?小?結(jié)

SIRT1在SAH后發(fā)揮著神經(jīng)保護(hù)作用，并且受到越來越多的關(guān)注。目前已發(fā)現(xiàn)SIRT1可以通過減輕神經(jīng)炎癥、減輕氧化應(yīng)激、抑制鐵死亡、減少微血栓形成等改善實(shí)驗(yàn)動物SAH后的腦損傷，許多藥物也可以通過上調(diào)SIRT1在SAH實(shí)驗(yàn)動物中發(fā)揮保護(hù)作用，改善EBI和DCI。SIRT1可能成為SAH的一個(gè)治療靶點(diǎn)，但具體的調(diào)控通路尚不明確，需要進(jìn)一步的研究。目前針對SIRT1在SAH中的研究仍處于實(shí)驗(yàn)階段，還需不斷對SIRT1在SAH的作用及其確切作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，為防治SAH后的腦損傷提供新的途徑。

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（收稿日期：2023-02-27）

（本文編輯 王麗）