類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

鄒 琳，張娜娜，崔軼霞

延安大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，陜西 延安 716000

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以滑膜炎為基本病理改變的慢性、全身性自身免疫性疾病，以侵蝕性、對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)。RA 是引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（OP）的主要疾病之一，以骨關(guān)節(jié)受損的主要致殘?jiān)?，?dǎo)致局部和全身性骨質(zhì)疏松。前者主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)鄰近骨的骨量丟失，后者主要表現(xiàn)為腰椎及股骨頭骨量丟失，并且局部與全身性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制是重疊的，具有共同途徑［1］。RA 在全球成年人中的患病率約為1%～2%，其中女性患病的概率至少是男性的2倍。RA患者骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)較健康人群增加2 倍，OP 又使RA 患者股骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加1.3 倍，脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)增加2.4 倍，嚴(yán)重降低了RA 患者的生存質(zhì)量［2］。RA 繼發(fā)的骨質(zhì)疏松的機(jī)制是多因素的，除了與原發(fā)性骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素相關(guān)外，如絕經(jīng)、年齡等，可能還與炎癥作用、疾病活動(dòng)程度、藥物作用及物理鍛煉有關(guān)。本研究將討論RA 患者合并OP 的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展，為RA合并OP的治療提供依據(jù)。

1 病理學(xué)發(fā)病機(jī)制

1.1 骨穩(wěn)態(tài)失調(diào)

骨由骨基質(zhì)和骨組織的細(xì)胞組成，骨組織的細(xì)胞包括骨原細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞是由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）分化形成，成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞產(chǎn)生骨基質(zhì)，支持和維持骨結(jié)構(gòu)。骨穩(wěn)態(tài)是通過(guò)維持骨生成和骨吸收之間的平衡來(lái)維持的，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞在骨穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，破骨細(xì)胞及其功能增強(qiáng)是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的主要原因。細(xì)胞核因子kB 受體活化因子配體（RANKL）是腫瘤壞死因子TNF 家族的成員，在破骨細(xì)胞生成中發(fā)揮重要作用，其有兩種受體：一種是細(xì)胞核因子kB 受體活化因子（RANK），存在于破骨細(xì)胞前體的細(xì)胞膜表面，RANKL 作用于RANK 引起NF-kB 及有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路在內(nèi)的級(jí)聯(lián)信號(hào)反應(yīng)，促進(jìn)破骨細(xì)胞的成熟及活化；另一種是護(hù)骨素（OPG），與RANKL 結(jié)合的能力強(qiáng)于RANK，競(jìng)爭(zhēng)性地阻礙RANKL 與RANK 結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞分化［3］。在RA 患者中，RANKL 主要來(lái)源于CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞及滑膜成纖維細(xì)胞等，RA 患者體內(nèi)T 細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的活化增值、TNF-α、IL-6、IL-17 及甲狀旁腺激素（PTH）使RANKL大量釋放，調(diào)節(jié)OPG-RANKL-RANK 環(huán)路信號(hào)傳導(dǎo)，激活破骨細(xì)胞的分化和成熟，促進(jìn)破骨增殖導(dǎo)致骨質(zhì)丟失。OPG/RANKL 比值決定了骨形成和骨吸收的生理平衡，比值越高，骨吸收越強(qiáng)［4］。

1.2 炎癥因子

RA 發(fā)生OP 的風(fēng)險(xiǎn)可能由于炎癥因子的過(guò)度表達(dá)而增加，促炎細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1、IL-6 等，這些炎癥因子誘導(dǎo)RANK 的表達(dá)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化和激活，增強(qiáng)機(jī)體骨吸收能力，打破骨形成和骨吸收之間的平衡，進(jìn)而引起骨質(zhì)疏松。此外，這些炎癥反應(yīng)可通過(guò)全身或局部釋放金屬蛋白酶，直接降解骨組織，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松［5］。

1.2.1 TNF-α TNF-α 主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，參與免疫調(diào)節(jié)，上調(diào)破骨細(xì)胞前體RANK 和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）受體的表達(dá)，與RANK 產(chǎn)生協(xié)同作用，顯著增強(qiáng)破骨細(xì)胞形成，抑制破骨細(xì)胞凋亡，并且通過(guò)刺激Dickkopf-1（DDK-1）的產(chǎn)生來(lái)抑制骨形成［6］。此外，TNF-α 還刺激RA 患者滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF），CTGF 是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 的下游介導(dǎo)物，可促進(jìn)破骨細(xì)胞生成［7］。腫瘤壞死因子抑制劑與腫瘤壞死因子受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合并通過(guò)激活補(bǔ)體或抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞溶解。TNF-α 抑制劑在RA 的治療中不僅可以控制炎癥反應(yīng)，而且對(duì)骨穩(wěn)態(tài)也有積極作用，常用的TNF-α抑制劑包括英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗及阿巴西普。在臨床研究［8］中，英夫利西單抗不僅可以增加骨密度（BMD），還可以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和減輕滑膜炎引起的關(guān)節(jié)酸痛，但主要阻止脊柱和髖骨的骨破壞；阿達(dá)木單抗可以減少骨損傷和阻止手部骨丟失；利妥昔單抗可以改善股骨的BMD，進(jìn)一步減輕了骨痛，防止患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥或骨折；阿巴西普對(duì)股骨頸骨密度的療效優(yōu)于其他bDMARD，在疾病活動(dòng)性更高、抗CCP 抗體濃度更高的RA患者中，阿巴西普療效更好［9］。

1.2.2 白細(xì)胞介素家族 IL-1 配體家族包括11 個(gè)成員，其中IL-1β 在許多炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。IL-1β 通過(guò)上調(diào)RANKL 的產(chǎn)生和下調(diào)OPG 的表達(dá)導(dǎo)致破骨細(xì)胞生成，此外，IL-1β通過(guò)促進(jìn)M-CSF產(chǎn)生和抑制破骨細(xì)胞凋亡增加破骨細(xì)胞的活性，并且介導(dǎo)TNF-α對(duì)破骨細(xì)胞的誘導(dǎo)作用。

IL-6由巨噬細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，表達(dá)于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，提高成骨細(xì)胞RANK 表達(dá)，在OPGRANKL-RANK 軸上作用于成骨細(xì)胞，促進(jìn)破骨細(xì)胞生成及骨吸收，并且降低OPG/RANKL 比值，直接參與成骨細(xì)胞介導(dǎo)的破骨細(xì)胞活化，增強(qiáng)骨丟失，而與其炎癥作用無(wú)關(guān)［10］。Oh等［11］通過(guò)公共數(shù)據(jù)庫(kù)及文獻(xiàn)研究了RA和OP發(fā)生及發(fā)展相關(guān)的重疊靶點(diǎn)，共有678 個(gè)重疊指標(biāo)被認(rèn)為是共病因素，其中604 個(gè)相互關(guān)聯(lián)，以IL-6 價(jià)值最高，被認(rèn)為是減輕病理嚴(yán)重程度的核心指標(biāo)。托珠單抗是IL-6抑制劑，與IL-6 受體結(jié)合抑制其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到炎癥介質(zhì)，預(yù)防RA 患者的骨損傷和軟骨退化，并不受疾病活動(dòng)影響［12］。有研究［13］報(bào)道，在接受托珠單抗治療的RA 患者BMD 長(zhǎng)期保持穩(wěn)定，甚至有所改善，尤其是在抗瓜氨酸蛋白抗體陽(yáng)性或骨量減少的患者中，BMD 呈增加趨勢(shì)。IL-10 同時(shí)作用于破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，下調(diào)IL-6、IL-1、TNF-α，抑制破骨細(xì)胞激活；上調(diào)OPG 水平，下調(diào)RANKL 和MCSF，抑制破骨細(xì)胞分化TNF-α，與基質(zhì)細(xì)胞上的受體結(jié)合。

除了TNF-α、白細(xì)胞介素外，有研究[14]篩選出RA 與OP 共同靶基因，包括胰島素（INS）、AKT 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（AKT1）、p53 腫瘤蛋白（TP53）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）等，P13K-Akt 信號(hào)通路、JAK-STAT 信號(hào)通路、破骨細(xì)胞分化、HIF-1 信號(hào)通路及Wnt 信號(hào)通路可能是RA 與OP 的共同病理機(jī)制。這些關(guān)鍵靶點(diǎn)和信號(hào)通路或是抑制成骨細(xì)胞的增殖、分化，或是引起RA 滑膜細(xì)胞、血管異常增殖，加重RA 滑膜炎癥及血管翳的形成，加劇骨代謝失衡，增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。Qiu等［15］研究合并與不合并OP的RA患者全身細(xì)胞因子水平，研究發(fā)現(xiàn)，與不合并OP 的患者相比，合并OP 的患者血清中TNF-α、IL-6 和IL-17 水平較高，IL-4和IL-10水平較低。

Wnt信號(hào)抑制劑DKK-1是關(guān)節(jié)重塑的一種重要調(diào)節(jié)因子，增加了RA 患者骨侵蝕的風(fēng)險(xiǎn)，其產(chǎn)生與炎性細(xì)胞因子相關(guān)，可受到PTH 的調(diào)節(jié)［16］，因此，部分由PTH 驅(qū)動(dòng)DKK-1增加的RA患者由于缺乏維生素D骨侵蝕更嚴(yán)重。

1.3 自身抗體

抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）是參與RA 發(fā)病的重要自身抗體，與破骨前體細(xì)胞及破骨細(xì)胞表面的瓜氨酸波形蛋白結(jié)合，激活破骨細(xì)胞誘導(dǎo)骨吸收和骨侵蝕，在RA 發(fā)病的早期就存在，參與骨重建和骨侵蝕，與局部及全身性的骨質(zhì)流失都有關(guān)，其中以掌骨關(guān)節(jié)周?chē)琴|(zhì)減少為主［17-19］。ACPA 增加IL-8 的釋放促進(jìn)單核細(xì)胞或樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）向破骨細(xì)胞分化［18］，并且促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞膜瓜氨酸蛋白結(jié)合，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。ACPA 在RA 患者BMD 中的作用與其滴度有關(guān)，最近的研究［18］顯示，與ACPA 陰性的患者相比，AACPA 陽(yáng)性患者BMD 顯著降低，高滴度的ACPA 患者BMD 下降較快。在體外模型的研究［21］中，從RA 患者體內(nèi)分離出的ACPA 可以刺激小鼠破骨細(xì)胞前體細(xì)胞，并與骨髓內(nèi)破骨細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛和侵蝕。在類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）存在的情況下，可以觀察到ACPA 對(duì)破骨細(xì)胞生成的影響，這可能是由于RF與ACPA形成免疫復(fù)合體，增強(qiáng)ACPA 刺激破骨細(xì)胞激活和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力，ACPA 與RA 的診斷相關(guān)，并且對(duì)RA 預(yù)后及疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)有意義。然而，一部分人認(rèn)為雖然ACPA 陽(yáng)性與RA疾病進(jìn)展加快有關(guān)，但致病作用獨(dú)立于疾病活動(dòng)，并與較低的疾病活動(dòng)相關(guān)，提出所謂的“ACPA 悖論”［22］，即在ACPA陽(yáng)性的健康個(gè)體中，沒(méi)有關(guān)節(jié)炎的情況下，皮質(zhì)和骨小梁發(fā)生病理改變。

2 臨床危險(xiǎn)因素

2.1 病情活動(dòng)與病程

目前RA 患者的病情活動(dòng)與發(fā)生OP 的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議，絕大多數(shù)報(bào)告發(fā)現(xiàn)RA 患者的疾病活動(dòng)性與骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)流失等相關(guān)。C 反應(yīng)蛋白（CRP）是血液中的一種炎性標(biāo)志物，據(jù)報(bào)道［23］，與不合并OP 的RA 患者相比，合并OP 的RA 患者CRP 水平更高，而CRP 水平越高，BMD 下降水平越快。ESR、DAS28 等指標(biāo)在病程長(zhǎng)的RA患者BMD 水平更低［24］，脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的兩倍，在患有嚴(yán)重RA 的女性患者中，風(fēng)險(xiǎn)增加到6.5 倍［25］。Hida 等［26］報(bào)道了在合并骨質(zhì)疏松或骨量減少的RA 患者中，年齡、病程、血沉、CRP、HAQ、Sharp 評(píng)分和DAS28 評(píng)分普遍升高，RA 患者的病情活動(dòng)高低及病程長(zhǎng)短與OP 發(fā)展息息相關(guān)，控制RA的病情活動(dòng)度可緩解RA產(chǎn)生的相關(guān)癥狀，減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 藥物作用

糖皮質(zhì)激素（GC）在RA 的治療中有著極其重要的作用，臨床普遍使用小劑量GC 聯(lián)合改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）控制病情，減少炎性反應(yīng)，改善關(guān)節(jié)功能。GC 在RA 治療過(guò)程中，一方面降低導(dǎo)致骨質(zhì)流失的炎癥活動(dòng)，起到一定保護(hù)骨質(zhì)的作用，另一方面，長(zhǎng)期或大劑量運(yùn)用GC 會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增加GC 作用于成骨細(xì)胞，大劑量會(huì)促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，引起成骨細(xì)胞數(shù)量減少，活性減低和生存時(shí)間縮短；同時(shí)抑制成骨細(xì)胞的礦化活性及膠原合成，增加破骨細(xì)胞活性。另外，GC 抑制腸道對(duì)鈣的吸收及促進(jìn)腎臟鈣排泄，影響細(xì)胞因子、PTH、雌激素、雄激素及降鈣素間接影響鈣代謝［27］。然而，GC 低劑量短期治療的作用仍有爭(zhēng)議，大多數(shù)人認(rèn)為使用低劑量GC 對(duì)RA 患者BMD 沒(méi)有明顯影響，低劑量GC 指小于10 mg/d，每日低于5 mg的潑尼松對(duì)RA患者BMD影響較小，但劑量在5.0～10.0 mg 之間會(huì)顯著增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并且5.0～5.7 mg 組風(fēng)險(xiǎn)低于7.5～15.0 mg 組，超過(guò)15 mg/d 的患者風(fēng)險(xiǎn)更高［29］。低劑量GC并不是完全對(duì)BMD 沒(méi)有影響，只是相對(duì)更大劑量的低劑量影響會(huì)小，選擇合適的劑量及療程在RA的治療中就顯得尤為重要。

常規(guī)的傳統(tǒng)合成DMARDs（如甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、羥氯喹）、生物制劑DMARDs（如針對(duì)腫瘤壞死因子的抑制劑）、靶向合成DMARDs（如Janus 激酶抑制劑托法替布）在RA的治療過(guò)程中，抑制炎癥反應(yīng)，降低RA疾病活動(dòng)度，減輕骨侵蝕，減慢關(guān)節(jié)損傷。

2.3 維生素D缺乏及物理鍛煉減少

維生素D 缺乏普遍存在于RA 患者中，其可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)和BMD 降低，導(dǎo)致骨重塑增加，從而增加OP 的風(fēng)險(xiǎn)。維生素D 除了參與骨骼生長(zhǎng)發(fā)育外，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，維生素D 可以改善RA 患者關(guān)節(jié)壓痛，降低DAS 28 及血沉［29］，因此缺乏維生素D 可能影響RA 患者的疾病活動(dòng)性，疾病活動(dòng)性的下降會(huì)減少患者關(guān)節(jié)疼痛，改善行動(dòng)能力，增加陽(yáng)光暴露補(bǔ)充維生素D，進(jìn)而直接或間接緩解骨質(zhì)疏松。然而Nguyen等［30］研究則認(rèn)為，補(bǔ)充維生素D對(duì)RA患者的疾病活動(dòng)影響有限。出于各種原因，應(yīng)該檢測(cè)每個(gè)RA 患者體內(nèi)維生素D 的含量，特別是那些病程長(zhǎng)，活動(dòng)性高的女性RA 患者，而臨床上常以25-羥基維生素D 水平評(píng)估是否存在維生素D 缺乏。RA 患者由于關(guān)節(jié)畸形、疼痛引起肢體活動(dòng)障礙，機(jī)體活動(dòng)量不足，維生素D 相對(duì)缺乏，導(dǎo)致肌肉力量下降，功能減退，進(jìn)而影響B(tài)MD，加重骨質(zhì)疏松。肌少癥是一種與年齡相關(guān)的慢性疾病，以進(jìn)行性肌肉減少或功能減退為特點(diǎn)［31］，RA 患者因?yàn)槿狈﹀憻挵l(fā)生肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。RA 患者合并肌少癥發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)是不合并肌少癥組的1.73倍，發(fā)生骨質(zhì)疏松或者骨量減少的RA 患者骨折的部位以脊柱最常見(jiàn)。單獨(dú)的維生素D缺乏和肌少癥都會(huì)導(dǎo)致RA 患者骨折的發(fā)病率增加，而同時(shí)伴有維生素D 缺乏和肌少癥的RA 患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高，大約是單獨(dú)發(fā)生的兩倍。這表明維生素D 缺乏和肌少癥可能對(duì)RA 患者骨折的發(fā)生有協(xié)同作用。因此，補(bǔ)充維生素D 和預(yù)防肌少癥的發(fā)生在改善RA 患者生活質(zhì)量及降低殘疾率中尤為重要。

3 小結(jié)

RA 是一種很常見(jiàn)的疾病，并且容易導(dǎo)致骨量減少甚至發(fā)生骨質(zhì)疏松，增加殘疾的風(fēng)險(xiǎn)。目前有關(guān)RA 合并OP發(fā)病機(jī)制是多方面、復(fù)雜性的，本文從病理性發(fā)病機(jī)制及臨床危險(xiǎn)因素兩個(gè)方面進(jìn)行闡述，根據(jù)RA 合并OP 的發(fā)病機(jī)制，制定合理的治療方案，可以降低RA 并發(fā)OP 的發(fā)病率，降低骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)，改善RA患者生活質(zhì)量。