中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪性肝病的研究進展

宋 佳，邵昌明，曾斌芳

新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變性、 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝細胞癌［1-2］。根據(jù)臨證醫(yī)案發(fā)現(xiàn)，NAFLD大多起病隱匿、發(fā)病較緩慢，多數(shù)患者初期無明顯不適感和自覺癥狀，少數(shù)患者感覺乏力、頭暈、睡眠差、有右上腹輕度不適感，或者口苦、食欲不振、惡心，脅痛、肝區(qū)隱痛或上腹脹痛、小便黃、大便溏等非特異性癥狀，體征多表現(xiàn)為腹型肥胖或者輕度肝脾腫大。隨著脂肪肝程度進展，臨床癥狀及體征多加重，患者同時常伴有超重、血脂紊亂、糖耐量異常、高血壓等代謝綜合征相關(guān)疾病。隨著生活方式和飲食習(xí)慣改變，肥胖和高代謝綜合征相關(guān)疾病已呈現(xiàn)全球化趨勢，NAFLD的發(fā)生率也隨之逐年增加。研究［3］顯示，全球NAFLD 的患病率已經(jīng)達到25.24%，我國NAFLD 患病率目前已趨于低齡化，中國成人NAFLD 的患病率在15.00%左右，中老年居民NAFLD 患病率為22.05%［4］。NAFLD 已成為我國第一大慢性肝?。?］。目前西醫(yī)對NAFLD 的病因和發(fā)病機制仍在繼續(xù)研究，沒有明確最佳治療手段及用藥，中醫(yī)在治療NAFLD 已取得顯著臨床效果，現(xiàn)將中醫(yī)藥治療NAFLD進行綜合闡述。

1 病因病機

NAFLD 在中醫(yī)學(xué)中屬于“痞滿”“積聚”“肥氣”“脅痛”“肝癖”等范疇［6］。總結(jié)諸多專家觀點認為，NAFLD病因多為飲食不節(jié)、勞逸失度、情志失調(diào)、久病體虛、稟賦不足，病理基礎(chǔ)為痰、濕、濁、瘀、熱等淤積與肝所致，涉及脾、胃、腎等臟腑，證屬本虛標(biāo)實，脾腎虧虛為本，痰濁血瘀為標(biāo)［7］。在NAFLD 病因病機方面諸多專家有自己的見解：姚乃禮［8］認為脾虛是NAFLD 發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的根本動因，肝脾不調(diào)、運化失宜是基本病機，非常重視氣化理論在病機演變中的作用。李振華［9］強調(diào)“脾胃為后天之本，氣血生化之源”和“四季脾旺不受邪”理論，認為NAFLD 關(guān)鍵病機為脾失健運，痰飲為患。呂文良［10］認為NAFLD 病機為嗜食膏甘厚味耗傷脾胃之氣，致中焦氣虛濕盛，土雍木郁，肝脾失和所致。穆杰等［11］指出肝主疏泄、調(diào)氣機對于體內(nèi)津液輸布代謝具有調(diào)節(jié)作用，肝失疏泄時水液代謝失調(diào)，津行不暢，痰濕內(nèi)生而致病。有研究［12］認為，“脾陽虛”是主要病因，脾陽虛是指脾不能散精，水氣停聚成痰，留滯于肝臟而成。林軍等［13］認為其主要病機為肝脾受損、脾失運化，導(dǎo)致痰濁瘀毒皆從中生，阻于肝絡(luò)故而發(fā)病。薛敬東［14］認為“濁毒”貫穿本病的始終，開始濁邪滯肝，久而久之則濁毒損肝，肝絡(luò)瘀塞，日久生變，使肝臟發(fā)生肝纖維化甚至肝硬化。

NAFLD主要是本虛標(biāo)實，虛實夾雜證候，虛主要表現(xiàn)在脾氣虛、脾陽虛，脾虛失運，脾不能散精，實主要表現(xiàn)在肝失疏泄，水液代謝失調(diào)，久而化熱，煉液成痰，痰濁瘀毒阻于肝絡(luò)，遂發(fā)此病。在NAFLD 的發(fā)生發(fā)展過程中，過食肥甘厚味，脾胃運化失調(diào)，濕熱蘊結(jié)脾胃，氣機升降失調(diào)，濕熱和濁氣逆?zhèn)饔诟?，引起肝失疏泄，最終導(dǎo)致濕熱蘊結(jié)于肝臟并形成脂肪肝。該機理［15］與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腸道菌群失調(diào)所致細菌移位、膽汁酸分泌異常、短鏈脂肪酸攝入減少，最終引起NAFLD 向非酒精性脂肪性肝炎甚至肝纖維化的方向發(fā)展一致。

2 臨床治療

2.1 辨證論治

依據(jù)《NAFLD 中醫(yī)專家診療共識意見（2017年）》［16］把NAFLD 辨證分型為：濕濁內(nèi)停證-胃苓湯加減，肝郁脾虛證-逍遙散加減，濕熱蘊結(jié)證-茵陳五苓散加減，痰瘀互結(jié)證-膈下逐瘀湯合二陳湯加減，脾腎兩虛證-四君子湯合金匱腎氣丸加減。NAFLD 證型多樣，根據(jù)患者臨床癥狀、體質(zhì)及地域因素，不同專家有不同的辨證治療方法。李楊［17］通過臨證醫(yī)案總結(jié)盧秉久教授辨證治療NAFLD 經(jīng)驗，指出濕濁內(nèi)停證是本病最常見證候，兼有氣滯、濕熱、血瘀及臟腑虧虛，治療以活血祛濕法為主，行氣、祛濕、活血三法并用，兩對最常用藥物組合如下：健脾益氣、祛痰行氣-陳皮、蒼術(shù)、茯苓、白術(shù)、車前子，健脾祛濕、化瘀清熱-澤瀉、白豆蔻、丹參、紅曲、大腹皮、荷葉、山楂。馮崇廉［18］認為“氣滯痰瘀”貫穿本病始終，初期多兼脾虛肝郁證候，治療以疏肝健脾為主，常用四逆散合四君子湯加減，中期常兼有脾胃、肝膽濕熱證候，治宜調(diào)和肝脾、清熱祛濕為主，常予溫膽湯加減，晚期病機以正氣虧虛，痰瘀互結(jié)為主，兼有水濕內(nèi)阻、肝腎陰虛證候，以扶正祛邪、化瘀祛痰通絡(luò)為法，以“軟肝煎”為基礎(chǔ)方加減。薛敬東［14］從濁毒理論出發(fā)，認為“濁毒”貫穿疾病的始終，始則濁邪滯肝，久為濁毒損肝，并從在氣、在血的疾病發(fā)展進程，將NAFLD 分為脾虛肝郁，濁邪滯肝證-健脾疏肝化濁-加味苓桂術(shù)甘湯；肝胃不和，濁毒傷肝證-疏肝清熱，化濁解毒-加減柴平飲；濁毒蘊血，毒損肝絡(luò)證-涼血活血，化濁解毒-加味化脂復(fù)肝湯；久病入絡(luò)，濁毒瘀結(jié)證-益氣化濁，化瘀散結(jié)-加味桃紅四物湯。尹常健［19］基于“肝主疏泄”理論，認為本病初期多屬實，以氣滯痰濕多見，辨證氣滯郁阻型-柴胡疏肝散加減，痰濕互結(jié)型-二陳湯加味；中期邪氣尤盛，邪正相爭，正邪相持，虛實夾雜，以濕熱蘊結(jié)、痰濁壅盛為主，辨證濕熱蘊結(jié)型-茵陳蒿湯、甘露消毒飲加減；晚期正氣已虛，邪氣仍盛，本虛標(biāo)實，多為肝腎不足、痰瘀互結(jié)證-柴芍六君子湯、四君子湯、歸芍地黃湯加減。各個醫(yī)家根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗辨證，總體以“健脾、疏肝、行氣、祛濕、化濁、化瘀、通絡(luò)、補肝腎”辨治NAFLD。范小芬等［20］通過數(shù)據(jù)挖掘臨床病案統(tǒng)計出濕熱內(nèi)蘊證、脾虛濕痰證、肝郁脾虛證、痰瘀互結(jié)證、肝腎不足證這5 類是我國目前該病中醫(yī)證候的高頻證型。雖然中醫(yī)各家對該病辨證分型有自己獨特見解，尚未趨于一致，但根據(jù)中醫(yī)各家長期臨床實踐證明，只要謹(jǐn)守病機、注重辨證，將理法方藥建立于辨證論治的基礎(chǔ)上均可取得較好療效。

2.2 專方專藥

杜冰［21］指出健脾經(jīng)典方參苓白術(shù)散可以通過影響UCP2/AMPK/IF1 信號通路改善線粒體膜通透性，肝臟糖脂代謝主要在線粒體中完成，線粒體結(jié)構(gòu)和功能的正常與否直接影響到肝臟對物質(zhì)和能量的代謝能力。田華捷［22］認為本病基本病機是“痰濕、血瘀”，自擬的祛濕化瘀方：生梔子、片姜黃、茵陳、田基黃、虎杖，可以通過調(diào)節(jié)IRE1α- XBP1s 通路，抑制肝臟DNL，從而防治NAFLD。許錚等［23］認為滲濕降濁方：蒼術(shù)、茯苓、厚樸、法半夏、滑石、通草、柴胡、枳實、赤芍、三七、茜草、楮實子，可以誘導(dǎo)NAFLD 大鼠PPAR-α 蛋白表達增高，減少肝細胞脂肪病變，PPAR-α 是參與過氧化物酶體和線粒體β-氧化、脂肪酸轉(zhuǎn)運和肝葡萄糖生成的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)［24］，上調(diào)PPAR-α 能抑制促炎因子的生成和肝細胞炎癥的發(fā)生，減輕肝纖維化［25］。楊茹文［26］基于商洪濤教授提出的“脾運化不平衡”為本病之本，內(nèi)在濕熱邪氣為本病之標(biāo)，自擬方健脾清肝飲：蒼術(shù)、白術(shù)、茵陳、制大黃、茯苓、垂盆草，可以降低血清TNF-a、IL-6 水平，減輕肝臟炎癥，延緩NAFLD 病理進程。錢毅等［27］認為孫同郊自擬方祛痰活血方能激活PPARα/CPT-1 通路，上調(diào)IRS-1 的表達，進而改善肝臟脂質(zhì)代謝和IR，減輕肝臟脂肪變性程度及炎癥反應(yīng)，從而治療NAFLD。李琨等［28］認為芪參湯可以抑制FABP4/PPAR-γ/NF-κB 信號通路活化，抑制肝臟炎癥。薛亞楠［29］認為黃芩黃連藥可以激活FXR/CYP7A1 信號通路的相關(guān)靶點，改善肝臟炎癥、血清血脂異常和膽汁酸/FXR/CYP7A1，進而改善NAFLD。澤瀉是治療NAFLD常用中藥，戴江東等［30］認為澤瀉提取物可有效降低脂肪變性肝細胞HepG 2 的HMGCR 和PTPN1 蛋白表達水平，并降低HepG 2 細胞的活性氧（ROS）生成水平，系統(tǒng)揭示澤瀉通過多成分-多靶點-多途徑共同調(diào)控NAFLD 的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制。

2.3 針灸治療

余敏等［31］通過手針豐隆組采用毫針針刺“豐隆穴”， 電針豐隆組及電針足三里組予以電針刺激雙側(cè)“豐隆穴”及“足三里穴”，實驗結(jié)果顯示電針豐隆組血清FFA 含量及肝臟組織SREBP-1c 基因與蛋白表達水平均低于其他組，認為手針及電針“豐隆穴”可以明顯下調(diào)SPEBPs-1c 基因與蛋白表達、改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂從而來減輕肝臟組織炎性損傷。張毅等［32］觀察電針聯(lián)合食物調(diào)控對NAFLD大鼠PPAR-α的影響，觀察電針刺激足三里、三陰交、太沖穴對高脂大鼠及轉(zhuǎn)低脂飲食大鼠的影響，認為電針及低脂飲食均可以調(diào)節(jié)NAFLD 大鼠脂質(zhì)及肝組織PPAR-α，PPAR-α 是肝臟脂質(zhì)平衡的感受器，可以通過調(diào)節(jié)肝臟對脂質(zhì)的吸收、氧化、合成、酯化以及轉(zhuǎn)運等多個環(huán)節(jié)來保證肝臟對脂質(zhì)的正常代謝。陳曉琳等［33］通過電針NAFLD 大鼠足三里、豐隆、三陰交穴位，認為電針可調(diào)節(jié)大鼠血脂及肝功能、脂代謝，同時可以下調(diào)肝臟組織TLR4、NF-κB 的表達，減輕炎癥對NAFLD 的影響。魏丹蕾等［34］通過刺絡(luò)瀉血療法（太沖、豐?。┲委烴AFLD 大鼠，表明豐隆穴、太沖等穴刺絡(luò)瀉血可顯著降低大鼠血清中IL-6、IL-18 和TNF-α 的含量，白細胞介素（IL） -8、IL-6、TNF-α 等炎性細胞因子水平增高和活化是“二次打擊”學(xué)說的重要內(nèi)容及關(guān)鍵環(huán)節(jié)。王甍等［35］通過觀察穴位埋線對非酒精性脂肪肝大鼠肝臟組織胰島素C-Jun 氨基端激酶1（JNK1）信號通路的調(diào)控作用探討穴位埋線治療NAFLD 的機制，認為穴位埋線可以降低JNK1 的表達以及抑制JNK1 的磷酸化，從而改善IR 有關(guān)對NAFLD 有治療作用。綜上所述，針灸可以改善肝臟脂質(zhì)代謝，抑制炎癥反應(yīng)，減輕肝臟炎癥損傷。針?biāo)幗Y(jié)合治療NAFLD有著不可替代的作用。

3 結(jié)語

經(jīng)過大量臨床及實驗表明［8-35］，中醫(yī)藥治療NAFLD取得越來越明顯的作用與地位，中藥和針灸可以通過調(diào)控肝組織基因表達，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善IR，減輕肝臟脂肪變性，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，抑制肝臟炎癥。中醫(yī)重視因人而異的辨證論治，不同醫(yī)家有各自不同的見解及經(jīng)驗，不同的證有不同治療方法，能夠調(diào)整陰陽，扶正祛邪，去除病根，治愈疾病。目前針對NAFLD，仍缺乏公認的、具有明顯療效的藥物干預(yù)。西醫(yī)大多具有明顯副作用，而且尚未廣泛普及于臨床應(yīng)用，許多新藥正處于臨床研究階段，且安全性和有效性還需要進一步驗證。中醫(yī)藥治療NAFLD 具有副作用小、多靶點作用，但中醫(yī)藥治療本病機制多不明確，而且缺乏公認的方藥。未來需要不斷總結(jié)中醫(yī)各家經(jīng)驗用藥組方規(guī)律及常用藥隊，并開展基礎(chǔ)研究，不斷地突破用藥方法及辨證方法，進一步提高中醫(yī)藥治療NAFLD的臨床療效。