腸道菌群在老年慢性阻塞性肺疾病合并肌少癥中的機制探討

馬嬌嬌　夏曉黎　王亞鋒　馬艷萍　劉文慧

【摘要】 肌少癥在老年慢性阻塞性肺疾病人群中患病率較高，與慢性阻塞性肺疾病密切相關。兩者共存不僅損害患者身心健康，還增加了臨床治療的難度?，F(xiàn)代醫(yī)學對慢性阻塞性肺疾病合并肌少癥的發(fā)病機制研究較少，臨床治療也以對癥處理為主，以緩解癥狀、減少COPD急性發(fā)作次數(shù)為目的。對于老年慢性阻塞性肺疾病和肌少癥臨床共病之間可能存在內(nèi)在聯(lián)系，但目前對該合并癥關注不足。隨著生物技術的不斷進步，腸道菌群的作用在許多慢性疾病的發(fā)病機制中越來越受到重視。有研究表明，老年慢性阻塞性肺疾病患者腸道菌群存在明顯失衡，而肌少癥的發(fā)生也與腸道菌群關系較為密切。本文通過探討腸道菌群與老年慢性阻塞性肺疾病合并肌少癥之間的相互關系，分析腸道菌群的失衡可能是導致老年慢性阻塞性肺疾病合并肌少癥的關鍵因素之一，提出以微生態(tài)療法調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，可能成為臨床防治老年慢性阻塞性肺疾病合并肌少癥的一種新途徑。

【關鍵詞】 老年 慢性阻塞性肺疾病 肌少癥 腸道菌群

Study on the Mechanism of Intestinal Microflora in Elderly Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Complicated with Sarcopenia/MA Jiaojiao， XIA Xiaoli， WANG Yafeng， MA Yanping， LIU Wenhui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（04）： -162

[Abstract] Sarcopenia is high in the prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in the elderly， which is closely related to chronic obstructive pulmonary disease. The coexistence of the two not only harms the physical and mental health of patients， but also increases the difficulty of clinical treatment. Modern medicine has less pathogenic mechanisms for chronic obstructive pulmonary diseases and sarcopenia. Clinical treatment is mainly based on symptomatic treatment， with the purpose of alleviating symptoms and reducing COPD acute seizures. There may be an intrinsic relationship between chronic obstructive pulmonary disease and sarcopenia in the elderly， but insufficient attention has been paid to this comorbidity. With the continuous advancement of biotechnology， the role of intestinal flora has become increasingly valued in the pathogenesis of many chronic diseases. Studies have shown that the intestinal flora in patients with chronic obstructive pulmonary diseases has obvious imbalances， and the occurrence of sarcopenia is also closely related to the intestinal flora. By exploring the interaction between the intestinal flora and the chronic obstructive pulmonary disease of the elderly， the analysis of the imbalance of the intestinal flora may be one of the key factors that cause chronic obstructive pulmonary disease in the elderly. It is proposed to regulate the imbalance of intestinal flora with micro-ecological therapy， which may become a new way to clinical prevention and treatment of chronic obstructive pulmonary disease and sarcopenia.

[Key words] Elderly Chronic obstructive pulmonary disease Sarcopenia Intestinal flora

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）簡稱慢阻肺，是世界范圍內(nèi)一種常見但認識不足的疾病，其特征是氣道炎癥、小氣道閉塞和肺泡破壞，導致呼吸道癥狀和肺功能受損[1-2]。其發(fā)病率隨著年齡增長而增長，40歲以上人群發(fā)病率為13.6%[3]。COPD目前被視為一種全身性疾病，有多種共病。老年COPD患者由于疾病長期影響，導致營養(yǎng)缺乏及呼吸道癥狀，從而限制患者運動，使得肌力下降，肌肉逐漸萎縮甚至廢用，最終促使肌肉減少癥的發(fā)生。肌肉減少癥簡稱肌少癥，是一種與增齡相關骨骼肌質(zhì)量和力量進行性下降和全身性運動功能減退為特征的綜合征，是老年患者高發(fā)的慢性疾病。COPD合并肌少癥嚴重影響老年患者身心健康，加大發(fā)生意外的風險，同時肌少癥也是老年COPD患者發(fā)生不良結(jié)局的獨立危險因素。目前臨床治療方面，以減輕呼吸道癥狀為主，而忽略COPD患者的肌肉質(zhì)量、力量及功能情況，增加了老年COPD患者跌倒、骨折、死亡的風險。因此加強對老年COPD合并肌少癥的研究顯得尤為重要。腸道菌群失調(diào)與COPD的發(fā)生發(fā)展有關[4-5]，亦有研究表示，肌少癥患者往往伴隨著明顯的腸道菌群失調(diào)[6-7]。腸道菌群失調(diào)可能是COPD合并肌少癥的關鍵因素，深入探討腸道菌群與COPD合并肌少癥之間的內(nèi)在聯(lián)系具有重要臨床意義。

1 COPD與肌少癥概述

研究顯示，全球COPD患者中60歲以上人群占27%。肌少癥為老年COPD較為常見的肺外疾病，COPD合并肌少癥的發(fā)生率，不同地區(qū)的研究各有不同[8]，一國外研究表示，穩(wěn)定期COPD患者中肌少癥的患病率為15%～55%[9]；一項薈萃分析顯示，老年COPD合并肌少癥的患病率會隨著年齡與疾病嚴重程度的增加而增加[10]；研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期COPD患者中肌少癥的患病率為健康人群的2倍。COPD患者的炎癥反應不僅限于肺部，還伴有全身慢性炎癥，全身炎癥引發(fā)的蛋白質(zhì)分解與合成代謝失衡是導致肌肉萎縮和肌肉力量下降的關鍵因素，而肌少癥的發(fā)生進一步導致COPD患者呼吸肌功能減退[11]。年齡、維生素D缺乏、氧化應激等都是COPD和肌少癥共有的危險因素[12-16]。兩種疾病有眾多關聯(lián)因素，相互影響，造成惡性循環(huán)。

2 COPD、肌少癥與腸道菌群相關性

腸道是人體最復雜、最主要的微生態(tài)系統(tǒng)，腸道菌群主要由（10～100）萬億微生物組成[17-18]，其與大家的身體建立了密切的共生關系，在維持健康、維生素合成、防止病原體定植和調(diào)節(jié)免疫反應等方面發(fā)揮重要作用[19]。隨著生物技術的不斷發(fā)展，腸道菌群與健康、疾病的關系及機制的研究逐漸增多。微生物的組成與多樣性的變化不僅會直接影響定植器官，也會影響到遠處的臟器或系統(tǒng)。腸道菌群失調(diào)與多種疾病相關，如肌少癥、糖尿病及癌癥等[20-22]。越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群與呼吸系統(tǒng)健康和疾病密切相關，在COPD的發(fā)展中起著至關重要的作用[23-25]。因此，總結(jié)COPD合并肌少癥在腸道菌群中的內(nèi)在聯(lián)系是有必要的。

2.1 COPD與腸道菌群

COPD的病因十分復雜，目前大多數(shù)COPD的發(fā)病機制涉及炎癥因子和細菌或病毒感染有關，但確切病因及機制需要進一步研究。因胃腸道和呼吸道的上皮細胞都是從一個共同的胚胎結(jié)構發(fā)展而來的，兩個黏膜部位的解剖結(jié)構和功能是具有相似性，因此，為研究二者之間的關系，腸-肺軸腸的概念逐漸被提出[26]。革蘭陰性桿菌增加可加重腸道內(nèi)毒素釋放，引起間接肺損害，加速COPD進展[27]。一項實驗研究發(fā)現(xiàn)，用COPD患者糞便移植入小鼠體內(nèi)28 d后，小鼠出現(xiàn)肺炎率升高，提示腸道菌群的紊亂對宿主COPD的發(fā)生發(fā)展有著重要影響[28]。在COPD小鼠中添加鼠李糖乳桿菌和雙歧桿菌可防止氣道炎癥和肺損傷[29]。因此，維持腸道菌群及其代謝物穩(wěn)定可能是管理肺部疾病患者的重要機制[30]。一項研究表明，對195例COPD患者進行研究，發(fā)現(xiàn)41例存在腸道菌群失衡，154例未出現(xiàn)腸道菌群失衡，盡管COPD與腸道菌群失調(diào)的機制尚未明確，但二者之間的密切相關性卻不能忽略[31]。研究表明，對COPD患者與健康對照者糞便進行檢測，發(fā)現(xiàn)COPD患者腸道菌群豐度明顯低于健康人群，且在COPD急性加重期，莫拉菌屬的相對豐度增加，但厚壁菌門的豐度降低[32]。因此腸道菌群的失衡與COPD發(fā)生關系密切，COPD的發(fā)展也可影響腸道菌群的失衡，腸道菌群可能是理解腸道和肺之間相互作用的關鍵，突出其作為生物標志物的潛力，并可能成為未來呼吸疾病防治的靶點。

2.2 肌少癥與腸道菌群

肌少癥是一種以肌肉質(zhì)量和功能降低為特征的綜合征，患者可表現(xiàn)為活動能力的下降甚至喪失，是老年患者生理功能逐漸減退的主要原因和表現(xiàn)，嚴重威脅著老年患者生活質(zhì)量，據(jù)統(tǒng)計顯示，肌少癥在住院患者中的患病率可達35%[33-34]。目前腸道-肌肉軸的概念已被提出，但其因果關系尚不清楚[35]。眾所周知，肌少癥的特征是生長激素（GH）和胰島素樣生長因子1（IGF-1）濃度的下降[36]。有證據(jù)表明，短鏈脂肪酸（SCFAs）可以促進全身IGF-1釋放[37]；另外，研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物代謝物，吲哚基硫酸酯（IS）與肌肉質(zhì)量和體力活動呈負相關，IS可通過提高炎癥水平、氧化應激和肌肉線粒體損傷等途徑加速肌肉萎縮[38]。3-亞麻酸有助于肌肉蛋白質(zhì)合成，一項隨機對照試驗顯示，給參與者補充α-亞麻酸后不僅降低了炎癥細胞因子（腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6）水平，還發(fā)現(xiàn)α-亞麻酸的攝入與老年婦女的肌肉力量和功能呈正相關[39]。因此，微生物可能通過降低營養(yǎng)物質(zhì)的生物利用度、促進胰島素抵抗、增加氧化應激及炎癥反應對肌肉質(zhì)量和功能產(chǎn)生不利影響。

綜上所述，COPD或肌少癥患者均存在不同的腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象。目前有關COPD和肌少癥患者腸道菌群的研究較少，但基于現(xiàn)有的研究可以發(fā)現(xiàn)COPD和肌少癥的發(fā)生均與腸道菌群紊亂密切相關，二者在腸道菌群失調(diào)方面表現(xiàn)出某種相似性，即腸道菌群豐度及多樣性下降，條件致病菌呈現(xiàn)優(yōu)勢狀態(tài)，并且可能存在梭狀芽孢桿菌增加。相關研究證實，給予COPD小鼠添加雙歧桿菌，發(fā)現(xiàn)支氣管肺泡灌洗液中的細胞數(shù)量減少，細胞因子和趨化因子之間趨向平衡，有利防止氣道炎癥和肺損傷[40]。雙歧桿菌可將膳食纖維發(fā)酵成SCFAs，由于雙歧桿菌的減少，產(chǎn)生SCFAs的基因表達減少，蛋白水解功能增強，利于肌少癥的發(fā)生[41]。吸煙是COPD和肌少癥患者共同的危險因素，與不吸煙者相比，吸煙者腸道菌群組成群落中梭狀芽孢桿菌增加，厚壁菌門減少，其機制可能是香煙中的有毒氣體引起機體氧化應激和免疫抑制及炎癥反應有關[42]。因此，深入挖掘腸道菌群與COPD合并肌少癥之間的聯(lián)系，為COPD合并肌少癥的基礎研究和臨床治療帶來新視角。

3 COPD合并肌少癥發(fā)病機制與腸道菌群的關系

肌少癥的病理變化主要為肌肉生物能代謝惡化，肌肉修復和再生機制缺陷，細胞凋亡和其他解剖和/或功能的改變，導致肌肉質(zhì)量的降低，使患者活動明顯受限[43-44]，與COPD并發(fā)不僅嚴重影響老年患者的日常生活，而且使得COPD患者呼吸肌受累，加重呼吸困難癥狀。目前對于COPD合并肌少癥的研究較少，需要進一步研究和闡釋，就目前的研究而言，腸道菌群與COPD合并肌少癥主要有以下4種機制。

3.1 炎癥反應機制

COPD患者炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素1（IL-1）和白細胞介素6（IL-6）等水平較正常人明顯升高[45]，而且這些炎癥細胞因子已被證明可刺激肌肉蛋白質(zhì)降解，抑制蛋白質(zhì)合成[46-48]。最近，也有研究表明，COPD合并肌少癥與全身炎癥水平密切有關[49]。一項研究發(fā)現(xiàn)，給予健康的老年人服用含有鼠李糖乳桿菌CG和可溶性玉米纖維會導致腸道菌群發(fā)生良好的變化，并減少慢性炎癥反應[50]；另外，研究認為，SCFAs是一種有效的抗炎分子，在腸道雙歧桿菌的減少的情況下，可降低免疫細胞的趨化性和黏附性，同時增加抗炎細胞因子的釋放并誘導凋亡[51]；腸道代謝產(chǎn)物丁酸酯可通過抗炎作用和激活調(diào)控通路，減少炎癥的產(chǎn)生，對骨骼肌有顯著影響[52]。上述研究表明腸道菌群與機體炎癥反應息息相關，菌群失調(diào)引起炎癥反應可誘導COPD和肌少癥的發(fā)生。

3.2 衰老機制

年齡的增長是COPD與肌少癥共同的危險因素，氧化應激在老年人的病因?qū)W中起著重要作用，具體來說，蛋白質(zhì)羰基化被證明是修飾參與肌肉收縮性能的關鍵酶[53]，而且氧化應激水平與COPD患者的第一秒呼氣容積（FEV1）、第一秒呼氣容積與肺活量的比值（FEV1/FVC）和肺對一氧化碳（CO）的擴散能力有顯著和獨立的關聯(lián)[54]。衰老過程中線粒體融合的增加導致巨大的線粒體生物能量低下，產(chǎn)生更多活性氧，更容易引發(fā)細胞凋亡，導致骨骼肌萎縮[55]，因此，衰老與COPD合并肌少癥關系密切。隨著年增長，機體各項功能開始下降，腸道通透性也逐漸增加，屏障功能受損，容易導致宿主全身炎癥。Sirt1是sirtuin蛋白家族的一員，對氧化反應起負調(diào)控作用，研究發(fā)現(xiàn)，氧化應激誘導衰老內(nèi)皮細胞中Sirt1的表達及其下游靶蛋白FoxO3a的核轉(zhuǎn)運降低，它意味著老齡細胞對氧化應激的抵抗能力較弱，易導致氧化-抗氧化失衡[56]。由此可知，衰老易導致腸道屏障受損，通過多種途徑導致炎癥反應、氧化應激反應及線粒體受損，導致COPD和肌少癥發(fā)生。

3.3 免疫機制

免疫反應在COPD的發(fā)病機制中不容忽視，巨噬細胞在COPD中發(fā)揮非常重要的作用[57]。當腸道菌群失衡時，腸道菌群最重要的代謝物—SCFAs就會減少，這激活了SCFAs/GPR43/NLRP3信號通路，該信號通路在腸黏膜免疫過程中起關鍵作用。SCFAs與腸上皮細胞中的游離脂肪酸受體GPR43結(jié)合，從而激活NLRP3炎性小體，觸發(fā)機體的抗致病性免疫炎癥反應，損害了呼吸道黏膜的免疫功能[58]。目前，研究認為免疫反應失調(diào)在肌少癥疾病進程中發(fā)揮了重要作用，其通過炎癥因子，導致蛋白質(zhì)的合成障礙。氨基酸是合成免疫蛋白所必需的，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮多種作用[59-60]。消化酶釋放的水解物或生物活性肽具有抗氧化活性，增加NK細胞的殺傷活性，增加巨噬細胞的吞噬活性，增加淋巴細胞群的規(guī)模，抗體和細胞因子的產(chǎn)生[61]。對豬和果蠅黑腹果蠅的研究表明，高膳食蛋白質(zhì)攝入對腸道細胞和體液免疫有積極影響，與增加抗菌肽的表達有關[62]。另一方面，蛋白質(zhì)含量的減少和相應氨基酸的減少會引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，從而導致分泌促炎細胞因子的T細胞的激活[63]。任何原因引起腸道菌群的代謝產(chǎn)物利用或吸收障礙，也將會導致免疫系統(tǒng)失調(diào)，對COPD和肌少癥產(chǎn)生不利影響。

3.4 營養(yǎng)缺乏機制

慢性COPD患者因缺氧、胃腸淤血，以及心功能減退、疾病消耗等因素，出現(xiàn)食欲減退，能量攝入不足，引起營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良的COPD患者肺功能呈下降趨勢，其肺彌散能力減退，運動耐受力降低[64]，同時加速蛋白質(zhì)分解[65]。一些維生素能夠發(fā)揮有效的抗炎和抗氧化作用，它們可能在COPD的進展中起到保護作用，關于維生素D與腸道菌群的關系，最近的一項研究表明，在青春期女孩中補充高維生素D（即9周劑量50 000 IU）會導致厚壁菌門、雙歧桿菌門、腸球菌門的增加，擬桿菌門和乳桿菌的減少[66]；丁酸酯已被證明對骨骼肌有最顯著的影響，丁酸酯可能通過抗炎作用和激活調(diào)控通路，有助于防止肌肉損失和維持肌肉質(zhì)量，從而增加ATP的產(chǎn)生和抑制肌肉蛋白分解代謝和凋亡[67-68]；色氨酸有助于刺激肌肉細胞中IGF-1/p70s6k/mTOR通路，促進肌原纖維合成；研究發(fā)現(xiàn)，在體重較輕或肌肉質(zhì)量不足的COPD患者中，血漿氨基酸會減少[69-70]?？偟膩碚f，紊亂的腸道微生物群會減少蛋白質(zhì)、維生素等吸收性和利用性，最終導致肌肉萎縮，引發(fā)肌少癥。

4 總結(jié)

COPD作為老年人易患的慢性疾病之一，在我國有較高的發(fā)病率和死亡率，目前對于該疾病，臨床只能采取對癥治療為主，輔助以健康教育和呼吸康復等治療。長期臥床和呼吸道癥狀，使患者的日常生活嚴重受到影響，運動量的減少，肌肉日益萎縮，促使不少老年COPD患者并發(fā)肌少癥。兩者疾病共同作用于人體，不僅加重了患者疾病的復雜程度，也加大了治療的難度和時間。目前對于該合并癥研究較少，對癥治療是臨床上采取的主要方式。COPD患者腸道菌群豐度顯著低于健康人群，條件致病菌呈現(xiàn)優(yōu)勢狀態(tài)，厚壁菌門與雙歧桿菌減少，梭狀芽孢桿菌增加，在COPD急性加重期，莫拉菌屬的相對豐度增加，但厚壁菌門的豐度降低。腸道菌群長期受到COPD的影響，進而通過炎癥反應、免疫反應、衰老機制、營養(yǎng)缺乏等途徑影響蛋白質(zhì)合成與分解失衡，促使肌少癥的發(fā)生。所以，腸道菌群的紊亂在COPD合并肌少癥中有非常重要的作用，在腸道菌群中尋找治療COPD合并肌少癥的靶點，將會成為更有意義的研究。

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