新型冠狀病毒感染相關(guān)急性肌肉減少癥的研究進(jìn)展

張啟慧　張凱思　馬金棟　陳強(qiáng)譜

【摘要】 新型冠狀病毒感染（COVID-19）可造成骨骼肌質(zhì)量和功能的改變，導(dǎo)致急性肌肉減少癥的發(fā)生。急性肌肉減少癥對COVID-19的治療和康復(fù)也會產(chǎn)生不利影響，它們之間可形成惡性循環(huán)。在COVID-19治療過程中及早發(fā)現(xiàn)急性肌肉減少癥并進(jìn)行有效的干預(yù)，是阻斷這種惡性循環(huán)的關(guān)鍵。本文就COVID-19相關(guān)急性肌肉減少癥的病因和機(jī)制、不良影響、評估和診斷手段、預(yù)防和治療措施進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 新型冠狀病毒感染 肌肉減少癥 營養(yǎng)干預(yù) 腸道菌群

Advances Progress in Acute Sarcopenia Associated with Corona Virus Disease 2019/ZHANG Qihui， ZHANG Kaisi， MA Jindong， CHEN Qiangpu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（04）： -171

[Abstract] Corona virus disease 2019 （COVID-19） can cause changes in the quality and function of skeletal muscle， leading to the occurrence of acute sarcopenia. Acute sarcopenia will also have an adverse effect on the treatment and rehabilitation of COVID-19， and a vicious circle can be formed between them. Early detection and effective intervention of acute sarcopenia during the treatment of COVID-19 is the key to block this vicious cycle. This article reviews the etiology and mechanism， adverse effects， evaluation and diagnostic methods， prevention and treatment of COVID-19-associated acute sarcopenia.

[Key words] Corona virus disease 2019 Acute sarcopenia Nutritional intervention Intestinal flora

新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）作為一種以全身炎癥反應(yīng)和高分解代謝為特征的感染性疾病，可對機(jī)體多種組織器官造成危害。近來研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19可造成骨骼肌質(zhì)量和功能的改變，導(dǎo)致急性肌肉減少癥的發(fā)生[1]。重癥COVID-19患者在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）住院10 d后，股直肌橫截面積減少30%，股四頭肌前部厚度減少近20%[2]。COVID-19住院患者康復(fù)后，有75%～85%的患者出現(xiàn)膝伸肌和臂屈肌無力[3]。

急性肌肉減少癥對COVID-19的治療也會產(chǎn)生不良影響，它們之間可形成惡性循環(huán)。在COVID-19治療過程中及早發(fā)現(xiàn)急性肌肉減少癥并進(jìn)行有效的干預(yù)，是阻斷這種惡性循環(huán)的關(guān)鍵。本文結(jié)合最新文獻(xiàn)，就COVID-19相關(guān)急性肌肉減少癥的發(fā)生原因和機(jī)制、不良影響、評估和診斷手段、預(yù)防和治療措施進(jìn)行綜述。

1 病因和機(jī)制

1.1 肌肉組織學(xué)和代謝的改變

重癥COVID-19患者在住院期間容易發(fā)生危重癥肌病，主要特征是肌肉丟失。危重癥肌病沒有明顯的臨床表現(xiàn)，但肌肉的結(jié)構(gòu)和代謝可發(fā)生改變。組織學(xué)上，可發(fā)現(xiàn)肌纖維細(xì)胞壞死伴巨噬細(xì)胞浸潤、肌纖維萎縮、再生、肌動蛋白超微結(jié)構(gòu)破壞和肌球蛋白丟失，這些改變與重癥急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）引起的肌肉變化相似。重癥COVID-19患者血肌酸激酶水平明顯升高，可達(dá)到橫紋肌溶解癥的水平，表明骨骼肌存在快速分解[4]。研究發(fā)現(xiàn)，約40%的ICU患者出現(xiàn)神經(jīng)肌肉并發(fā)癥，包括肌膜興奮性降低、復(fù)合肌肉動作電位持續(xù)時間延長、運動傳導(dǎo)速度減慢、軸突變性等，直接影響骨骼肌的激活，導(dǎo)致肌肉無力[5]。

1.2 缺乏運動和鍛煉

COVID-19患者常有肌肉乏力和疼痛癥狀，導(dǎo)致活動能力下降；同時隔離措施限制了外出活動，機(jī)體活動量明顯減少。Kortebein等[6]研究發(fā)現(xiàn)，健康老年人強(qiáng)制不動10 d，下肢瘦體重減少6.3%，相應(yīng)的等速力減少15.6%，爬樓梯力減少14%，最大攝氧量降低2%。

另外，急性疾病、復(fù)雜手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷的患者在ICU住院期間可出現(xiàn)ICU獲得性肌無力（intensive care unit acquired weakness，ICUAW）[7]。一項研究發(fā)現(xiàn)，急性肺損傷患者和其他危重疾病的幸存者通常會出現(xiàn)嚴(yán)重的肌肉萎縮，住院期間體重可減少18%，而臥床時間是ICU出院后衰弱癥發(fā)生的唯一相關(guān)因素[8]。

1.3 飲食與營養(yǎng)不足

能量不足和營養(yǎng)素缺乏是肌肉減少癥發(fā)生的重要因素。COVID-19使機(jī)體分解代謝增強(qiáng)、合成代謝受阻，導(dǎo)致營養(yǎng)需求增加，同時進(jìn)食量減少不能滿足需求，導(dǎo)致營養(yǎng)不足。味覺或嗅覺障礙是COVID-19公認(rèn)的常見癥狀[9]。感染后1個月內(nèi)，30%的病例有嗅覺功能障礙，20%的病例有味覺功能異常，另外干口癥、吞咽困難、肝功能障礙等問題都可導(dǎo)致食物攝入量減少[1]。重癥COVID-19患者常需要氣管插管和有創(chuàng)通氣，拔管后有62%的患者出現(xiàn)吞咽困難，從而影響進(jìn)食[10]。

另外，隔離措施和社交距離使人們對飲食質(zhì)量和食物選擇有變化。飲食結(jié)構(gòu)更不健康，如更多地依賴罐頭食品，過多攝入面粉類食品，蔬菜、魚類攝入減少，吃零食增多[1]。

總之，COVID-19患者飲食量減少，飲食結(jié)構(gòu)不合理，熱量、蛋白質(zhì)、維生素等均會出現(xiàn)攝入不足的情況，從而影響到肌肉的合成。

1.4 炎癥反應(yīng)

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）可通過其刺突結(jié)構(gòu)與宿主細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 （angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）相互作用介導(dǎo)感染，而骨骼肌組織ACE2表達(dá)顯著[11]。COVID-19引起的炎癥反應(yīng)，特別是重癥感染時，白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等細(xì)胞因子顯著增多[12]。老年COVID-19患者中炎癥因子水平增高可能會影響身體組織結(jié)構(gòu)的急性變化，特別是骨骼肌的數(shù)量、結(jié)構(gòu)和功能改變，引起肌肉減少癥[1]。

IL-6升高可破壞骨骼肌線粒體功能，影響無瘤小鼠的肌肉代謝，并通過直接激活骨骼肌糖蛋白130（glycoprotein 130，GP130）誘導(dǎo)疲勞，降低線粒體含量[13]。TNF-α可損害骨骼肌和心肌蛋白合成，降低肌肉中起始因子eIF-2B的活性，從而降低信使核糖核酸的翻譯效率，對肌肉蛋白質(zhì)的合成產(chǎn)生負(fù)面影響[14]。

1.5 藥物作用

目前用于治療COVID-19的一些藥物可能與骨骼肌有相互作用。糖皮質(zhì)激素可以調(diào)節(jié)炎癥介導(dǎo)的肺損傷，從而減少呼吸衰竭的發(fā)生，因此在合并嚴(yán)重肺損傷的SARS或COVID-19患者中有一定的應(yīng)用價值[15]。地塞米松治療可增加轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體的活性和表達(dá)，調(diào)控骨骼肌中叉頭框蛋白O1的表達(dá)，增加了蛋白降解和肌肉萎縮[16]。瑞德西韋和新鮮冷凍血漿對骨骼肌結(jié)構(gòu)或功能的影響目前尚不清楚。

1.6 腸道菌群失調(diào)

COVID-19可影響腸道微生物群變化。一項對香港15例COVID-19患者的研究顯示，糞便微生物群的改變與糞便中SARS-CoV-2的水平和COVID-19的嚴(yán)重程度有關(guān)[17]。腸道微生物群與肺部之間可通過“腸-肺軸”的相互作用影響肺部，腸道菌群來源的信號也可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的促炎和抗炎反應(yīng)，從而影響機(jī)體對各種疾病的易感性[18]。腸道微生物群被認(rèn)為是各種生理作用的調(diào)節(jié)劑，影響范圍從免疫系統(tǒng)到新陳代謝、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，再到具有肌肉功能的身體成分。

腸道和肌肉也可通過“腸道-肌肉軸”相互作用[19]。腸道菌群可以從炎癥和免疫、物質(zhì)和能量代謝、內(nèi)分泌與胰島素敏感性等方面影響肌肉質(zhì)量和肌肉功能。腸道微生物群通過產(chǎn)生胰島素樣生長因子1影響骨骼肌中的線粒體水平；腸道微生物群可以通過影響肌動蛋白和脂肪因子的代謝影響骨骼肌。

2 急性肌肉減少癥的危害

COVID-19合并急性肌肉減少癥可對機(jī)體造成二次傷害，使患者并發(fā)癥增加，住院時間延長，康復(fù)時間增加。骨骼肌減少與膈肌厚度降低有關(guān)。住院患者膈肌厚度的急性下降可引起呼吸衰竭，危重患者需延長機(jī)械通氣時間[20]。

急性肌肉減少癥對COVID-19的康復(fù)也有影響，更易發(fā)生COVID-19后綜合征，表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏無力、鍛煉不耐受等。一項研究顯示87.4%的患者至少有一種癥狀延伸到COVID-19后階段，這些癥狀中的大多數(shù)包括呼吸困難或疲勞，只有12.6%的患者沒有任何癥狀[21]。骨骼肌減少可能會增加發(fā)展為慢性骨骼肌減少癥的風(fēng)險。研究顯示，急性肌肉減少癥患者的住院時間更長，感染風(fēng)險更高，與胃癌、肝癌等多種癌癥的預(yù)后顯著相關(guān)，也顯著增加了消化道腫瘤患者術(shù)后多種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[22]。

3 急性肌肉減少癥的篩查及診斷

2018年，歐洲老年肌肉減少癥工作組2（European working group on sarcopenia in older people 2，EWGSOP2）定義肌肉減少癥持續(xù)時間少于6個月為急性肌肉減少癥[23]。COVID-19流行期間，由于醫(yī)療資源的限制和社會隔離措施的實施，可以通過SARC-F問卷來篩查高危人群，從力量、行走、起身、爬樓梯、跌倒五方面來評估肌肉的狀況[12]。

評估和診斷肌肉減少癥應(yīng)從肌肉力量、肌肉質(zhì)量、軀體功能三個方面來進(jìn)行。EWGSOP 2的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：（1）僅有肌肉力量減小，則可能是肌肉減少癥；（2）若同時有肌肉力量減小和肌肉質(zhì)量減少，則可診斷肌肉減少癥；（3）若同時有肌肉力量減小、肌肉質(zhì)量減少和軀體功能障礙，則是嚴(yán)重的肌肉減少癥[23]。

3.1 肌肉質(zhì)量評估

肌肉質(zhì)量測定可選用四肢肌肉指數(shù)為指標(biāo)，EWGSOP2建議闌尾骨骼肌質(zhì)量ASM/身高2其中男性<7.0 kg/m2、女性<5.5 kg/m2可診斷肌肉減少癥[23]。

電子計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是檢測肌肉質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)。CT可以有效地評估重癥COVID-19患者住院期間的肌肉變化，預(yù)測危重病人的死亡率，但其缺點是輻射風(fēng)險較高，MRI具有CT的優(yōu)點，且無放射損害，CT和MRI相對昂貴，存在技術(shù)困難和空間要求，沒有診斷肌肉減少癥的臨界值。超聲檢查具有安全無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)的優(yōu)點，可用于危重COVID-19患者的反復(fù)床旁檢查，但不足之處是測量缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，會產(chǎn)生一定的偏倚。另外，雙能X線掃描法（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）、生物電阻抗法（bioelectrical impedance analysis， BIA）及總體鉀法也可用于評估肌肉減少癥[24]。

胸部CT是評估COVID-19患者肺部病變的重要工具，也可評估肌肉質(zhì)量。測量第四胸椎水平的背部和胸肌橫截面積（skeletal muscle area， SMA）（cm2）可替代評估第三腰椎水平的骨骼肌質(zhì)量[25]。Ufuk等[26]研究發(fā)現(xiàn)，測量SMA計算出胸肌指數(shù)[胸肌指數(shù)=SMA/患者身高2（m2）]，可預(yù)測COVID-19患者的住院時間、插管和死亡率。

3.2 肌肉力量和軀體功能評估

檢測肌肉力量常采用測量優(yōu)勢手握力為指標(biāo)。握力可以有效預(yù)測老年人及中青年人的殘疾、發(fā)病率和死亡率。握力和軀體功能指標(biāo)（例如步速）可作為廉價快速的方法用于識別COVID-19流行期間高風(fēng)險體弱人群的肌肉減少癥[27]。男性握力<27 kg，女性握力<16 kg應(yīng)懷疑存在肌肉減少癥[23]。

軀體功能降低可采用步速測量、簡易體能狀況測試（short physical performance battery，SPPB）、計時起走測試（timed up and go test，TUG）、400米步行測試為指標(biāo)，診斷肌肉減少癥的臨界值為：步速≤0.8 m/s、SPPB≤8分、TUG≥20 s和400米步行測試不能完成或≥6 min[23]。

肌電圖也可評估肌肉的功能，評價神經(jīng)肌肉傳輸、運動單位和肌細(xì)胞的去神經(jīng)程度及肌肉脂肪沉積水腫情況[28]。

3.3 生物標(biāo)志物評估

D3-肌酸可作為肌肉減少癥的生物標(biāo)志物。有研究認(rèn)為，此方法測量功能性肌肉的質(zhì)量比DEXA評估法更加準(zhǔn)確[29]。正在探索的可以用來診斷肌肉減少癥的生物標(biāo)志物還有很多，如TNF-α、Ⅲ型前膠原n端肽、集聚蛋白C末端片段、脫氫表雄酮、轉(zhuǎn)化生長因子-β等[30]。衰老的表觀遺傳生物標(biāo)志物也可能在評估老年人的肌力及調(diào)整各種治療策略上發(fā)揮作用[31]。

盡管生物標(biāo)志物種類繁多，但單一的生物標(biāo)記物跟蹤及診斷肌肉減少癥可能并不可靠，因此開發(fā)一組互補(bǔ)的多元/多維生物標(biāo)志物來輔助診斷是一種可行的模式。

4 急性肌肉減少癥的干預(yù)

4.1 營養(yǎng)干預(yù)

COVID-19患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率高達(dá)42%，治療期間應(yīng)給予足夠的熱量攝入和高蛋白質(zhì)攝入[32]。對于危重患者，可補(bǔ)充富含亮氨酸的乳清蛋白和維生素D。我國對肌肉減少癥患者維生素D的補(bǔ)充劑量推薦為15～20 μg/d（600～800 U/d），危重期患者，每日應(yīng)提供1.3 g/kg蛋白質(zhì)[33-34]?？诜嬍巢荒苓_(dá)到能量目標(biāo)時可使用口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑（oral nutritional supplement，ONS）滿足患者的營養(yǎng)需求，每天應(yīng)提供至少400千卡、包含蛋白質(zhì)至少30 g的ONS，并至少持續(xù)1個月，當(dāng)口服營養(yǎng)不能滿足其營養(yǎng)需求時，應(yīng)給予腸內(nèi)營養(yǎng)[34]。

4.2 運動療法

運動療法被認(rèn)為是治療肌肉減少癥的基石。研究表明，肌肉抗阻訓(xùn)練對神經(jīng)肌肉系統(tǒng)有積極的影響，可以通過提高肌肉對胰島素或氨基酸的敏感性來增強(qiáng)肌肉蛋白質(zhì)的合成[12]。

對于COVID-19重癥患者，特別是重癥監(jiān)護(hù)患者，應(yīng)以輕微、量化的方式進(jìn)行運動，并逐漸將運動量增加到適當(dāng)水平。研究表明，COVID-19患者ICU出院后每天30 min的綜合運動鍛煉（包括阻力、耐力和平衡訓(xùn)練等）對防治急性肌肉減少癥有明顯效果[35]。

4.3 藥物治療

目前國內(nèi)外尚無特異性治療肌肉減少癥的藥物，可供選擇的藥物主要有促肌肉蛋白合成激素和調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝兩方面，如睪酮、生長激素等。一項對老年男性服用睪酮的研究表明，與安慰劑相比，服用睪酮三年可顯著提高爬樓梯能力[36]。生長激素分泌減少可能導(dǎo)致肌肉質(zhì)量、力量和功能異常。生長激素促分泌素（growth hormone secretagogues，GHS）可以增加肌肉質(zhì)量和身體機(jī)能，一項對老年人的隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示，對有機(jī)能下降風(fēng)險的健康老年人，口服GHS可改善身體成分和身體功能[37]。

4.4 心理治療

研究表示，COVID-19居家隔離政策的實施，可使老年人群體孤獨感增加[38]。認(rèn)知訓(xùn)練和增強(qiáng)活動可激活大腦補(bǔ)償機(jī)制，以應(yīng)對生理和病理的神經(jīng)退化過程。傳統(tǒng)的認(rèn)知訓(xùn)練包括紙筆練習(xí)、視覺空間練習(xí)、注意力練習(xí)等。COVID-19流行期間，可利用家庭認(rèn)知康復(fù)軟件，根據(jù)患者特點遠(yuǎn)程提供康復(fù)服務(wù)[39]。

5 小結(jié)

重癥COVID-19患者導(dǎo)致急性肌肉減少癥是多種因素相互作用的結(jié)果。會對COVID-19的治療、病程及預(yù)后產(chǎn)生不利影響。COVID-19治療過程中，應(yīng)關(guān)注急性肌肉減少癥問題，及時識別、篩查和診斷，并盡早進(jìn)行營養(yǎng)、運動、藥物、心理等多模式干預(yù)。未來應(yīng)加強(qiáng)COVID-19相關(guān)急性肌肉減少癥的機(jī)制研究，追蹤新冠治愈和康復(fù)患者肌肉減少癥轉(zhuǎn)歸及對健康的影響，探索COVID-19相關(guān)急性肌肉減少癥更有效的干預(yù)措施。

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