育齡期女性多囊卵巢綜合征的治療研究進展

陳莉　馬耀華

【摘要】 多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種臨床常見的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，發(fā)病機制復(fù)雜且不明確，有關(guān)PCOS的治療尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前，臨床主要采用對癥治療的方式來調(diào)節(jié)PCOS女性的月經(jīng)周期，改善胰島素抵抗（IR），降低雄激素水平等。對癥治療的方式主要包括西醫(yī)治療、中醫(yī)治療及中西醫(yī)結(jié)合治療，且每種治療方式都在不斷地更新和完善。基于此，本論文就PCOS近年來的治療及治療新進展做一總結(jié)，以期為臨床進一步規(guī)范治療PCOS提供一定的參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 多囊卵巢綜合征 高雄激素血癥 胰島素抵抗

Research Progress on the Treatment of Female Polycystic Ovary Syndrome in Childbearing Age/CHEN Li， MA Yaohua. //Medical Innovation of China， 2024， 21（04）： -155

[Abstract] Polycystic ovary syndrome （PCOS） is a common clinical reproductive endocrine disorders disease， its clinical manifestations exhibiting high heterogeneity， the pathogenesis is complex and unclear， and there is not uniform standard for the treatment of PCOS. At present， symptomatic treatment is mainly used to regulate the menstrual cycle in clinical， improve insulin resistance （IR）， and reduce androgen levels in women with PCOS. Symptomatic treatment mainly including western medicine treatment， traditional Chinese medicine treatment， and integrating Chinese and western medicine， each treatment method is constantly updating and improving. Based on it， the paper summarizes recent advances in the treatment and in the treatment of PCOS， in order to provide a certain reference basis for further standardizing the treatment of PCOS.

[Key words] Polycystic ovary sydrome Hyperandrogenemia Insulin resistance

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary sydrome，PCOS）是育齡期女性常患的生殖內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率高達8%～13%[1]。PCOS對女性健康的影響很大，除了造成月經(jīng)紊亂、高雄激素血癥（HA）、胰島素抵抗（IR）、肥胖、脂質(zhì)代謝異常，多毛、痤瘡等外，可明顯影響育齡期女性的生育力，長此以往可并發(fā)心血管疾病、２型糖尿病甚至子宮內(nèi)膜癌等[2]。因此，PCOS不僅是一種生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，而是一種困擾女性一生的慢性病，如何進行有效的診療十分關(guān)鍵。目前，關(guān)于PCOS的診斷，主要采用的是2003年的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)：（1）稀發(fā)排卵或者不排卵；（2）臨床或血液指標(biāo)顯示HA；（3）超聲顯示卵巢多囊樣改變。以上標(biāo)準(zhǔn)至少符合兩條即可診斷PCOS[3]。有關(guān)PCOS的治療，至今無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)就近年來PCOS的最新治療研究進展作一歸納，包括調(diào)整生活方式、心理干預(yù)、調(diào)整月經(jīng)周期、抗HA、改善IR、改善脂質(zhì)代謝、誘導(dǎo)排卵、手術(shù)治療、輔助生殖技術(shù)、中醫(yī)治療及新興藥物和手段等多個方面，以期為PCOS治療提供新的思路和方向。

1 調(diào)整生活方式

研究發(fā)現(xiàn)，有效調(diào)整生活方式是目前治療PCOS的一線方案，尤其對于超重或肥胖的PCOS患者而言，有效控制體重是藥物治療的前提[4]。具體治療方案包括控制體重、調(diào)整飲食、加強運動、戒煙酒、保證充足的睡眠等。其中，有效控制體重是關(guān)鍵，可通過攝入低熱量食物和加強運動來實現(xiàn)。近年研究提出，新興藥物肉堿、奧利司他及利拉魯肽的合理使用，也能有效控制體重[5]。對于嚴(yán)重肥胖的PCOS患者而言，實施垂直袖狀胃切除術(shù)可有效改善體重，提高妊娠率[6]。生活方式的調(diào)整有助于PCOS患者月經(jīng)周期的恢復(fù)，改善一系列臨床癥狀，甚至有助于卵巢排卵功能恢復(fù)。其次，加強運動和控制飲食甚至可以降低PCOS患者遠(yuǎn)期罹患糖尿病的風(fēng)險。但對于部分體重指數(shù)（BMI）原本正常的PCOS女性而言，控制體重的治療效果欠佳[7]。

2 心理干預(yù)

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者常表現(xiàn)出焦慮、煩躁、甚至抑郁，嚴(yán)重影響著日常生活[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者不良精神和心理狀態(tài)可通過行為療法達到一定療效[9]。行為療法可幫助PCOS患者對自身的疾病樹立正確認(rèn)知，鼓勵健康的生活方式，樹立積極向上的心態(tài)。具體的方案包括設(shè)定目標(biāo)、心理健康評估、認(rèn)知教育、自我約束及倡導(dǎo)日記錄（飲食、睡眠、運動和BMI）。此外，以肌肉放松和呼吸放松為主的放松療法，可通過神經(jīng)調(diào)節(jié)，有效配合呼吸和音樂，使PCOS患者真正放松和身心愉悅[10]。

3 調(diào)整月經(jīng)周期

口服短效避孕藥（COC）通過抑制PCOS患者卵巢雄激素生成，同時增加性激素結(jié)合球蛋白含量，從而降低血雄激素水平，改善患者臨床癥狀，有效調(diào)整月經(jīng)周期，是目前治療PCOS的主要藥物之一[11]。代表藥物為炔雌醇環(huán)丙孕酮，即達英-35。口服避孕藥需周期性服用，建議療程一般為3～6個月，可重復(fù)使用。但長期服用可增加靜脈血栓等并發(fā)癥風(fēng)險，用藥時需動態(tài)調(diào)整并定期復(fù)查。此外，口服孕激素也可有效調(diào)整PCOS患者月經(jīng)周期，且口服孕激素對機體代謝影響較小，并能有效保護女性子宮內(nèi)膜[12]。代表藥物有地屈孕酮片，黃體酮膠囊等。對于體內(nèi)雌孕激素水平偏低的PCOS患者，雌孕激素序貫療法可達到較好治療效果。

4 抗HA

PCOS患者常伴有HA或臨床表現(xiàn)為多毛、痤瘡等，針對HA的治療，口服COC是首選治療藥物。除口服COC外，抗HA常用藥物還包括螺內(nèi)酯、氟他胺和非那雄胺。其中，螺內(nèi)酯作為雄激素受體拮抗劑，主要通過抑制5α-還原酶活性，從而抑制雄激素生成并促進雄激素降解。螺內(nèi)酯主要適用于有COC禁忌證、COC治療無效及無法耐受COC不良反應(yīng)的PCOS患者[13]。氟他胺為非甾體類抗雄激素藥物，主要通過與雄激素競爭受體而發(fā)揮作用，但氟他胺具有肝毒性，其安全性尚存爭議[14]。而非那雄胺為5α-還原酶抑制劑，能夠有效減少雄激素的合成，安全有效改善PCOS患者多毛癥狀[13-14]。近來研究發(fā)現(xiàn)，在規(guī)范使用降雄藥物的基礎(chǔ)上，合理配用胰高血糖素樣-1受體激動劑（GLP-1 RA）可更為顯著地降低雄激素水平[15]。

5 改善IR

研究顯示，50%～70%的PCOS患者伴有IR[16]。針對IR，最常用的藥物是二甲雙胍，作為一種胰島素增敏劑，二甲雙胍可提高外周組織對胰島素的敏感性，抑制肝臟合成葡萄糖，減少肝糖原生成并加速糖的利用，從而降低體內(nèi)胰島素水平[17]。二甲雙胍也可改善患者月經(jīng)周期，刺激排卵，提高妊娠率。但PCOS患者在服用二甲雙胍的過程中常伴有腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)。近年研究發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類藥物也可用于PCOS伴IR的治療，PCOS患者的內(nèi)分泌紊亂和相關(guān)代謝指標(biāo)得到顯著改善[18]。但也有研究顯示，噻唑烷二酮類藥物明顯增加患者體重，且有一定的致癌風(fēng)險，不常規(guī)推薦用于治療PCOS伴IR[19]。此外，研究顯示，肌醇可有效改善PCOS患者的IR，降低患者血清雄激素水平，改善卵巢功能[20]。但有關(guān)于肌醇在PCOS伴IR中的具體療效和藥物安全性還有待進一步的研究加以證實。近年研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清維生素D的缺乏與IR的發(fā)生密切相關(guān)，維生素D的補充治療，可有效改善PCOS患者IR，但具體劑量和機制尚待進一步研究[21]。也有學(xué)者認(rèn)為，維生素D聯(lián)合鈣劑治療效果更佳。除此之外，食物中多不飽和脂肪酸Omega-3的添加，也能夠改善PCOS伴有的IR[22]。

6 改善脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)代謝異常被認(rèn)為是PCOS疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因。針對PCOS患者伴有的脂質(zhì)代謝紊亂，常用的是他汀類藥物，該類藥物通過抑制機體膽固醇合成的關(guān)鍵酶，有效抑制膽固醇合成，并能促進低密度脂蛋白釋放入血，從而調(diào)節(jié)血脂水平。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與單用二甲雙胍比較，辛伐他汀和二甲雙胍的聯(lián)合使用可有效改善PCOS患者激素水平、卵泡數(shù)及卵巢大小，進而提高妊娠率[23]。

7 誘導(dǎo)排卵

PCOS患者促排卵的經(jīng)典一線藥物為枸櫞酸氯米芬，排卵率約85%，妊娠率達35%～40%[24]。其主要通過競爭性結(jié)合雌激素受體，降低雌激素水平，促進內(nèi)源性促性腺激素分泌，誘導(dǎo)卵泡生長。但氯米芬的使用可導(dǎo)致女性子宮內(nèi)膜受損，宮頸分泌物異常，甚至影響生育力。與氯米芬相比，來曲唑的排卵率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率均具顯著優(yōu)勢[25]。來曲唑是一種高度選擇性芳香化酶抑制劑，可通過抑制體內(nèi)雌激素合成，降低雌激素水平，負(fù)反饋調(diào)節(jié)促性腺激素分泌，刺激卵泡生長發(fā)育和排卵[26]。來曲唑在體內(nèi)半衰期短，不通過雌激素受體發(fā)揮作用，對子宮內(nèi)膜和子宮頸均沒有顯著的影響。與氯米芬比較，來曲唑誘發(fā)卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）及多胎妊娠發(fā)生率更低，活產(chǎn)率更高，因此，來曲唑已成為目前PCOS患者誘導(dǎo)排卵的一線藥物。對于氯米芬和來曲唑治療均無效的PCOS患者，促性腺激素（hCG）可作為二線促排藥物。hCG與LH（黃體生成素）結(jié)構(gòu)相似，常用于模擬內(nèi)源性LH峰而誘導(dǎo)排卵。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量hCG的使用可有效促進卵泡發(fā)育，提高排卵率，顯著降低OHSS風(fēng)險[27]。綜上，無論選擇何種藥物促排，在促排過程中都應(yīng)時刻警惕OHSS、多胎妊娠、血栓栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生。

8 手術(shù)治療

對比藥物治療，手術(shù)治療對PCOS患者具有一定創(chuàng)傷性，通常不作為首選治療手段。但對于長期常規(guī)藥物治療無效或?qū)Υ倥怕阉幬锂a(chǎn)生明顯抵抗的PCOS患者，則可考慮手術(shù)治療。常規(guī)的手術(shù)治療方式包括腹腔鏡下卵巢鉆孔術(shù)、卵巢楔形切除術(shù)等，這些術(shù)式主要通過破壞卵巢組織結(jié)構(gòu)，降低血清雄性激素水平，調(diào)節(jié)下丘腦-腺垂體-卵巢軸，促進排卵，提高妊娠率[28]。但手術(shù)治療所帶來的生育效益可能是暫時的，并不能夠徹底改善PCOS患者的代謝異常，且術(shù)后患者發(fā)生盆腔粘連、卵巢早衰等并發(fā)癥的風(fēng)險增加，因此，手術(shù)治療的確切療效有待進一步研究予以證實。

9 輔助生殖技術(shù)

輔助生殖技術(shù)（ART）包括人工授精（AI）和體外受精-胚胎移植（IVF-ET），以及由這兩類技術(shù)衍生出來的其他技術(shù)。對于一線和二線促排卵治療均無效的PCOS患者，ART可作為三線治療手段，ART能夠提高PCOS患者妊娠率，有效改善PCOS所導(dǎo)致的不孕癥[29]。但也有研究認(rèn)為，ART顯著增加了PCOS患者的早產(chǎn)率、流產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率及妊娠期并發(fā)癥的發(fā)病率[30]。因此，考慮到PCOS患者內(nèi)分泌代謝和臨床特征，在采取ART治療前，應(yīng)充分評估患者身體狀況，合理調(diào)整代謝，設(shè)計個體化ART方案，治療過程中時刻警惕并做好并發(fā)癥的防治。

10 中醫(yī)治療

近年來，中醫(yī)治療也逐步成為PCOS治療的有效手段之一。其中，中藥治療可顯著改善PCOS臨床癥狀，且中藥聯(lián)合來曲唑治療，排卵率和妊娠率均高于來曲唑單獨治療[31]。除了中藥治療，針灸治療可有效改善PCOS患者IR，誘導(dǎo)排卵，促進女性月經(jīng)周期恢復(fù)，且針灸聯(lián)合二甲雙胍療效優(yōu)于單用二甲雙胍，提示針灸與西藥的聯(lián)合可更加有效改善卵巢功能，促進排卵及提高妊娠率[32]。

11 新興藥物和手段

近年來，關(guān)于PCOS的治療出現(xiàn)了很多新的且有待進一步探索的方向。有研究證實，給PCOS患者補充益生菌可提高體內(nèi)性激素結(jié)合蛋白水平，顯著降低血清雄激素水平，同時還可刺激機體產(chǎn)生抗氧化代謝物質(zhì)，改善炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)[33]。適當(dāng)補充褪黑素也可達到類似的抗炎和抗氧化作用，延緩卵巢衰老，提高卵子質(zhì)量。近年，有學(xué)者提出促性腺激素釋放激素（GnRH）脈沖泵能夠從下丘腦-腺垂體-卵巢軸進行調(diào)控，促進月經(jīng)周期恢復(fù)，誘導(dǎo)排卵，改善PCOS患者內(nèi)分泌指標(biāo)[34]。但目前關(guān)于GnRH脈沖泵治療PCOS患者的應(yīng)用研究較少，其具體療效需要未來更多的研究予以證實。有學(xué)者認(rèn)為，PCOS患者常伴有脂肪組織功能異常，通過多途徑誘導(dǎo)白色脂肪組織褐變可改善患者肥胖、HA、IR等癥狀，為PCOS的治療提供了新的治療思路[35]。也有人提出，對PCOS患者進行間充質(zhì)干細(xì)胞移植，可有效降低機體雄激素水平，促進卵泡發(fā)育和排卵，從而改善卵巢功能[36]。

綜上，PCOS是一種復(fù)雜且病因未明，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病。針對PCOS的治療，推薦個體化治療和聯(lián)合治療并駕齊驅(qū)。調(diào)整生活方式是PCOS治療的基本步驟，應(yīng)貫穿治療始終，在此基礎(chǔ)上，根據(jù)患者不同需求采取恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?。此外，新興藥物和手段的涌現(xiàn)，為治療提供了新的思路。當(dāng)然，未來仍然需要對PCOS的發(fā)病機制進行更加深入的研究，以期為臨床制定更科學(xué)有效的治療方案提供堅實依據(jù)。

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