非肥胖多囊卵巢綜合征患者的代謝評估

殷冬梅+阮祥燕++Alfred+O+Mueck

[摘要] 目的 研究非肥胖多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的臨床特征及糖脂代謝的特點。 方法 選擇2014年11月～2016年3月在首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科內(nèi)分泌門診就診的74例非肥胖PCOS患者作為研究組，同期45例年齡和體重指數(shù)相匹配的健康女性作為對照組。測量所有受試者的臨床特征；測定血清性激素水平及代謝參數(shù)；采用穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)；比較兩組上述各項指標的差異。 結(jié)果 PCOS組患者腰臀比、血清總睪酮、促黃體生成素水平、促黃體生成素/卵泡刺激素比值及血清低密度脂蛋白膽固醇均高于對照組（P < 0.01或P < 0.05）；載脂蛋白A濃度低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。 結(jié)論 非肥胖PCOS患者同樣存在代謝異常，臨床上應引起重視。

[關鍵詞] 多囊卵巢綜合征；非肥胖；腰臀比；胰島素抵抗；脂代謝

[中圖分類號] R711.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）10（c）-0103-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical features and metabolism characteristics of patients with non-obese polycystic ovary syndrome. Methods From November 2014 to March 2016， 74 patients with non-obese PCOS who visited the Department of Endocrinology of Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital， Capital Medical University were enrolled as the study group， and 45 age-matched healthy women in the same period were included as the control group. Clinical characteristics， serum sex hormone levels and metabolic parameters were measured in all subjects and analyzed statistically. The insulin resistance index was evaluated by steady-state model and comparisons of all the hormone indicators mentioned above were conducted between the two groups. Results In PCOS group waist-hip ratio， serum total testosterone， luteinizing hormone， LH/FSH ratio and serum low density lipid protein were higher （P < 0.01 or P < 0.05）， and apolipoprotein A concentration was lower than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.01）. Conclusion Non-obese PCOS patients may also have metabolism disorder， so more attention should be paid in clinic work.

[Key words] Polycystic ovary syndrome； Non-obese； Waist-hip ratio； Insulin resistance； Lipid metabolism

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡女性常見的婦科內(nèi)分泌疾病，以月經(jīng)失調(diào)、高雄激素血癥/表現(xiàn)及卵巢多囊泡為特點，臨床表現(xiàn)呈高度異質(zhì)性。常伴隨胰島素抵抗及脂代謝異常等，因此PCOS患者發(fā)生肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、冠心病的風險較高。病因尚不明確，發(fā)病機制復雜，是一種涉及內(nèi)分泌、代謝和遺傳等許多因素的內(nèi)分泌與代謝紊亂的疾病[1]。許多研究證明，肥胖型PCOS患者多伴隨糖脂代謝異常[2-4]，而PCOS患者中有一部分屬非肥胖型，關于非肥胖PCOS患者的糖脂代謝的研究卻少見報道，此項研究旨在評估非肥胖PCOS患者的代謝狀況，以期為PCOS的診斷、治療、預后及疾病預測提供臨床循證依據(jù)和參考。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2014年11月～2016年3月在首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院（以下簡稱“我院”）婦科內(nèi)分泌門診就診的，體重指數(shù)<25 kg/m2的非肥胖PCOS患者74例（PCOS組），年齡16～35歲，平均（26.32±4.33）歲。另納入同期門診體檢，年齡及體重指數(shù)相匹配的月經(jīng)規(guī)律的健康女性45例作為對照組，年齡23～33歲，平均（27.38±2.53）歲。多囊卵巢綜合征的診斷根據(jù)2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學學會的（ESHRE/ASRM）鹿特丹專家會議[5]推薦的標準：①稀發(fā)排卵或無排卵。②高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥。高雄激素的臨床表現(xiàn)：痤瘡、多毛或脂溢性脫發(fā)；高雄激素血癥實驗室標準：55.07 ng/dL（依據(jù)北京婦產(chǎn)醫(yī)院實驗室標準）。③卵巢多囊性改變（一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑2～9 mm的卵泡數(shù)≥12個）。符合上述3項中任何兩項，即可診斷PCOS。排除標準：①其他原因引起的雄激素過多如：先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、產(chǎn)生雄激素的卵巢腫瘤等。②近3個月使用任何可能影響觀察指標的藥物包括口服避孕藥、激素類藥、降糖藥、影響脂代謝藥等。③合并急慢性心血管及肝腎疾病。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準，受試者充分了解研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基本臨床特征的測量方法 所有患者均測量基本參數(shù)，包括：年齡、身高、體重、腰圍、臀圍。身高、體重的測量要求：赤腳、脫帽，穿單衣褲，雙手自然下垂；腰圍的測量方法：取站位，雙腳分開至25～30 cm，平穩(wěn)呼吸狀態(tài)下，在髂前上棘和第12肋下緣連線中點水平測量周徑；臀圍的測量方法：臀部最突出部位測量周徑。計算體重指數(shù)（body mass index，BMI）和腰臀比（waist hip ratio，WHR）：BMI=體重/身高2；BMI<25 kg/m2，屬非肥胖范圍（參照國際衛(wèi)生組織2000年國際肥胖工作組提出的亞太地區(qū)指南的標準[6]）；WHR=腰圍/臀圍。

1.2.2 性激素及代謝指標的標本檢測方法 所有患者于清晨空腹狀態(tài)下抽取靜脈血檢測總膽固醇（Cholesterol，CHO）、三酰甘油（Triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、載脂蛋白A（AplipoproteinA，ApoA）、載脂蛋白B（AplipoproteinB，ApoB）、脂蛋白a[Lipoprotein（a），Lp（a）]、空腹血糖（Fasting blood glucose， FBG）、空腹胰島素（Fasting serum insulin，F(xiàn)INS）；月經(jīng)規(guī)律者于月經(jīng)周期的第2～4天或PCOS患者閉經(jīng)超過3個月未使用孕激素撤血情況下，空腹采血檢測卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、睪酮（Testosterone，T）、催乳素（Prolactin，PRL）、雌二醇（estrogen 2，E2）。采用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=（FBG×FINS）/22.5；計算LH/FSH比值。雙人獨立錄入數(shù)據(jù)，交叉核對。性激素及FINS的測定采用西門子公司生產(chǎn)的電化學發(fā)光免疫分析儀（型號：CENTAUR XP）；血脂及脂蛋白指標由Beckman公司生產(chǎn)的全自動生化分析儀（型號：DXC 800）檢測。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，非參數(shù)檢驗采用秩和檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組觀察對象臨床特征及性激素水平比較

兩組年齡及BMI比較差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；PCOS組的WHR、LH、T及LH/FSH比值均顯著高于對照組，差異均有高度統(tǒng)計學意義（均P < 0.01）；兩組PRL、E2、FSH水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組觀察對象臨床空腹血糖、胰島素及血脂水平比較

PCOS組的LDL-C水平較對照組增高，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；雖然PCOS組TG水平較對照組高，HDL-C較對照組低，但差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。兩組FBG、FINS、HOMA-IR、CHO比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 兩組觀察對象脂蛋白及載脂蛋白濃度比較

PCOS組患者的ApoA濃度顯著低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）；兩組Apo、ApoB/ApoA、Lp（a）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

PCOS屬多器官疾病，涉及許多內(nèi)分泌器官如卵巢、垂體、腎上腺、脂肪細胞及胰腺等，臨床表現(xiàn)呈多樣性。其病理生理機制主要是下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能紊亂，常伴隨脂代謝異常及胰島素抵抗。本研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的血清T、LH及LH/FSH比值均高于健康女性，與其他學者的研究結(jié)果一致[7]。Zhao等[8]根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）最新指南推薦的分型標準將647例PCOS患者分成4組，其中A組為排卵障礙+高雄+卵巢多囊樣改變；B組為排卵障礙+高雄；C組為高雄+卵巢多囊樣改變；D組為排卵障礙+卵巢多囊樣改變。87.8%的患者有高雄表現(xiàn)或血清總睪酮升高，四組患者均存在LH及LH/FSH比值的增高。該研究還發(fā)現(xiàn)，具備高雄激素的3組較非高雄組的BMI、WHR及胰島素抵抗指數(shù)明顯升高，并出現(xiàn)血脂異常。

PCOS最常見的代謝紊亂是腹型肥胖、脂代謝異常及胰島素抵抗，這已經(jīng)被許多研究所證實[9-10]。Lim等[11]進行的一項Meta分析顯示，超重或肥胖的PCOS患者的性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）降低，總睪酮、游離雄激素指數(shù)、LDL-C、空腹血糖、FINS及HOMA-IR增高。與正常體重的PCOS患者比較，肥胖型PCOS患者存在嚴重的代謝異常和低生育能力。高金金等[12]也認為，肥胖型PCOS患者與PCOS合并代謝綜合征（Metabolic syndrome，MetS）的患者具備相似的臨床特征和性激素水平，都存在胰島素抵抗。

那么非肥胖的PCOS患者其代謝狀態(tài)如何？Romano等[13]發(fā)現(xiàn)，肥胖型PCOS患者胰島素抵抗和代謝綜合征的發(fā)病率高于非肥胖PCOS患者，但是后者也存在代謝異常。本研究結(jié)果顯示：正常體重的PCOS組患者LDL-C高于對照組，而ApoA水平顯著低于對照組。LDL-C主要含膽固醇，是導致動脈粥樣硬化的脂蛋白，ApoB是LDL-C的主要載脂蛋白，識別LDL-C受體；而ApoA是HDL-C的主要載脂蛋白，識別HDL-C受體，HDL-C是血管保護因子，具有清除血管中脂質(zhì)的作用。與健康女性比較，PCOS患者的血清LDL-C濃度增高，而ApoA則常常表現(xiàn)為低水平[14]。結(jié)合本研究結(jié)果，可以認為：正常體重的PCOS患者發(fā)生心血管疾病的風險也會較健康女性增高。

本研究還發(fā)現(xiàn)：體重正常的PCOS患者，與年齡及體重相匹配的健康女性比較，其WHR值呈顯著性增高。有研究認為[15]：WHR能較準確地預測胰島素抵抗和MetS的發(fā)生，因其具備敏感性高、簡單經(jīng)濟、無創(chuàng)性以及易操作性等優(yōu)勢，推薦用它來作為PCOS患者發(fā)生胰島素抵抗和MetS的風險評估工具。Dumesic等[16]將正常體重的PCOS患者和無高雄、排卵正常的女性分為兩組，做了一項前瞻性隊列研究，檢測了所有研究對象的性激素和代謝指標、糖耐量試驗、全身雙能X線吸收骨密度、腹部核磁共振成像及腹部皮下脂肪活檢。結(jié)果顯示：PCOS組患者LH和雄激素水平明顯高于對照組，而FINS水平、胰島β細胞對葡萄糖的反應及全腹部脂肪質(zhì)量和腹內(nèi)脂肪質(zhì)量也明顯增高；且與雄性激素、FINS、TG和非高密度膽固醇呈正相關。得出結(jié)論：在體重正常的高雄激素PCOS患者，可能存在脂肪結(jié)構(gòu)-功能的改變，其腹部內(nèi)脂肪更容易發(fā)生沉積，小腹的皮下脂肪比例更高，成為潛在的代謝功能異常的發(fā)病因素。血清同型半胱氨酸水平與血管內(nèi)皮功能損傷相關，被認為是心血管疾病的獨立危險因素。伊拉克學者Al-Gareeb等[17]研究了肥胖和正常體重PCOS患者的血清同型半胱氨酸濃度，分別比肥胖和正常體重的對照組明顯增高（P < 0.01）。即，正常體重的PCOS患者比正常體重的健康女性同型半胱氨酸水平明顯增高，其結(jié)論是：體重增加并不是同型半胱氨酸水平增高的獨立危險因子，非肥胖的PCOS患者同樣存在心血管疾病的發(fā)病風險。

由于PCOS臨床及生化表現(xiàn)呈多樣性，有30%～50%的患者體重在正常范圍[18]。Glintborg等[19]認為，無論是肥胖型還是體重正常的PCOS，都存在腹型肥胖和炎性反應的增加?？赡艿臋C制是腹型肥胖和胰島素抵抗刺激卵巢和腎上腺分泌雄性激素，雄激素的升高反過來又加重腹型肥胖和炎性反應，進一步可能導致脂代謝異常、糖尿病及心血管疾病的發(fā)生[20]。PCOS像一個惡性循環(huán)，需要從多方面調(diào)理和治療才能打破這個惡性循環(huán)的鏈條，如重視生活方式調(diào)整、加強運動、合理飲食等，在此基礎上酌情選擇胰島素增敏劑及口服避孕藥，體重正常的PCOS患者也應如此。

本研究顯示非肥胖PCOS患者同樣存在脂代謝異常及心血管疾病的發(fā)病風險，提示PCOS可能存在某種利于MetS發(fā)生發(fā)展的潛在因素與機制。臨床應關注PCOS患者的代謝指標，如BMI、WHR、IR及血脂和載脂蛋白等。重視BMI在正常范圍，但可能已存在代謝功能失調(diào)的PCOS患者，做到早預測、早干預、早治療。由于本研究樣本量較小，對體重正常的PCOS患者的中遠期代謝參數(shù)的變化有待深入研究。

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（收稿日期：2016-07-25 本文編輯：任 念）