姜黃素防治心力衰竭的藥理作用研究進展

翁子山，陳建英

廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 結構性心臟病?？?，廣東 湛江 524000

隨著心血管病變的日益嚴重，心力衰竭已成為主要導致殘疾、死亡的病變之一，造成世界范圍內(nèi)沉重的經(jīng)濟負擔[1]。心力衰竭的發(fā)病機制復雜，與感染、藥物刺激、心臟負荷過大、嚴重心律失常、情緒過激等多種因素有關[2]。心力衰竭是高血壓、缺血性心臟病、瓣膜性心臟病、冠心病等各種心血管事件常見的終末期臨床表現(xiàn)，病理特征以進行性心功能不全和心肌重塑為主。目前臨床治療心力衰竭以藥物控制為主，其中中藥在心力衰竭的治療中具有豐富的臨床經(jīng)驗[3]。姜黃素是從姜黃根莖中提取的二酮類化合物，具有抗氧化、抗炎、免疫調節(jié)、脂質修飾、遺傳修飾、抗腫瘤、化學增敏、降尿酸、鎮(zhèn)痛和抗血栓等多種藥理活性，對癌癥、炎癥性腸病、癲癇、骨關節(jié)炎、焦慮和抑郁、代謝相關脂肪性肝病、阿爾茨海默病和多種心血管病變具有良好治療潛力[4]。姜黃素對心血管系統(tǒng)的保護作用已有報道，其作為治療心血管疾病和其他血管功能障礙的藥物目前正在研究中[5]。姜黃素可通過抗心肌肥大和纖維化，增強細胞自噬，降低氧化應激反應，減輕心肌炎性損傷，調節(jié)Ca2+-ATP 酶活性，上調Dickkopf 相關蛋白3（DKK-3）的表達，多途徑防治心力衰竭，進一步阻止心肌重塑，改善心功能。本文總結了姜黃素防治心力衰竭的研究情況，分析其作用機制，為姜黃素的臨床運用提供支持。

1 抗心肌肥大和纖維化

1.1 抑制p300/GATA4 通路

心肌細胞肥大與心臟舒張功能障礙、猝死風險有關，可導致收縮功能障礙或失代償性心力衰竭，p300 能夠乙?；M蛋白和肥大反應性轉錄因子血清反應因子、肌細胞增強因子-2、GATA 結合蛋白4，造成心肌細胞病理性生長，p300/GATA4 復合物乙?；菍е滦牧λソ咝募〖毎蚀笾匾騕6]。Morimoto 等[7]使用姜黃素治療心臟血流動力學超負荷誘導的心力衰竭大鼠，結果表明，50 mg/kg 姜黃素能抑制β-肌球蛋白重鏈（β-MHC）、心房利鈉因子（ANF）等心肌肥大標志物的水平，降低p300誘導的細胞增大，降低p300 與GATA4 的結合，降低去氧腎上腺素誘導的GATA4 DNA 的合成，顯著改善大鼠的收縮功能和左心室縮短分數(shù)（FS），降低左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）和壁厚，降低高血壓引起的心肌增厚和血管纖維化水平，降低大鼠血漿中B 型鈉尿肽（BNP）的水平，結果證實，姜黃素可通過抑制p300 組蛋白乙酰轉移酶活性，阻止心力衰竭后心肌細胞肥大，顯著改善心功能。Sunagawa 等[8]使用姜黃素治療高血壓誘導心力衰竭大鼠，結果顯示，50 mg/kg 姜黃素能顯著改善大鼠的血流動力學水平，降低左心室質量和心臟的質量，降低FS、LVEDD 的水平，阻止ANF、β-MHC基因轉錄，降低心肌纖維化和細胞肥大，抑制GATA-4 乙酰化進程，結果證實，姜黃素可通過抑制GATA-4 乙?；档透哐獕阂鸬男牧λソ哌M程，延緩心肌細胞肥大進程，保護心功能。Shimizu等[9]研究證實，3、10 μmol/L 姜黃素與0.3、1 μmol/L p300 抑制劑GO-Y030 具有相似的p300 抑制作用，能顯著抑制去氧腎上腺素誘導的心肌細胞肥大反應，10 μmol/L 姜黃素能有效抑制去氧腎上腺素誘導心肌BNP、ANFmRNA 的表達，體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，50 mg/kg 姜黃素能阻止橫向主動脈縮窄誘導的FS降低，抑制橫向主動脈縮窄誘導的小鼠心臟肥大反應，阻滯心臟纖維化進程。Ray 等[10]使用羧甲基殼聚糖納米顆粒包裹姜黃素，使5 mg/kg 納米化姜黃素發(fā)揮35 mg/kg 游離姜黃素的功效，顯著提高了姜黃素的生物利用度，顯著緩解心臟的心肌細胞肥大，改善心功能，上調B 細胞淋巴瘤-2 基因（Bcl-2）抗凋亡的活性，下調Bcl-2 相關X 蛋白（Bax）的表達，誘導心肌肥大部位p53 泛素化，減少心肌細胞Ki-67 的數(shù)量，結果表明，羧甲基殼聚糖納米遞送系統(tǒng)可提高姜黃素在心臟循環(huán)中的生物利用度，發(fā)揮顯著的抗肥厚作用。

1.2 阻止腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統(tǒng)激活

RAS 系統(tǒng)過度激活是心肌纖維化和心力衰竭心室重構的重要原因，血管緊張素I 型（AT1）受體通過與血管緊張素II 結合，促進水鈉潴留和炎癥反應，促進心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，加快心室重構[11]。徐建輝等[12]使用姜黃素治療心肌梗死后心力衰竭的大鼠，結果發(fā)現(xiàn)，200 mg/kg 姜黃素能顯著提高大鼠的左室射血分數(shù)（LVEF），降低左室收縮末徑（LVSD）、左室舒張末徑（LVDD）的水平，能進一步減少大鼠血清中腎素活性（PRA）、血管緊張素（Ang）II 的水平，抑制心力衰竭部位中AT1 受體mRNA 的表達，但對非梗死區(qū)AT1 受體mRNA 無明顯影響，結果表明，姜黃素可通過抑制心臟AT1受體的表達以阻止RAS 系統(tǒng)的激活，延緩心力衰竭心室重構，進而改善心功能。趙明等[13]研究將姜黃素用于心肌纖維化小鼠發(fā)現(xiàn)，50、100 mg/kg 姜黃素能顯著提高小鼠左心室射血分數(shù)（EF）的水平，呈劑量相關性降低血管緊張素II引起的心肌結構紊亂、結構斷裂、炎癥細胞增多等心肌纖維化病變進程，降低心肌中膠原蛋白III 的表達，進一步促使心肌自噬蛋白p62、LC3 自噬蛋白的活化，結果證實，姜黃素可通過增強細胞自噬以對抗血管緊張素II引起的心肌纖維化進程。蔡軼等[14]使用姜黃素治療血管緊張素Ⅱ誘導的心肌纖維化大鼠，結果顯示，200 mg/kg 姜黃素能降低心肌成纖維細胞的增殖，降低血管緊張素Ⅱ誘導的膠原蛋白I、III 的合成，抑制結締組織生長因子（CTGF）、纖維連接蛋白（FN）等纖維化基因的表達，結果表明，姜黃素可通過下調沉默信息調節(jié)因子1（SIRT1）蛋白的表達進而阻止心肌纖維化進程。

1.3 抑制左心室膠原網(wǎng)絡重構

心臟膠原網(wǎng)絡是心臟結構的重要組成部分，維持心臟正常形態(tài)和規(guī)律性收縮舒張功能，隨著心力衰竭的病情發(fā)展，心肌的膠原纖維逐漸斷裂，引起膠原網(wǎng)絡重構和心肌纖維化，導致心肌肥大和心功能下降[15]。劉潤俠等[16]使用姜黃素治療腹主動脈狹窄建立的大鼠，結果顯示，50、100、200 mg/kg 姜黃素呈劑量相關性降低大鼠的尾動脈的血壓，顯著降低心臟重塑指標體質量、左心室質量、左心室質量指數(shù)的水平，進而改善心臟的收縮和舒張功能，顯著降低含小血管膠原容積分數(shù)、無小血管膠原容積分數(shù)的水平，結果表明，姜黃素能顯著降低膠原網(wǎng)絡重構，進而延緩心力衰竭心肌纖維化進程。

1.4 調節(jié)血管緊張素轉換酶2（ACE2）的表達

ACE2 是血管緊張素轉換酶的同系物，可降解血管緊張素II，減輕后者對心力衰竭的刺激作用，血管緊張素II 受體AT1、AT2 相互作用，共同調節(jié)血管緊張素II 的活性[17]。Pang 等[18]使用姜黃素干預血管緊張素II 誘導的大鼠，結果顯示，150 mg/kg姜黃素能顯著降低大鼠的血壓，下調AT1 的表達，上調AT2 的表達，阻止心肌成纖維細胞增殖和巨噬細胞沉積，抑制人轉化生長因子-β1（TGF-β1）/Smad信號通路的激活，降低膠原蛋白I 的合成和心肌組織纖維化，結果證實，姜黃素可通過調節(jié)血管緊張素II AT1/AT2 受體和ACE2 的表達，以阻止心肌纖維化進程。

2 增強細胞自噬

自噬可促使清除再循環(huán)蛋白和損傷的細胞，促使受損組織恢復，自噬活性不足，可促使細胞凋亡，加重心功能損傷，c-JunN 末端激酶（JNK）磷酸化能誘導自噬，發(fā)揮心臟保護作用[19]。Katamura 等[20]使用姜黃素治療阿霉素誘導心力衰竭小鼠，結果顯示，80 mg/kg 姜黃素能降低阿霉素的心臟毒性，降低小鼠的死亡率，降低心肌細胞的凋亡數(shù)量，促使LC-3/β-肌動蛋白的比值，增強心肌細胞自噬，抑制JNK 磷酸化，降低心肌細胞凋亡，結果證實，姜黃素可通過促使JNK 磷酸化以增強細胞自噬，發(fā)揮心臟保護作用。

3 降低氧化應激反應

3.1 上調沉默信息調節(jié)因子3（SIRT3）的表達

SIRIT3 是線粒體上的乙?；福烧{控線粒體功能，促進活性氧（ROS）合成，以減輕心肌細胞的缺血再灌注損傷[21]。徐麗群等[22]將姜黃素用于心肌缺血再灌注損傷H9c2 細胞的體外實驗顯示，5、10 μmol/L 姜黃素能提高細胞的活力，顯著降低丙二醛（MDA）、ROS 的含量，提高谷胱甘肽（GSH）的含量，提高細胞內(nèi)Bcl2、SIRIT3 的表達，降低Bax的表達，結果表明，姜黃素可通過上調SIRIT3 的表達以降低氧化應激反應，對心肌發(fā)揮保護作用。

3.2 激活Nrf2/Nox4 信號通路

Nrf2/Nox4 是典型的氧化應激通路，參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，Nrf2/Nox4 通路的激活能促使抗氧化基因的激活和轉錄，發(fā)揮抗氧化和細胞保護作用[23]。孫丹等[24]使用姜黃素治療腹主動脈結扎建立的心力衰竭小鼠，結果表明，ip 2.5 mg/kg 姜黃素能降低小鼠的心臟質量和心臟質量指數(shù)，減輕心肌細胞變性、間質纖維化、炎性細胞浸潤、變性等病理學改變，提高SOD-1 蛋白的表達，降低IRE-a、MDA5 蛋白的表達，增加心肌組織中Nrf2 蛋白的表達，降低Nox4 蛋白的表達，結果表明，姜黃素可通過激活Nrf2/Nox4 信號通路，顯著降低氧化應激反應，進而減輕心力衰竭的心肌損傷。Gao 等[25]使用姜黃素干預冠狀動脈結扎誘導心力衰竭小鼠，結果顯示，50 mg/kg 姜黃素能提高小鼠的步行距離和步行速度，提高ROS、血紅素加氧酶-1（HO-1）、SOD2、肌生成素的表達，結果表明，姜黃素可通過促使Nrf2 激活，以提高慢性心力衰竭的運動耐受，降低氧化應激反應。

4 減輕心肌炎性損傷

磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）是參與心肌細胞炎癥反應的重要信號通路，在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[26]。伍龍玫等[27]將姜黃素用于脂多糖誘導的H9c2 心肌細胞的實驗發(fā)現(xiàn)，10、20、40 μmol/L 姜黃素能顯著提高H9c2 的存活率，抑制細胞分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6 的水平，呈濃度相關性提高心肌細胞內(nèi)PI3K、p-Akt 蛋白的分泌，使用PI3K/Akt信號通路抑制劑LY204002 干預后，能顯著減輕姜黃素的上述效果，結果表明，姜黃素能調控PI3K/Akt 信號通路以減輕心肌細胞的炎性損傷。Abo-Salem 等[28]使用姜黃素治療糖尿病心肌病引起的充血性心力衰竭大鼠，結果顯示，200 mg/kg 姜黃素能顯著降低心臟質量、血清葡萄糖、三酰甘油（TG）、總膽固醇（T-CHO）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）的水平，提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平，提高GSH、SOD、谷胱甘肽S-轉移酶（GST）的水平，降低MDA、NO、乳酸脫氫酶（LDH）的水平，減輕大鼠血清中TNF-α、IL-6 的水平，減輕大鼠心肌血管壁硬化癥，結果表明，姜黃素可作為潛在的抗炎作用防止糖尿病心肌病引起的心力衰竭。

5 調節(jié)Ca2+-ATP 酶活性

Ca2+-ATP 酶是調節(jié)心肌細胞內(nèi)鈣離子分泌的重要物質，可促進肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子儲備減少和防治胞漿內(nèi)鈣離子超載，進而降低心力衰竭室性心律失常的發(fā)作[29]。張燕[30]將姜黃素用于心力衰竭白兔的實驗發(fā)現(xiàn)，100 mg/kg 姜黃素有助于降低白兔的LVESD、LVEDD 的水平，提高FS、EF 的水平，降低左心室心尖部心肌的單相動作電位（MAP）D90的水平，提高心尖部室顫閾值和左室心肌Ca2+-ATP酶活性，結果表明姜黃素可通過調節(jié)肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP 酶活性以改善心力衰竭的電生理異常，顯著降低室性心律失常的風險。張艷等[31]運用姜黃素治療主動脈瓣反流聯(lián)合腹主動脈縮窄建立的心力衰竭兔的實驗發(fā)現(xiàn)，100 mg/kg 姜黃素能降低心臟質量和體質量的比值，進而降低心臟線粒體水腫、排列紊亂、松散、斷裂等病理損傷，顯著提高心臟中Ca2+-ATP 酶肌漿網(wǎng)鈣泵（SERCA）mRNA 和蛋白的表達，并提高SERCA 蛋白的活性，結果表明，姜黃素可通過上調SERCA 的表達，糾正心力衰竭鈣離子轉運障礙，進而改善心臟舒縮功能。

6 上調DKK-3 的表達

DKK-3 是負調節(jié)劑，可相關性抑制p38 絲裂原活化蛋白激酶和JNK 信號通路的激活，心臟壓力過載引起的心功能障礙可抑制DKK-3 的分泌，加重心肌損傷[32]。Cao 等[33]使用姜黃素治療腹主動脈結扎建立的充血性心力衰竭新西蘭兔，結果顯示，100 mg/kg 姜黃素能提高LVEF 水平，降低左室縮軸縮短率（LVFS）、左心室厚壁厚度（LVPW）、室間隔厚度（IVS）水平，抑制心臟心肌肥大進程，提高ROS的表達，降低TNF-α、基質金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9 的表達，促進DKK-3 的表達，進而促使組織JNK、p38 信號通路的激活，結果表明，姜黃素通過上調DKK-3 的表達以對心力衰竭發(fā)揮心臟保護作用。

7 結語

姜黃素可通過抗心肌肥大和纖維化，增強細胞自噬，降低氧化應激反應，減輕心肌炎性損傷，調節(jié)Ca2+-ATP 酶活性，上調DKK-3 的表達，有望補充心力衰竭的治療藥物。但姜黃素用于心力衰竭的研究多停留于細胞和動物實驗，用于人體的研究較少，姜黃素在人體的作用機制有待研究確認。盡管姜黃素可通過多種藥理作用防治心力衰竭，但姜黃素在肝臟內(nèi)可被快速代謝，其血清水平和組織分布均較低，且姜黃素本身水溶性較差，導致姜黃素生物利用度偏低，限制了姜黃素的動物實驗、臨床運用效果。根據(jù)現(xiàn)代藥物工藝技術，建議對姜黃素進行藥物遞送系統(tǒng)改良，有助于提高姜黃素的生物利用度。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突