產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的治療藥物研究進(jìn)展

符夢(mèng)瑜，鄭裕彤，周偉全，陳秀會(huì)，葉衛(wèi)軍

東莞市第八人民醫(yī)院（東莞市兒童醫(yī)院）藥學(xué)部 東莞市精準(zhǔn)藥學(xué)與藥物基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 東莞 523000

β-內(nèi)酰胺酶是多種細(xì)菌產(chǎn)生的、以內(nèi)酰胺類抗菌藥物為底物的降解酶，是β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥的最常見作用機(jī)制。金屬β-內(nèi)酰胺酶屬于B 類β-內(nèi)酰胺酶[1-2]，其活性位點(diǎn)需要金屬離子（通常是Zn2+）進(jìn)行催化作用，促使β-內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)水解[3]。該酶可被金屬螯合劑EDTA 或巰基類化合物所抑制，但并不能被臨床常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如舒巴坦、他唑巴坦、克拉維酸）抑制[4-5]。金屬β-內(nèi)酰胺酶主要在革蘭陰性菌中傳播，包括但不限于銅綠假單胞菌[6]、肺炎克雷伯菌[7]、不動(dòng)桿菌屬[8]和其他腸桿菌科細(xì)菌[9]。1 項(xiàng)多中心研究對(duì)161 株產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌株進(jìn)行基因鑒定，發(fā)現(xiàn)僅金屬β-內(nèi)酰胺酶菌株就占比10.6%，大部分菌株攜帶金屬β-內(nèi)酰胺酶和1～3 種超廣譜β-內(nèi)酰胺酶基因[10]，提示產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的菌株常常表現(xiàn)為多重耐藥，其廣泛的耐藥性極大地增加了臨床抗感染治療的難度。目前，產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶菌株感染患者的治療藥物選擇十分有限。金屬β-內(nèi)酰胺酶可廣泛水解除單環(huán)外的其余β-內(nèi)酰胺類抗生素。金屬β-內(nèi)酰胺酶不能水解單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素氨曲南，因此常用的臨床治療方案是以氨曲南為主的聯(lián)合用藥（如氨曲南聯(lián)合頭孢他啶阿維巴坦）和頭孢地爾單藥治療[11-12]，但頭孢地爾暫未在我國上市。此外，替加環(huán)素和多黏菌素對(duì)我國產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的菌株也有抗菌活性，以替加環(huán)素或多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療也成為可以選擇的治療方案。產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶菌具有多種臨床變異，其感染引起的死亡率為30%～50%[13-16]。因此迫切需要尋找新型的臨床治療策略，以對(duì)抗產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶菌株傳播帶來的公共健康威脅。產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的治療藥物主要包括基于氨曲南的藥物聯(lián)合治療、頭孢地爾、新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合治療和基于傳統(tǒng)抗生素類結(jié)構(gòu)研發(fā)的新型抗生素?；诖?，本文概述了產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的治療藥物的研究進(jìn)展，以期為產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染的臨床治療提供參考。

1 基于氨曲南的藥物聯(lián)合治療

傳統(tǒng)的單一抗菌藥物治療產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染很容易引起耐藥，而抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，即同時(shí)使用兩種或兩種以上的抗菌藥物，通過作用于多個(gè)靶點(diǎn)，從而提高抗菌效果，延緩耐藥性的發(fā)展，是目前對(duì)現(xiàn)有傳統(tǒng)抗菌藥物再利用的有效方法。氨曲南是一種單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)需氧革蘭陰性桿菌具有廣泛的活性[17]。在過去，氨曲南主要用于治療尿路、下呼吸道、腹腔內(nèi)感染、需氧革蘭陰性菌引起的敗血癥、子宮內(nèi)膜炎、盆腔蜂窩織炎以及皮膚和軟組織感染[18]。由于產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和C 類頭孢菌素酶（Amp C）細(xì)菌的廣泛傳播，氨曲南的臨床應(yīng)用受到了極大的限制[19-20]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，氨曲南對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶菌表現(xiàn)出良好的抗菌活性，這一特性使得氨曲南的臨床應(yīng)用被重新認(rèn)識(shí)[21]。然而，產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶菌株也可產(chǎn)生水解氨曲南的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶或Amp C型抗原決定簇，這使得氨曲南在近2/3 的病例中失效[22]。但是通過聯(lián)合針對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的抗生素，可使氨曲南對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶菌株的感染產(chǎn)生明顯的治療作用。

頭孢他啶-阿維巴坦現(xiàn)已經(jīng)被認(rèn)為是難治性產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染的有效治療策略，頭孢他啶-阿維巴坦（2.5 g，iv，每8 小時(shí)1 次，連續(xù)輸注3 h）聯(lián)合氨曲南（2g，iv，每6～8 小時(shí)1 次，盡可能每6 小時(shí)1 次，連續(xù)輸注3 h）具有協(xié)同作用，可阻止氨曲南被超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶和苯唑西林酶-48 型細(xì)菌（OXA-48）酶等β-內(nèi)酰胺酶水解，從而提高氨曲南抗金屬β-內(nèi)酰胺酶活性，對(duì)抗產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的耐藥性[23-24]。Lee 等[25]通過微量肉湯稀釋法和時(shí)間–殺菌曲線法分析評(píng)估了5 種產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和金屬β-內(nèi)酰胺酶的銅綠假單胞菌分離株對(duì)單用氨曲南或聯(lián)合使用其他藥物的敏感性，結(jié)果顯示，5 個(gè)分離株對(duì)氨曲南、氨曲南-阿維巴坦和頭孢他啶-阿維巴坦均不敏感，而氨曲南與頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合使用可以殺滅測(cè)試分離株中80%的細(xì)菌。此外，Marshall等[26]測(cè)試了頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南對(duì)21 株產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的碳青霉烯耐藥腸桿菌（其中有19 株對(duì)氨曲南耐藥）的療效，結(jié)果顯示頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南對(duì)其中的17 株均表現(xiàn)出較高的體外抑制活性。有意思的是，氨曲南和頭孢他啶-阿維巴坦的組合能夠逆轉(zhuǎn)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌菌株對(duì)碳青霉烯類、廣譜頭孢菌素類的耐藥性，頭孢他啶-阿維巴坦能抑制A 類、C 類β-內(nèi)酰胺酶和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶酶，氨曲南聯(lián)合該藥，使氨曲南可“繞過”B 類金屬內(nèi)酰胺酶，不容易受到金屬β-內(nèi)酰胺酶的水解，可以恢復(fù)易感性，從而獲得有益的體外研究證據(jù)和臨床治療效果。Mojica 等[27]報(bào)告了1 例產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的嗜麥芽假單胞菌感染的腎移植患者，該患者出現(xiàn)持續(xù)性菌血癥，多種傳統(tǒng)抗感染治療方案均療效甚微，患者接受了48 d 的頭孢他啶-阿維巴坦（2.5 g，每8 小時(shí)1 次）聯(lián)合氨曲南（2 g，每8 小時(shí)1 次）的治療，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查血培養(yǎng)呈陰性，在治療結(jié)束后的113 d 內(nèi)也未再發(fā)生嗜麥芽窄食單胞菌菌血癥。在Larcher 等[28]進(jìn)行的1 項(xiàng)真實(shí)世界研究中，頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治療3 例難治性耐藥產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷菌感染的患者，其中2 例為多重微生物感染，包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的陰溝腸桿菌和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯菌。該研究接受頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治療的3 例患者中2 人死于血流感染（分別與肺炎和導(dǎo)管相關(guān)），另外1 人肺炎康復(fù)。盡管只有少量的病例報(bào)告，但美國傳染病學(xué)會(huì)在2021 年難治耐藥性革蘭陰性菌治療指南中仍推薦首選頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治療產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的耐碳青霉烯類腸桿菌感染[29]。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)抗菌藥物臨床使用專家委員會(huì)也在最近發(fā)布的耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌感染治療指南中指出，應(yīng)當(dāng)將頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南作為產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的耐碳青霉烯類腸桿菌感染治療的首選藥物[30]。

2 頭孢地爾

頭孢地爾是一種新型的鐵載體頭孢菌素，能夠克服革蘭陰性菌，尤其是碳青霉烯類耐藥菌對(duì)抗菌藥物的多種耐藥機(jī)制（如膜孔蛋白通道改變、β-內(nèi)酰胺酶水解作用、外排泵高表達(dá)）[31-32]，因此對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶具有穩(wěn)定活性，包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和金屬β-內(nèi)酰胺酶[33]。這使頭孢地爾比碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合用藥、傳統(tǒng)頭孢菌素等表現(xiàn)出更強(qiáng)抗菌活性。Karakonstantis 等[34]指出，頭孢地爾能抵抗多種β-內(nèi)酰胺酶（包括金屬β-內(nèi)酰胺酶）的水解，不受膜孔蛋白和外排泵的影響，其他多個(gè)研究結(jié)果也表明產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科分離株對(duì)頭孢地爾高度敏感[33,35]。有研究報(bào)告了1 例患有產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌引起的血流感染的早產(chǎn)新生兒病例，通過給予頭孢地爾（負(fù)荷劑量60 mg/kg，維持劑量40 mg/kg，每8 小時(shí)1 次）持續(xù)治療9 d 后，患兒的臨床癥狀和生化指標(biāo)均得以改善，并且治療耐受性良好。在開始使用頭孢地爾48 h 后進(jìn)行血培養(yǎng)結(jié)果顯示為陰性，這個(gè)病例報(bào)告提示頭孢地爾在治療產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯菌感染方面的潛在優(yōu)勢(shì)效果[36]。盡管目前的臨床研究證據(jù)較少，但頭孢地爾（2 g，iv，每8 小時(shí)1 次，輸注大于3 h，療程7～14 d，或依患者病情適當(dāng)延長）可成為產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的多重耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等細(xì)菌治療的一種替代方案[37]。

3 新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合治療

由于產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶菌株對(duì)傳統(tǒng)抗生素的耐藥性，大多數(shù)抗生素在治療產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起的感染時(shí)效果不佳。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是臨床治療產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染的關(guān)鍵，傳統(tǒng)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，如克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦，對(duì)許多A 類β-內(nèi)酰胺酶有效，但不能有效抑制金屬β-內(nèi)酰胺酶。隨著藥物研究的不斷發(fā)展，近幾年研發(fā)出來一些新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)于產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌感染治療研究目前主要關(guān)注新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類藥物（如青霉素、頭孢菌素或碳青酶烯類）的療效評(píng)估，通過聯(lián)合使用作用于不同靶點(diǎn)或發(fā)揮不同作用機(jī)制，目的在于提高藥物治療效果，減少耐藥性的發(fā)生。

3.1 氨曲南聯(lián)合新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用機(jī)制是通過抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，從而增強(qiáng)其對(duì)細(xì)菌感染的治療作用。目前氨曲南聯(lián)合新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的使用已成為產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌治療的主要選擇。齊德巴坦、那庫巴坦不僅具有抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，還會(huì)選擇性地與高親和力的革蘭陰性菌的青霉素結(jié)合蛋白2 結(jié)合，以及增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺與青霉素結(jié)合蛋白3 的結(jié)合，這些多重藥理作用機(jī)制使得其對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌發(fā)揮較強(qiáng)的抑制作用，研究發(fā)現(xiàn)氨曲南與齊德巴坦/那庫巴坦聯(lián)合使用能對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌分離株具有非常好的體外抑制活性，而氨曲南和齊德巴坦聯(lián)合使用是最佳選擇[38]。此外，有研究比較了氨曲南分別聯(lián)合阿維巴坦、瑞萊巴坦、齊德巴坦、他尼硼巴坦、法硼巴坦、enmetazobactam 6 種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌的體外抗菌活性，研究結(jié)果提示這6 種組合對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌均具有較強(qiáng)的抗菌活性，其中氨曲南聯(lián)合阿維巴坦的抗菌活性最強(qiáng)[39]。

阿維巴坦也是近年開發(fā)的一種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，研究表明氨曲南-阿維巴坦聯(lián)合使用是治療產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染的主要候選方案[40]。有研究發(fā)現(xiàn)其可有效抑制產(chǎn)A 類、C 類和D 類內(nèi)酰胺酶病原體[41]。盡管阿維巴坦本身對(duì)金屬β-內(nèi)酰胺酶無效，但與氨曲南聯(lián)合使用可阻止氨曲南被其他β-內(nèi)酰胺酶（如超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶和OXA-48）水解，從而提高氨曲南抗金屬β-內(nèi)酰胺酶的活性[42]。Zhang 等[10]評(píng)估了氨曲南-阿維巴坦對(duì)多種產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌（包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌）和攜帶超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌分離株的抗菌活性，結(jié)果顯示，無論產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌分離株的來源如何（呼吸道、尿路、血液培養(yǎng)、腹腔內(nèi)和傷口樣本），氨曲南-阿維巴坦均具有優(yōu)異的抗菌活性。Lin 等[43]評(píng)估了產(chǎn)KPC-2 的肺炎克雷伯菌（KPC-KP）和產(chǎn)新德里金屬β 內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯菌（NDM-KP）對(duì)常見抗生素的耐藥性，結(jié)果顯示KPC-KP 和NDM-KP 對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類抗生素耐藥，但氨曲南-阿維巴坦對(duì)KPC-KP 和NDM-KP 的90%抑菌濃度（MIC90）分別為4、2 μg/mL，具有較高的敏感性。雖然目前我國關(guān)于氨曲南-阿維巴坦對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌的藥敏研究的報(bào)道較少，但現(xiàn)有的研究結(jié)果表明超過95%的產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌對(duì)氨曲南-阿維巴坦組合藥物敏感[42,44-45]，這為我國產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌感染提供一種新的治療方案。目前，氨曲南-阿維巴坦用于治療產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性菌引發(fā)的嚴(yán)重感染的3 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，期待研究結(jié)果能為氨曲南-阿維巴坦的應(yīng)用提供更多的臨床證據(jù)。

3.2 頭孢吡肟聯(lián)合新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

除氨曲南聯(lián)合治療外，目前也有很多學(xué)者對(duì)頭孢吡肟與新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的聯(lián)合治療進(jìn)行了探究。他尼硼巴坦是一種新開發(fā)的雙環(huán)硼酸酯β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可直接抑制碳青霉烯類耐藥腸桿菌和銅綠假單胞菌中的A、B、C 和D 4 類Ambler β-內(nèi)酰胺酶[46]。Meletiadis 等[47]探究了頭孢吡肟聯(lián)合他尼硼巴坦對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌的體外活性，結(jié)果顯示，產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶分離株對(duì)頭孢吡肟/他尼硼巴坦的耐藥性明顯降低。與產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶銅綠假單胞菌相比，在產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌菌株中他尼硼巴坦降低頭孢吡肟MIC 值的幅度更大。3 項(xiàng)研究探究了頭孢吡肟/齊德巴坦在產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌和肺炎克雷伯菌的體外抗菌活性，結(jié)果均表現(xiàn)出該藥物組合的協(xié)同殺菌作用[48-50]。

3.3 碳青霉烯類藥物聯(lián)合新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

金屬β-內(nèi)酰胺酶在體外可以很容易地水解碳青霉烯類，即傳統(tǒng)的碳青霉烯類藥物對(duì)此類細(xì)菌幾乎沒有作用。目前碳青霉烯類藥物聯(lián)合新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是臨床治療主要的關(guān)注方向。研究表明美羅培南聯(lián)合他尼硼巴坦作為一種新型藥物組合，對(duì)于產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌分離株的活性優(yōu)于臨床實(shí)踐常用的一系列抗菌藥物（哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、替加環(huán)素、頭孢洛扎他唑巴坦、頭孢哌酮他唑巴坦等）[47]。氨曲南、美羅培南和另一種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑法硼巴坦的聯(lián)用對(duì)氨曲南耐藥的產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌均表現(xiàn)出協(xié)同抗菌作用，其活性與氨曲南-頭孢他啶阿維巴坦相似[24]。亞胺培南雷利巴坦可以抑制KPC-2、A 類和C 類β-內(nèi)酰胺酶，其與氨曲南的聯(lián)合使用已被證明對(duì)部分產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌表現(xiàn)出協(xié)同作用，可以增強(qiáng)氨曲南的抗菌活性[51-52]。亞胺培南-西拉司丁聯(lián)合瑞萊巴坦也是一種有潛力的藥物組合。Yu 等[53]研究發(fā)現(xiàn)亞胺培南西拉司丁聯(lián)合瑞萊巴坦對(duì)頭孢他啶-阿維巴坦耐藥的肺炎克雷伯菌也具有高度的敏感性。應(yīng)當(dāng)指出的是，美羅培南聯(lián)合新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的療效還處于探索階段，相關(guān)的研究報(bào)道較少，還需要有力的臨床證據(jù)充分評(píng)估其抗金屬β-內(nèi)酰胺酶活性。

4 基于傳統(tǒng)抗生素類研發(fā)的新型抗生素

4.1 氨基糖苷類

普拉唑霉素是一種新型氨基糖苷類抗生素，基于其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可免于被氨基糖苷修飾酶水解而失去殺菌作用。Serio 等[54]研究報(bào)告了普拉唑霉素對(duì)75%以上的產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的碳青霉烯類耐藥腸桿菌表現(xiàn)出明顯的抗菌活性。Karakonstantis 等[34]研究表明，普拉唑霉素對(duì)42%產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的（包含產(chǎn)16S rRNA 甲基轉(zhuǎn)移酶）碳青霉烯類耐藥腸桿菌具有活性。因此，在藥敏結(jié)果為敏感時(shí)，普拉唑霉素也是一種臨床可以選擇的治療方案。

4.2 四環(huán)素類

替加環(huán)素是一種半合成的甘氨酰環(huán)素，來源于米諾環(huán)素，對(duì)四環(huán)素耐藥的革蘭陰性菌也具有活性。這些病原體由于外排泵和核糖體保護(hù)機(jī)制而難以治療。此外，其他抗菌藥物耐藥的病原體對(duì)替加環(huán)素?zé)o交叉耐藥，替加環(huán)素有望用于治療產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌分離株引起的感染[55]。Safari 等[56]檢測(cè)了70 例產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的鮑曼不動(dòng)桿菌的抗生素敏感性，其中84%～99%的分離株對(duì)美羅培南、亞胺培南、阿米卡星、環(huán)丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢噻肟耐藥，但未觀察到對(duì)替加環(huán)素的耐藥分離株。替加環(huán)素也是治療耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染的重要選擇之一[57]。1 項(xiàng)回顧性研究表明，以替加環(huán)素（iv，MIC≤4 mg/L 時(shí)，首劑100 mg，之后每12 小時(shí)50 mg）為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療能顯著改善患者住院死亡率和抗感染治療失敗率[58]。

依拉環(huán)素是一種新型、全合成的氟四環(huán)素類抗生素，對(duì)許多常見的革蘭陰性菌具有活性，包括對(duì)碳青霉烯類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類等耐藥性的腸桿菌科細(xì)菌和其他多重耐藥菌株。在1 項(xiàng)針對(duì)碳青霉烯耐藥腸桿菌分離株的抗菌藥物活性測(cè)試中，依拉環(huán)素的抗菌活性比替加環(huán)素強(qiáng)[59]。依拉環(huán)素在治療革蘭陰性菌中（1 mg/kg，iv，每12 小時(shí)1 次），不受到β-內(nèi)酰胺酶（超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶、Amp C、OXA-48/23、維羅納整合子編碼的金屬β-內(nèi)酰胺酶、金屬蛋白酶、亞胺培南耐藥假單胞菌）存在或類型的影響[60]，由此說明新型的氟四環(huán)素類抗生素對(duì)金屬β-內(nèi)酰胺酶的抑制活性比傳統(tǒng)的四環(huán)素類更具優(yōu)勢(shì)。

4.3 多黏菌素類

“老藥”多黏菌素類抗生素近年來重新用于治療產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性耐藥菌[61]，但其對(duì)腎臟等不良反應(yīng)限制了臨床廣泛應(yīng)用[62]。多黏菌素類藥物抗菌機(jī)制為與脂多糖分子脂質(zhì)結(jié)合，破壞細(xì)菌外膜的穩(wěn)定性。1 項(xiàng)國內(nèi)的調(diào)查結(jié)果顯示，在對(duì)碳青霉烯類耐藥微生物血流感染的活性檢測(cè)中，多黏菌素B 的耐藥率小于5%。同樣，在160 例對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶銅綠假單胞菌分離株的抗菌藥敏性檢測(cè)中，黏菌素和多黏菌素均表現(xiàn)出了100%的敏感性[63]。這些結(jié)果使得在面臨革蘭陰性“超級(jí)細(xì)菌”時(shí)，多黏菌素仍是一道重要的防線[64]。

4.4 磷霉素

磷霉素是另外一種較老的抗生素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的關(guān)鍵酶（葡萄糖-3-磷酸異構(gòu)酶）來發(fā)揮其抗菌作用，由于其對(duì)廣譜多重耐藥生物的活性，最近使用有所增加。磷霉素在體外對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌也可表現(xiàn)出較高的抗菌敏感性[65]。Jahan 等[66]使用E 試驗(yàn)最小抑菌濃度和時(shí)間-殺傷試驗(yàn)法探究了磷霉素聯(lián)合美羅培南對(duì)20 種產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶銅綠假單胞菌（100%美羅培南耐藥和20%磷霉素耐藥）的活性，結(jié)果顯示，磷霉素可以與美羅培南起協(xié)同作用。Albiero 等[67]研究同樣證明了這點(diǎn)，這種組合對(duì)和產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶銅綠假單胞菌和多重耐藥菌株引起的感染具有潛在的療效。

5 結(jié)語與展望

產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性，對(duì)全球公共衛(wèi)生產(chǎn)生了威脅。近年來，頭孢他啶-阿維巴坦、頭孢地爾、新型四環(huán)素衍生物和新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合等新型治療方法被不斷提出。一系列的研究結(jié)果表明新型抗生素與傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合使用比單獨(dú)使用兩者中任何一種藥物都更有效，并有望緩解細(xì)菌耐藥問題。但在體內(nèi)的研究數(shù)據(jù)還較缺乏。如何讓新的治療藥物組合和新型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑“走出”實(shí)驗(yàn)室，切實(shí)可行地應(yīng)用到臨床治療中，還需要研究者們繼續(xù)深入探索。此外，發(fā)現(xiàn)高選擇性、高活性、良好藥理特性的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是未來藥物開發(fā)的主要方向。筆者認(rèn)為，針對(duì)新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究可重點(diǎn)關(guān)注以下方向：（1）篩選和驗(yàn)證高特異性的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；（2）新型制劑（如納米制劑）在降低抑制劑的毒性和提高活性方面具有很重要的作用，后續(xù)研究可關(guān)注新型制劑的開發(fā)；（3）設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)策略時(shí)應(yīng)納入不同新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和（或）傳統(tǒng)抗感染藥物的聯(lián)合治療效果評(píng)價(jià)；（4）通過基因檢測(cè)篩選針對(duì)不同藥物組合的潛在獲益患者亞群。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突