通心絡(luò)膠囊治療冠狀動脈微血管病的臨床療效及其作用機制研究進展

郭流漓，楊昊霖，楊志華，李真真，王淑萍*

1.天津中醫(yī)藥大學，天津 301617

2.武警特色醫(yī)學中心，天津 300162

冠狀動脈微血管病是指在非心外膜血管阻塞因素情況下，冠狀動脈微血管的結(jié)構(gòu)和/或功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征[1]。冠狀動脈微血管病是諸多心血管事件的高風險因素，發(fā)病率高，診斷率低，病因復(fù)雜?！豆跔顒用}微血管病中醫(yī)診療指南》將心臟X 綜合征、微血管性心絞痛、微血管功能異常、冠狀動脈微循環(huán)障礙、冠狀動脈介入治療圍手術(shù)期心肌損傷、冠狀動脈微血管損傷、冠狀動脈無復(fù)流、冠狀動脈慢血流歸屬于冠狀動脈微血管病的范疇[2]。冠狀動脈微血管病是冠狀動脈造影顯示冠狀動脈正?；蚪咏；颊甙l(fā)生心肌缺血和心絞痛的主要原因[3]。目前尚無大樣本人群的冠狀動脈微血管病流行病學資料。研究發(fā)現(xiàn)，在有胸痛癥狀但冠狀動脈造影正常人群中冠狀動脈微血管病的發(fā)生率為45%～60%，且此類患者發(fā)生心肌缺血、心絞痛、心肌梗死等心血管事件、病死率均顯著升高，推測冠狀動脈微血管病可能是導(dǎo)致這些患者不良預(yù)后的重要原因[4]。目前，臨床治療冠狀動脈微血管病主要以抗動脈粥樣硬化、抗心肌缺血藥物為主，雖有一定的臨床療效，仍有很多患者因心絞痛反復(fù)住院和（或）行冠狀動脈造影術(shù)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，現(xiàn)代醫(yī)學尚缺乏針對冠狀動脈微血管病的特效治療藥物[5-6]。

中醫(yī)古籍無冠狀動脈微血管病記載，根據(jù)其常見臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“胸痹心痛病”的范疇[2]。臨床研究表明，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加載中藥可進一步減少冠狀動脈微血管病患者的心絞痛發(fā)作頻次，縮短心絞痛持續(xù)時間，改善中醫(yī)證候積分，延長平板運動試驗總時間，減少硝酸甘油用量，提高生活質(zhì)量和運動耐量，改善患者的遠期預(yù)后[5-6]。通心絡(luò)膠囊是由人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、降香、乳香（制）、酸棗仁（炒）、冰片組成的中藥制劑，其中人參、水蛭、蜈蚣共奏化瘀通絡(luò)之功效，蜈蚣、蟬蛻、全蝎共奏通絡(luò)止痙之功效，土鱉蟲、赤芍、水蛭共奏行瘀止痛、降脂抗凝之功效，降香、冰片共奏通竅之功效，諸藥配伍，具有益氣活血、通絡(luò)止痛的功效，被納入《冠狀動脈微血管病中醫(yī)診療指南》[2]、《冠狀動脈微血管病中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[7]、《冠狀動脈微血管疾病中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[8]。臨床研究表明，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合服用通心絡(luò)膠囊可有效改善冠狀動脈微血管病患者的臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，降低不良事件發(fā)生率。近年來，通心絡(luò)膠囊治療冠狀動脈微血管病的臨床研究越來越多。通心絡(luò)膠囊被廣泛用于治療微血管性心絞痛、心臟X 綜合征、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后心絞痛、冠狀動脈無復(fù)流、冠狀動脈慢血流，其作用機制與保護冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞、改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、改善冠狀動脈微循環(huán)等途徑密切相關(guān)。因此本研究總結(jié)了通心絡(luò)膠囊治療不同類型冠狀動脈微血管病的臨床療效及其作用機制的研究進展，以期為通心絡(luò)膠囊的臨床應(yīng)用和冠狀動脈微血管病的治療提供參考。

1 通心絡(luò)膠囊治療冠狀動脈微血管病的臨床研究

1.1 微血管性心絞痛

王永新[9]將60 例女性微血管心絞痛患者隨機分為對照組（30 例）和治療組（30 例），對照組給予常規(guī)藥物治療，治療組在對照的基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊3 粒，3 次/d，療程均為3 個月，結(jié)果顯示，通心絡(luò)膠囊可提高總有效率，改善患者臨床癥狀、運動心電圖試驗缺血性段下移改善情況。魏瑛[10]將62 例女性微血管性心絞痛患者隨機分為治療組和對照組，每組各31 例，對照組僅給予化學藥常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用通心絡(luò)膠囊4粒，3 次/d，兩組患者連續(xù)治療120 d，結(jié)果表明通心絡(luò)膠囊可提高臨床總有效率，提高患者血清一氧化氮（NO）水平，降低血清內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，保護血管內(nèi)皮功能。另有臨床研究表明，女性微血管性心絞痛患者服用通心絡(luò)膠囊可改善患者臨床癥狀，提高臨床總有效率，改善缺血心電圖[11]。

1.2 心臟X 綜合征

1 項納入12 項隨機對照試驗包含696 例心臟X綜合征患者的臨床研究表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊在緩解患者心絞痛癥狀、改善心肌缺血心電圖等方面優(yōu)于單獨服用西醫(yī)常規(guī)治療[12]。系統(tǒng)評價和試驗序貫分析結(jié)果顯示，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，通心絡(luò)膠囊聯(lián)用常規(guī)化學藥治療心臟X 綜合征的臨床療效更顯著，安全性更高[13]。呂曉蕾等[14]將38 例心臟X 綜合征隨機分為通心絡(luò)組和對照組，對照組給予硝酸甘油和安慰劑治療，通心絡(luò)組給予硝酸酯類藥物、通心絡(luò)膠囊4 粒，3 次/d，療程為3個月，結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊可改善心臟X 綜合征患者的運動平板負荷試驗，并能保護血管內(nèi)皮功能，減輕機體炎癥反應(yīng)。此外，多項臨床研究表明，在化學藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，每天口服通心絡(luò)膠囊3粒可有效改善心臟X 綜合征患者心絞痛癥狀，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，緩解心絞痛疼痛程度，縮短心絞痛持續(xù)時間，增加冠狀動脈血流量，改善心肌缺血心電圖異常，保護血管內(nèi)皮功能[15-17]。

1.3 PCI 術(shù)后心絞痛

PCI 是當前冠心病治療領(lǐng)域中重要且有效的治療方法之一，可緩解或消除心前區(qū)疼痛癥狀，短期內(nèi)有效改善患者的心肌血供，降低病死率，但PCI在改善冠心病患者預(yù)后的同時也帶來一些新的臨床問題，包括PCI 相關(guān)的缺血再灌注損傷、圍術(shù)期心肌損傷、支架內(nèi)血栓形成、再狹窄和介入術(shù)后胸痛、焦慮、抑郁等[18]。1 項納入19 項隨機對照試驗結(jié)果顯示，在常規(guī)化學藥治療的基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊治療PCI 術(shù)后能有效降低心絞痛復(fù)發(fā)率，改善患者心絞痛癥狀[19]。楊榮來[20]將76 例PCI 術(shù)后心絞痛患者隨機分為對照組（38 例）和治療組（38 例），對照組給予西醫(yī)常規(guī)藥物治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊，4 粒/次，3 次/d，兩組治療療程均為2周，結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊可明顯降低PCI術(shù)后心絞痛患者心絞痛發(fā)作次數(shù)，縮短心絞痛持續(xù)時間，并降低血脂，改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎性反應(yīng)。另有臨床研究將102 例PCI 術(shù)后心絞痛患者隨機分為對照組（51 例）和觀察組（51 例），對照組患者接受常規(guī)藥物治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服通心絡(luò)膠囊，3 粒/次，3 次/d，結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊提高冠心病經(jīng)PCI 術(shù)后心絞痛患者臨床總有效率，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，縮短心絞痛持續(xù)時間，降低ET-1、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，提高NO 水平，保護血管內(nèi)皮功能，同時能夠抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)血脂[21]。

1.4 冠狀動脈無復(fù)流

無復(fù)流是指急性心肌梗死患者在PCI 或溶栓治療后，雖已解除心外膜冠狀動脈的機械性阻塞，但心肌組織再灌注并不完全，甚至無再灌注的現(xiàn)象，表現(xiàn)為冠脈血流減慢或無血流[22-23]。心肌組織灌注不良或無灌注會導(dǎo)致惡性心律失常、心力衰竭等，嚴重影響患者預(yù)后，甚至危及患者生命[24-25]，因此尋找積極有效的治療藥物和方法，減少無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率具有重要意義。臨床證據(jù)表明，通心絡(luò)膠囊聯(lián)合常規(guī)化學藥可用于治療急性心肌梗死患者，并降低無復(fù)流率（強推薦）[26]。對于ST 段抬高型急性心肌梗死患者，急診PCI 術(shù)前在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用通心絡(luò)膠囊可進一步降低再灌注后無復(fù)流發(fā)生率，提高心臟功能，降低心肌梗死溶栓試驗（TIMI）血流分級，同時降低同型半胱氨酸（Hcy）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、抑胱素C（CysC）、腦鈉肽（BNP）水平[26-27]。賀娜等[28]將128 例PCI 術(shù)后無復(fù)流患者分為對照組（63 例）和治療組（65 例），對照組接受規(guī)范化藥物治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊，4 粒/次，3 次/d，治療周期為3個月，結(jié)果顯示，PCI 術(shù)后無復(fù)流患者盡早使用通心絡(luò)膠囊可降低炎癥反應(yīng)，增加心肌微灌注，提高心功能，進而改善患者預(yù)后，且安全性良好。

1.5 冠狀動脈慢血流

韋偉等[29]將106 例冠狀動脈慢血流患者隨機分為對照組和治療組，每組各53 例，對照組給予化學藥常規(guī)治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用尼可地爾聯(lián)合通心絡(luò)膠囊（2 粒/次，3 次/d），治療6 個月，結(jié)果治療組可明顯改善患者的心絞痛癥狀，顯著增加肱動脈血流介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性舒張功能（FMD）、NO 水平，降低ET-1、hs-CRP 水平，抑制機體炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能。王治乾等[30]將112 例冠狀動脈慢血流患者隨機分為對照組（56 例）和通心絡(luò)膠囊組（56 例），對照組給予常規(guī)治療，通心絡(luò)膠囊組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊，3 粒/次，3 次/d，兩組治療時間為3 個月，結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊可有效改善冠狀動脈慢血流患者的臨床癥狀，顯著增加患者的FMD，同時能夠提升患者血漿脂聯(lián)素（APN）、NO 水平，并顯著降低ET-1 水平。張帆等[31]臨床研究發(fā)現(xiàn)，與僅服用尼可地爾相比，尼可地爾聯(lián)用通心絡(luò)膠囊（2 粒/次，3 次/d）可進一步改善冠狀動脈慢血流患者的臨床癥狀，并降低血清ET-1、hs-CRP 水平，提高FMD 和血清NO 水平，從而改善患者血管內(nèi)皮功能。

2 作用機制

冠狀動脈微血管病發(fā)病機制復(fù)雜，目前研究顯示冠狀動脈微血管功能異常、血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、冠狀動脈微循環(huán)障礙等在冠狀動脈微血管病發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用[6]?，F(xiàn)有研究表明，通心絡(luò)膠囊可通過保護冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞、改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、改善冠狀動脈微循環(huán)等途徑治療冠狀動脈微血管病。

2.1 保護冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞

在冠狀動脈微血管病發(fā)生、發(fā)展的過程中，冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞的損傷是核心環(huán)節(jié)，在微血管內(nèi)皮損傷的情況下，冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞能夠降低血管舒縮因子的生物利用度，使舒張因子與收縮因子之間產(chǎn)生動態(tài)失衡，引起微血管痙攣，血流緩慢[32-33]，臨床上可引起冠狀動脈微血管收縮、冠狀動脈血流儲備降低、心肌供血不足等，是冠狀動脈微血管病的早期表現(xiàn)[34-35]。體內(nèi)實驗表明，通心絡(luò)膠囊可有效保護心肌缺血再灌注損傷心肌微血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能，保護微血管、心肌灌注單元，減少無復(fù)流和心肌梗死面積[36]。此外，通心絡(luò)膠囊能夠上調(diào)再灌注期間相關(guān)內(nèi)皮細胞黏附蛋白的表達和內(nèi)皮一氧化氮合酶活性，扭轉(zhuǎn)內(nèi)皮細胞高滲狀態(tài)，改善微血管內(nèi)皮功能屏障損傷，遏制心肌再灌注損傷持續(xù)發(fā)展[37]。對于心肌缺血再灌注損傷中華小型豬，連續(xù)7 d ig 通心絡(luò)膠囊0.1、0.2、0.4 g/kg，結(jié)果通心絡(luò)膠囊可減輕豬急性心肌梗死再灌注第7 天微血管內(nèi)皮屏障損傷，且具有劑量相關(guān)性，對梗死區(qū)心肌的作用更顯著[38]。此外，對于心肌缺血再灌注損傷肥胖2 型糖尿病大鼠，術(shù)前30 min ig 通心絡(luò)膠囊50 mg/kg，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊可減少心肌梗死面積，減輕再灌注損傷，促進胞膜血管內(nèi)皮鈣黏蛋白表達，抑制胞漿血管內(nèi)皮鈣黏蛋白表達，提示通心絡(luò)膠囊減輕心肌再灌注損傷與保護黏附連接介導(dǎo)的微血管內(nèi)皮屏障功能有關(guān)[39]。

2.2 改善血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮細胞通過合成和釋放內(nèi)皮源性舒張因子，包括前列環(huán)素、NO 和內(nèi)皮源性超極化因子，在調(diào)節(jié)血管張力中發(fā)揮重要作用[40]。血管內(nèi)皮功能異常與可引起多種心血管疾病冠狀動脈微血管病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，保護血管內(nèi)皮功能對防治冠狀動脈微血管病有重要意義[41]。臨床研究表明，通心絡(luò)膠囊可改善冠狀動脈微血管病患者FMD、提高血清NO、APN 水平，降低血清ET-1 水平，保護血管內(nèi)皮功能，緩解患者心絞痛等臨床癥狀[14,29-30]。陳章強等[42]報道，對于急性心肌梗死住院患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服通心絡(luò)膠囊（4 粒/次，3 次/d，連續(xù)服用1 周），可預(yù)防急性心肌梗死患者延遲PCI術(shù)后冠脈內(nèi)血栓形成，降低血清ET-1 水平，提高NO 水平，減輕血管內(nèi)皮損傷，并可改善TIMI 血流、提高心臟收縮功能。孟祥旭等[43]臨床報道，急性心肌梗死PCI 術(shù)后患者口服通心絡(luò)膠囊（4 粒/次，3 次/d，連續(xù)服用3 個月），可進一步降低急性心肌梗死、PCI 術(shù)后患者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶和肌酸激酶同工酶水平，提高患者NO 水平同時能夠降低ET-1 水平，提示通心絡(luò)膠囊減輕患者心肌組織損傷可能與改善血管內(nèi)皮細胞功能有關(guān)。

2.3 抑制炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)在冠狀微血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，炎癥因子不僅導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)膜增厚，還可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常[44]。高水平的循環(huán)炎癥介質(zhì)（如TNF-α、IL-1β 和IL-6）會導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮細胞功能顯著損害，TNF-α、IL-6 和瘦素可降低NO 生物利用度，導(dǎo)致冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞功能障礙[45]。研究表明，通心絡(luò)膠囊可顯著降低急性心肌梗死患者PCI 術(shù)后CRP、IL-6 水平，降低機體的炎癥反應(yīng)，并提高TIMI 血流分級[46]。另有臨床研究報道，通心絡(luò)膠囊可減少冠心病PCI 術(shù)后患者心絞痛發(fā)作次數(shù)，縮短心絞痛持續(xù)時間，降低hs-CRP 水平，改善血管內(nèi)皮功能[20]。

2.4 改善冠狀動脈微循環(huán)障礙

心外膜再灌注治療成功后的短期和長期預(yù)后較差，尤其是心功能進行性惡化或反復(fù)發(fā)生缺血性心臟事件，其實質(zhì)是心肌微循環(huán)灌注障礙[47-48]。在急診PCI 的過程中，無論是斑塊破裂和血栓顆粒脫落，還是粥樣斑塊的擠壓、斑塊的脂質(zhì)碎片脫落，都可使這些成分向遠端血管轉(zhuǎn)移，引起冠狀動脈微循環(huán)障礙[49]。熊亮等[50]對急性心肌梗死模型家兔ig通心絡(luò)膠囊（0.4 g/kg）連續(xù)8 周，結(jié)果顯示，通心絡(luò)膠囊可顯著提高心肌梗死后梗死相關(guān)區(qū)微循環(huán)灌注，改善冠狀動脈微循環(huán)障礙，同時提高心肌梗死后心功能。臨床研究表明，通心絡(luò)膠囊可有效改善急性ST 段抬高型心肌梗死PCI 術(shù)后患者心肌微循環(huán)灌注狀況，改善冠狀動脈微循環(huán)障礙，提高血管內(nèi)皮功能和心功能，有利于改善患者預(yù)后[51]。

3 結(jié)語和展望

目前，尚無以冠狀動脈微血管病為研究對象并以心血管事件為觀察終點的大樣本隨機臨床試驗，因此何種治療方式能夠降低冠狀動脈微血管病的心血管事件發(fā)生率尚不清楚?，F(xiàn)有的臨床證據(jù)表明，通心絡(luò)膠囊可治療微血管性心絞痛、心臟X 綜合征、PCI 術(shù)后心絞痛、冠狀動脈無復(fù)流、冠狀動脈慢血流等冠狀動脈微血管病，可有效改善患者心絞痛等臨床癥狀，提高心功能和生活質(zhì)量，降低不良事件發(fā)生，改善遠期預(yù)后，且安全性良好。其作用機制與保護冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞、改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、改善冠狀動脈微循環(huán)密切相關(guān)。

目前通心絡(luò)膠囊在冠狀動脈微血管病方面的臨床研究和基礎(chǔ)研究取得較多探索性成果，但仍有許多臨床問題和挑戰(zhàn)亟待解決。在臨床研究方面，目前開展的臨床研究的樣本量小，觀察周期短，隨機分配隱藏方案、盲法設(shè)計和脫落率的描述不清楚，導(dǎo)致臨床研究質(zhì)量偏低。今后開展中藥治療冠狀動脈微血管病的臨床研究應(yīng)以心血管事件為觀察終點的大樣本、多中心隨機臨床試驗，檢驗特異性針對冠狀動脈微血管病的新藥物和新療法改善臨床終點的可能性，建立具有循證醫(yī)學證據(jù)的治療方法。在基礎(chǔ)研究方面，通心絡(luò)膠囊中成分復(fù)雜，藥物靶點多樣，治療冠狀動脈微血管病的作用機制尚不明確，應(yīng)充分利用網(wǎng)絡(luò)藥理學、生物信息學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白組學、代謝組學等現(xiàn)代先進技術(shù)，講清楚、說明白通心絡(luò)膠囊治療冠狀動脈微血管病深層次的作用機制和科學內(nèi)涵。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突