新型β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑研究進(jìn)展

黃曉嵐，卞星晨，黃志偉，毋海蘭，張 菁

數(shù)十年來(lái)，β內(nèi)酰胺類抗菌藥物一直被用于治療各種感染，占全球抗菌藥物使用量的60%[1]，是抗感染治療主要藥物之一。青霉素和頭孢菌素分別于20世紀(jì)40年代和60年代應(yīng)用于臨床，選擇性壓力很快促使超廣譜β內(nèi)酰胺酶 （extendedspectrum β-lactamases，ESBL）和頭孢菌素酶（AmpC酶）的產(chǎn)生，對(duì)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的使用構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。ESBL大多數(shù)來(lái)自A類TEM、SHV、CTX-M家族（Ambler分類法），可以水解青霉素類、頭孢菌素和單環(huán)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物，卻對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的水解能力較弱。隨后，于1985年發(fā)現(xiàn)了以亞胺培南為代表的碳青霉烯類抗菌藥物，這類藥物具有很強(qiáng)的抗菌活性[2]。然而，隨著其廣泛使用，產(chǎn)生了新的能夠水解碳青霉烯類的β內(nèi)酰胺酶。其中，肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniaecarbapenemase，KPC）最為常見[3]。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑逐漸進(jìn)入臨床。

第一代β內(nèi)酰胺酶抑制劑（克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦）主要抑制A類（碳青霉烯酶除外）和某些C類絲氨酸β內(nèi)酰胺酶，但對(duì)絕大部分B、C、D類酶沒有抑制作用[4]。而新一代β內(nèi)酰胺酶抑制劑（阿維巴坦、法硼巴坦和雷利巴坦）則表現(xiàn)出廣譜抑制活性，包括KPC在內(nèi)的大部分A類、C類和某些D類β內(nèi)酰胺酶，備受臨床青睞。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）分別于2014年12月、2015年2月、2017年8月和2019年7月批準(zhǔn)頭孢洛扎-他唑巴坦（ceftolozane-tazobactam）、頭孢他啶-阿維巴坦（ceftazidime-avibactam）、美羅培南-法硼巴坦（meropenem-vaborbactam）和亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦（imipenem-cilastatin-relebactam）上市[5]。本文綜述4種酶抑制劑的抑酶譜，頭孢他啶-阿維巴坦、頭孢洛扎-他唑巴坦、美羅培南-法硼巴坦、亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦的體外抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）、PK/PD以及臨床療效和安全性等，供臨床合理應(yīng)用該類藥物作參考。

1 抑酶譜

他唑巴坦作為第一代β內(nèi)酰胺酶抑制劑，與新頭孢菌素類抗菌藥物頭孢洛扎組成復(fù)方制劑可抑制A類β內(nèi)酰胺酶，如CTX-M、SHV和TEM，但不能抑制碳青霉烯酶。作為新一代β內(nèi)酰胺酶抑制劑，阿維巴坦和雷利巴坦不含有β內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，因此不易被水解，有著更廣泛的抑酶譜和可逆的抑酶效果，能抑制包括碳青霉烯酶在內(nèi)的A類和C類酶。同時(shí)，阿維巴坦對(duì)D類酶（如OXA-48）具有抑制作用[3]。法硼巴坦是新型的硼酸復(fù)合物酶抑制劑，可抑制A類（尤其是KPC）和C類β內(nèi)酰胺酶，對(duì)D類β內(nèi)酰胺酶不起作用。值得注意的是，上述4種抑制劑均無(wú)法抑制B類β內(nèi)酰胺酶。表1匯總了4種酶抑制劑的抑酶譜[6]。

表1 4種酶抑制劑抑酶譜

2 體外抗菌活性

頭孢洛扎-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-法硼巴坦和亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦對(duì)大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌均具有較強(qiáng)抗菌、抑酶作用，但對(duì)不動(dòng)桿菌屬作用較弱，對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌、糞腸球菌和屎腸球菌無(wú)抗菌作用[3]。表2總結(jié)了4種β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑體外抗菌活性[7-13]。

表2 β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑體外抗菌活性

3 PK

4種抗菌藥物與配伍的4種β內(nèi)酰胺酶抑制劑的PK相似且符合線性PK特征，聯(lián)合給藥對(duì)單一成分PK無(wú)影響，并且未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用。研究顯示，多次靜脈輸注給藥后，均無(wú)明顯蓄積現(xiàn)象。

該4種復(fù)方制劑均通過腎臟排泄，清除率隨著腎功能的下降而降低。因此，對(duì)于頭孢他啶-阿維巴坦、頭孢洛扎-他唑巴坦和美羅培南-法硼巴坦，患者估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜50 mL · min-1·1.73 m2時(shí)需及時(shí)調(diào)整劑量；對(duì)于亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦，eGFR＜90 mL · min-1· 1.73 m2時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量，并且當(dāng)eGFR＜15 mL · min-1·1.73 m2不應(yīng)使用該藥，除非患者進(jìn)行血透。另外，對(duì)于該4種復(fù)方制劑，均建議終末期腎病（end stage renal disease, ESRD）血液透析的患者在透析結(jié)束后給藥[14-17]。4種復(fù)方制劑的PK參數(shù)總結(jié)見表3[18-19]。

表3 β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑PK參數(shù)

4 PK/PD

既往大多只研究了β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的PK/PD特性，描述β內(nèi)酰胺酶抑制劑的PK/PD數(shù)據(jù)很少。表4對(duì)β內(nèi)酰胺酶抑制劑相關(guān)的PK/PD研究進(jìn)行了總結(jié)[20-26]。

表4 酶抑制劑的PK/PD指數(shù)和靶值

早期通過大量研究證實(shí)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物多為時(shí)間依賴性，與其療效最相關(guān)的PK/PD指數(shù)為游離藥物濃度高于MIC的時(shí)間占給藥間隔的百分比，即%?T＞MIC[27]。

近年來(lái)的研究證實(shí)，阿維巴坦、他唑巴坦、法硼巴坦和雷利巴坦的加入均可增強(qiáng)與之配伍的β內(nèi)酰胺類藥物的抗菌作用[1]。體外研究顯示，β內(nèi)酰胺酶抑制劑與療效最相關(guān)的PK/PD指數(shù)可能不同。阿維巴坦和他唑巴坦的療效相關(guān)PK/PD指數(shù)為%f T＞CT（CT為閾值濃度）。其中，阿維巴坦CT為1 mg/L[28]；而他唑巴坦PK/PD靶值研究表明，CT可能與β內(nèi)酰胺酶表達(dá)水平有關(guān)[22]。而與法硼巴坦療效最為相關(guān)的PK/PD指數(shù)為fAUC24h/MIC，其中MIC為聯(lián)合8 mg/L法硼巴坦時(shí)美羅培南的MIC值[24]，與雷利巴坦療效最為相關(guān)的PK/PD指數(shù)為fAUC24h/MIC，其中MIC為聯(lián)合4 mg/L雷利巴坦時(shí)亞胺培南的MIC值[26]。

5 臨床療效及安全性

自2014年以來(lái)，F(xiàn)DA及EMA相繼批準(zhǔn)了4種新型β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑。截至目前，中國(guó)僅批準(zhǔn)了頭孢他啶-阿維巴坦上市。表5總結(jié)了經(jīng)FDA、EMA、CDE批準(zhǔn)的該4種復(fù)方制劑的相關(guān)適應(yīng)證等內(nèi)容。具體臨床研究?jī)?nèi)容可見表6[29-39]。

5.1 復(fù)雜性尿路感染(cUTI)

Wagenlehner等[29]開展的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了頭孢他啶-阿維巴坦（2 g-0.5 g，1次/8 h）和多立培南（0.5 g，1次/8 h）治療包括急性腎盂腎炎在內(nèi)的cUTI的療效和安全性。FDA聯(lián)合終點(diǎn)結(jié)果表明，頭孢他啶-阿維巴坦與多立培南相比，顯示出非劣效性：①第5天訪視癥狀緩解患者的比例分別為70.2%和66.2%；②治療訪視（test of cure）時(shí)微生物學(xué)清除且癥狀緩解患者的比例分別為71.2%和64.5%。EMA指導(dǎo)下的主要終點(diǎn)是微生物改良意向治療（microbiological modified intent-to-treat, mMITT）人群在治療訪視時(shí)微生物學(xué)清除患者的比例，頭孢他啶-阿維巴坦組和多立培南組分別為77.4%和71.0%，頭孢他啶-阿維巴坦在5%顯著性水平上顯示出優(yōu)越性。安全性方面，頭孢他啶-阿維巴坦組和多立培南組分別有36.2%和31.0%的受試者至少發(fā)生過1次不良事件，大多為輕度或中度。

Wagenlehner等[30]開展的另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，患者以1∶1的方式隨機(jī)接受頭孢洛扎-他唑巴坦（1.5 g，1次/8 h）聯(lián)合甲硝唑（0.5 g，1次/8 h）或左氧氟沙星（0.75 g，1次/8 h）治療。FDA指導(dǎo)下的主要復(fù)合終點(diǎn)為mMITT人群在治療訪視時(shí)的臨床治愈率和微生物學(xué)清除率，結(jié)果顯示頭孢洛扎-他唑巴坦療效優(yōu)于左氧氟沙星（76.9%和68.4%）。頭孢洛扎-他唑巴坦組與左氧氟沙星組的不良事件發(fā)生率相似，分別為34.7%和34.4%，最常見的不良反應(yīng)是頭痛和胃腸道癥狀。

Kaye等[31]開展一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，患者以1∶1的方式隨機(jī)接受美羅培南-法硼巴坦 （2 g-2 g，1次/8 h）或哌拉西林-他唑巴坦 （4 g-0.5 g，1次/8 h）治療。美羅培南-法硼巴坦與哌拉西林-他唑巴坦相比，前者在FDA和EMA指導(dǎo)下的主要終點(diǎn)結(jié)果均顯示出非劣效性。安全性方面，美羅培南-法硼巴坦組和哌拉西林-他唑巴坦組的不良反應(yīng)率分別為39.0%和35.5%，美羅培南-法硼巴坦組最常見的不良反應(yīng)為輕度頭痛。

表5 4種批準(zhǔn)上市的β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑適應(yīng)證等

表6 β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床研究

Sims等[32]開展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，將患者以1∶1∶1的方式隨機(jī)分組，接受亞胺培南-西司他丁（0.5 g，1次/6 h）與不同劑量的雷利巴坦 （0.25 g或0.125 g）治療。FDA指導(dǎo)下的主要終點(diǎn)為微生物可評(píng)估人群（microbiologically evaluable, ME）的微生物學(xué)反應(yīng)，顯示亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦 250 mg組、125 mg組和單用亞胺培南-西司他丁組的微生物反應(yīng)率分別為95.5%、98.6%和98.7%，證實(shí)亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦與亞胺培南-西司他丁單獨(dú)給藥相比并不遜色。安全性方面，在接受治療的三組患者中，不良反應(yīng)率分別為28.3%、29.3%和30.0%，最常見的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)是腹瀉、惡心和頭痛。

5.2 復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)

Mazuski等[33]開展的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，比較了頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合甲硝唑或美羅培南治療cIAI的療效和安全性?；颊咭?∶1的方式隨機(jī)接受頭孢他啶-阿維巴坦（2 g-0.5 g，1次/8 h）聯(lián)合甲硝唑（0.5 g，1次/8 h）或美羅培南（1 g，1次/8 h）治療。FDA和EMA的主要終點(diǎn)為各分析人群的臨床治愈率，結(jié)果顯示頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合甲硝唑在所有分析人群中的療效均不遜于美羅培南，分別為81.6%和85.1%（mMITT人群，F(xiàn)DA），82.5%和84.9%（MITT人群，EMA），91.7%和92.5%（臨床可評(píng)估人群，EMA）。安全性方面，頭孢他啶-阿維巴坦組和美羅培南組的不良反應(yīng)事件發(fā)生率相似，分別為45.9%和42.9%，最常見的是胃腸道反應(yīng)。

Solomkin等[34]開展的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，患者以1∶1的方式隨機(jī)接受頭孢洛扎-他唑巴坦 （1.5 g，1次/8 h）聯(lián)合甲硝唑（0.5 g，1次/8 h）或美羅培南（1 g，1次/8 h）治療。FDA指導(dǎo)下的主要復(fù)合終點(diǎn)為mMITT人群在TOC時(shí)的臨床治愈率，結(jié)果顯示頭孢洛扎-他唑巴坦聯(lián)合甲硝唑的療效不遜于美羅培南，分別為83%和87.3%。頭孢洛扎-他唑巴坦組和美羅培南組的不良事件發(fā)生率相似，分別為44.0%和42.7%，最常見的不良反應(yīng)是惡心和腹瀉。

Lucasti等[35]開展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，主要終點(diǎn)為ME人群在停止靜脈治療（DCIV）后的良好臨床反應(yīng)率。結(jié)果顯示亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦500 mg+250 mg組、500 mg+125 mg組和單用亞胺培南-西司他丁500 mg組的良好臨床反應(yīng)率分別為96.3%、98.8%和95.2%。安全性方面，所有治療組與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件發(fā)生率總體相似，大多為腹瀉、惡心和嘔吐。

5.3 碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌(CRE)

Wunderink等[36]開展了一項(xiàng)Ⅲ期研究，旨在評(píng)價(jià)美羅培南-法硼巴坦（2 g-2 g，1次/8 h）與最佳可用療法（best-available therapy，BAT）治療CRE感染的療效和安全性。FDA指導(dǎo)下的主要終點(diǎn)為CRE感染的MITT（mCRE-MITT）人群的臨床治愈率，美羅培南-法硼巴坦和BAT組（包括多黏菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷類、替加環(huán)素的單藥或聯(lián)合治療；頭孢他啶-阿維巴坦的單藥治療）的臨床治愈率分別為65.6%和33.3%。在安全性方面，美羅培南-法硼巴坦組大約有10%患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，包括腹瀉、貧血和低鉀血癥；而BAT組約10%患者出現(xiàn)敗血癥、感染性休克、腹瀉、貧血、低血壓和急性腎功能衰竭等不良反應(yīng)。因此，與BAT相比，美羅培南-法硼巴坦用于治療CRE感染可提高臨床治愈率和降低腎毒性。

6 結(jié)語(yǔ)

新一代β內(nèi)酰胺酶抑制劑表現(xiàn)出更廣泛的抑酶作用，與β內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合后顯示出良好的臨床療效，是臨床用于治療產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染的重要選擇。但目前有一些報(bào)告提示某些菌株可能對(duì)頭孢他啶-阿維巴坦產(chǎn)生耐藥性，且產(chǎn)B類β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染的問題依然嚴(yán)峻。因此，如何有效預(yù)防耐藥性的發(fā)生，并尋找新的藥物組合以解決產(chǎn)B類β內(nèi)酰胺酶耐藥菌株的問題，是今后臨床研發(fā)的方向。