腎衰寧膠囊聯(lián)合司維拉姆治療血液透析患者高磷血癥的療效觀察

畢文華，李冰，高延霞

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（青島）腎內(nèi)科，山東 青島 266035

高磷血癥是慢性腎臟病患者最常見的并發(fā)癥之一，其危害不容忽視。維持性血液透析是腎臟替代治療的一種，也是腎臟疾病發(fā)展至中晚期，清除體內(nèi)毒性物質(zhì)的治療方式，高磷血癥對于透析患者中繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和腎性骨營養(yǎng)不良的發(fā)生也起著重要作用[1]。維持性血液透析患者的高磷血癥患病率高、達(dá)標(biāo)率低，導(dǎo)致患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、骨痛、骨折、關(guān)節(jié)痛等癥狀，降低患者的生活質(zhì)量。高磷血癥會(huì)引起血液透析患者軟組織和心血管系統(tǒng)等轉(zhuǎn)移性鈣化，是血透患者心血管事件和全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-5]，因此，如何有效治療血液透析患者的高磷血癥，糾正礦物質(zhì)和骨代謝異常，提高患者的生存質(zhì)量，成為腎病科醫(yī)生研究的熱點(diǎn)。藥物治療是控制血液透析患者高磷血癥的主要手段，司維拉姆是非金屬磷結(jié)合劑的一種，通過結(jié)合消化道中的磷酸根并降低其吸收，降低血清中的磷酸根濃度。腎衰寧膠囊作為腎臟病患者治療用藥已在臨床應(yīng)用多年，被證明安全、有效。經(jīng)臨床醫(yī)生多年的臨床應(yīng)用和觀察發(fā)現(xiàn)，腎衰寧膠囊在臨床用于治療慢性腎臟病的同時(shí)也可調(diào)節(jié)血液透析患者高磷血癥的相關(guān)指標(biāo)如血磷、血鈣、甲狀旁腺激素等[6]。本研究旨在進(jìn)一步觀察腎衰寧膠囊聯(lián)合司維拉姆對慢性腎臟病血液透析患者高磷血癥的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選擇2022 年11 月—2023 年3 月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（青島）血液透析中心治療的高磷血癥的血液透析患者82 例，1 例脫落，1 例患者因感染新型冠狀病毒去世，最終研究患者80 例。所有研究對象均自愿簽訂知情同意書。

慢性腎臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性腎臟病早期篩查、診斷及防治指南（2022 年版）》[7]。所有患者符合（1）或（2）中1 條即可：（1）腎臟損傷持續(xù)超過3 個(gè)月，滿足以下任何1 條：尿常規(guī)檢測尿白蛋白排泄率（UAER）≥30 mg/24 h 或尿白蛋白/肌酐值（UACR）≥30 mg/g；尿沉渣異常（如血尿、紅細(xì)胞管型等）；腎小管相關(guān)病變（如慢性腎盂腎炎、慢性尿酸性腎病、多囊腎等）；彩超檢查顯示腎臟結(jié)構(gòu)異常萎縮，皮髓質(zhì)分界不清。（2）腎小球?yàn)V過率（GFR）＜60 mL/(min?1.73 m2)超過3 個(gè)月。

高磷血癥診斷參考《中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》[8]；患者血磷水平＞1.78 mmol/L。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18～80 歲，性別不限；（2）符合血液透析合并高磷血癥（1.78 mmol/L＜血清磷水平≤3.23 mmol/L）的患者；（3）穩(wěn)定透析至少6 個(gè)月，并且近3 個(gè)月透析方案、透析液濃度未變；（4）檢查患者血清甲狀旁腺激素（iPTH）150～300 pg/mL；（5）透析前矯正的血清總鈣水平維持在 2.10～2.50 mmol/L；（6）飲食相對穩(wěn)定；（7）順應(yīng)性好，且知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）篩選前6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重心血管疾病者；（2）合并肝功能不全、嚴(yán)重造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、精神病、原發(fā)性骨折、骨質(zhì)疏松、難以控制的糖尿?。℉bA1c＞7%）、篩查前6個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重外傷史或接受過重大手術(shù)；（3）iPTH＞1 200 pg/mL；（4）對腎衰寧膠囊的任何成分過敏者；（5）高鉀血癥（血鉀＞5.5 mmol/L）；（6）有出血傾向或患有增加出血性風(fēng)險(xiǎn)的疾病；（7）妊娠期、哺乳期婦女；（8）有吸毒、酗酒史。

1.2 藥物

碳酸司維拉姆片由賽諾菲（杭州）制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.8 g/片，生產(chǎn)批號BW4240；腎衰寧膠囊由云南雷允上藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.35 g/粒，生產(chǎn)批號20220820、20230213。

1.3 分組及治療方法

采用隨機(jī)對照研究設(shè)計(jì)，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和治療組，每組各40 例。對照組患者男性18 例，女性22 例；年齡43～75 歲，平均年齡（52.64±14.89）歲；病程1～22 個(gè)月，平均病程（15.37±2.81）個(gè)月；每周透析時(shí)間9～12 h，平均透析時(shí)間（11.6±0.96）h。治療組男性21 例，女性19 例；年齡52～80 歲，平均年齡（62.80±15.75）歲；病程1～21 個(gè)月，平均病程（15.04±3.57）個(gè)月；每周透析時(shí)間10.5～12 h，平均時(shí)間（11.9±0.50）h。兩組患者年齡、性別、病程和透析時(shí)間等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

兩組患者均給予低磷飲食及規(guī)律血液透析等常規(guī)治療。對照組隨餐口服碳酸司維拉姆片，3 次/d，起始劑量每次1 片或2 片，監(jiān)測血磷水平，根據(jù)血磷水平達(dá)標(biāo)情況調(diào)整劑量。治療組在對照組的基礎(chǔ)上餐后1 h 口服腎衰寧膠囊，3 粒/次，3 次/d，根據(jù)患者出現(xiàn)腹瀉或便秘情況適時(shí)調(diào)整劑量。兩組均連續(xù)治療16 周。

1.4 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療結(jié)束的血磷水平參考KDIGO 指南[9]的血磷目標(biāo)值為標(biāo)準(zhǔn)。有效：使用藥物后血磷≤1.78 mmol/L；無效：未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。

總有效率＝有效例數(shù)/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

分別在治療前及治療4、8、12、16 周后檢測患者的血磷、血鈣、鈣磷乘積、iPTH。

1.6 不良反應(yīng)

治療期間兩組患者出現(xiàn)異常健康狀況和實(shí)驗(yàn)室檢查異常值，經(jīng)研究者判定作為不良事件發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療16 周后，治療組患者有效29 例，總有效率為72.50%，對照組有效19 例，總有效率為47.50%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組血磷水平比較

治療后，兩組患者血磷水平均較治療前有所下降，治療組從治療第4 周開始顯著低于治療前（P＜0.05），對照組在治療第8 周時(shí)顯著低于治療前（P＜0.05），但在12～16 周間血磷水平出現(xiàn)了反彈，治療組從治療第12 周開始顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血磷、血鈣和鈣磷乘積和iPTH 比較（ ）Table 2 Comparison on blood phosphorus,blood calcium,calcium-phosphorus product and iPTH between two groups ()

表2 兩組血磷、血鈣和鈣磷乘積和iPTH 比較（ ）Table 2 Comparison on blood phosphorus,blood calcium,calcium-phosphorus product and iPTH between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療同期比較：▲P＜0.05。*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group in the same time of treatment.

2.3 兩組血鈣水平比較

治療后，兩組的血鈣水平均有所下降，且兩組從治療第4 周開始均較治療前顯著下降（P＜0.05），但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.4 兩組鈣磷乘積和iPTH 水平比較

鈣磷乘積變化趨勢與血磷變化趨勢一致，兩組治療后的鈣磷乘積水平均進(jìn)行性下降，較治療前差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組從治療第12 周開始顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），但值得注意的是對照組在治療第8 周后，12、16 周的鈣磷乘積呈現(xiàn)反彈趨勢。與治療前比較，兩組患者血iPTH 水平均有所上升，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

治療組有2 例患者發(fā)生輕微腹瀉，經(jīng)腎衰寧膠囊減量至2 粒/次，3 次/d 后腹瀉癥狀消失，不影響治療。對照組出現(xiàn)惡心1 例，癥狀緩解后繼續(xù)服用，兩組不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

高磷血癥是由慢性腎臟病導(dǎo)致的礦物質(zhì)和骨代謝異常綜合征，常出現(xiàn)血磷、血鈣、甲狀旁腺激素或維生素D 代謝異常等臨床表現(xiàn)，是慢性腎臟病患者常見的并發(fā)癥。隨著腎功能的惡化，血磷平衡機(jī)制被打破，導(dǎo)致高磷血癥、血管鈣化和心功能下降等，是加速心血管死亡的危險(xiǎn)因素[10]。血磷濃度的上升及骨化三醇的減少不斷刺激甲狀旁腺分泌PTH，導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)，進(jìn)而使骨組織釋放大量的磷，又加重高磷血癥。慢性腎衰竭維持性血液透析患者的高磷血癥發(fā)生率高、危害大，極大的增加了透析患者的死亡率[11-12]。全球透析預(yù)后和實(shí)踐模式研究顯示，世界各國透析患者高磷血癥發(fā)生率均較高，血磷＞1.78 mmol/L 約占34.2%，而我國血磷控制情況更加不理想，血磷平均值為2.01 mmol/L，是所有參加研究國家中最高的[13]，因此高磷血癥的治療對患者有著重要的意義。除了控制飲食中磷的攝入量和充分透析外，使用降磷藥物抑制腸道吸收被認(rèn)為是提高慢性腎臟病患者生存和生活質(zhì)量的主流治療方法[14]?？诜捉Y(jié)合劑常存在療效欠佳、安全性不高或經(jīng)濟(jì)緊張等問題，影響臨床使用[15]，且國內(nèi)缺乏被廣泛認(rèn)可的治療高磷血癥的中成藥。

中醫(yī)學(xué)沒有“高磷血癥”的病名記載，多由慢性腎臟病反復(fù)不愈，遷延日久而形成。基本病理變化為脾腎衰敗，氣化不利，濕濁毒邪內(nèi)蘊(yùn)三焦，外泛肌膚，病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，脾腎虛衰為本，濕濁毒邪為標(biāo)，治療宜攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本兼顧[16]。腎衰寧膠囊由太子參、黃連、法半夏、陳皮、茯苓、大黃、丹參、牛膝、紅花、甘草組成，全方攻補(bǔ)兼?zhèn)?，具有益氣健脾、固腎納氣、祛濕化濁的功效[17]，與中醫(yī)藥對于慢性腎臟病合并高磷血癥的認(rèn)識和治療相契合。藥理研究發(fā)現(xiàn)，腎衰寧膠囊可改善微循環(huán)，增強(qiáng)免疫功能，調(diào)節(jié)代謝，延緩細(xì)胞死亡、防止脂質(zhì)過氧化、促進(jìn)尿素氮、肌酐等毒素排泄、抑制腎小球代償性肥大，從而達(dá)到保護(hù)和改善腎功能的目的[18]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明腎衰寧膠囊的活性成分與改善腎纖維化、抑制炎癥反應(yīng)和改善氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)，通過多組分、多通路協(xié)同發(fā)揮作用[19]。臨床研究表明腎衰寧治療維持性血液透析合并高磷血癥患者，白蛋白、血紅蛋白水平明顯提高，推測與腎衰寧膠囊的應(yīng)用促進(jìn)了尿毒癥毒素的排出、改善了患者的免疫功能相關(guān)[6]。高通量血液透析聯(lián)合腎衰寧也可改善患者的殘余腎功能，增加對血磷、血鈣等指標(biāo)的調(diào)節(jié)能力，降低甲狀旁腺激素的分泌[20]。腎衰寧膠囊被收錄進(jìn)各項(xiàng)指南用于慢性腎臟病、慢性腎功能不全等腎病的治療，且上市多年，安全性得以保障。本研究采用腎衰寧膠囊聯(lián)合司維拉姆治療維持性血液透析患者的高磷血癥，取得了較好的療效。

本研究符合2019 年《中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》推薦的“3D”治療原則，即限磷飲食、透析和磷結(jié)合劑治療[21]。碳酸司維拉姆是一種含有多個(gè)氨基結(jié)構(gòu)的陽離子聚合體，氨基在腸道內(nèi)質(zhì)子化后，可通過離子交換的方式與磷酸分子相結(jié)合，可隨糞便排出，因而可有效降低血磷水平[22]。由于司維拉姆對腸道中其他生物分子的非特異性吸附，可能會(huì)損害胃腸道中脂溶性維生素D、E 和K的吸收[23]?；颊呋A(chǔ)的高磷狀態(tài)在加用腎衰寧后出現(xiàn)了顯著的下降，治療組患者在服用司維拉姆降磷藥的基礎(chǔ)上加用腎衰寧膠囊，治療期間的血磷水平呈現(xiàn)持續(xù)下降的趨勢；對照組在治療后4、8 周的血磷水平下降，但僅在第8 周與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異后血磷水平回彈，結(jié)合既往文獻(xiàn)研究，推測司維拉姆降磷藥可能在第8 周即達(dá)到最佳效果。而兩組間比較，治療組從治療后第12 周開始血磷水平顯著低于對照組，說明患者服用腎衰寧膠囊的遠(yuǎn)期獲益較大，可以持續(xù)降低患者血磷。兩組患者的鈣磷乘積水平變化趨勢與血磷變化一致，對照組患者同樣在治療第8 周后，12、16 周的鈣磷乘積呈現(xiàn)反彈趨勢，而治療組患者的鈣磷乘積持續(xù)下降，對于臨床治療具有指導(dǎo)意義。兩組患者的血鈣水平波動(dòng)，但在治療16 周后均比治療前降低，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與治療前比較，兩組患者的iPTH 水平均有所上升，后續(xù)可以針對iPTH 變化做深入的試驗(yàn)研究。同時(shí)在臨床實(shí)際診療中發(fā)現(xiàn)，高磷血癥透析患者常出現(xiàn)便秘情況，因腎衰寧膠囊組方中含有大黃成分，具有通腑瀉濁、瀉下攻積的功效，應(yīng)用腎衰寧后可以有效減少患者便秘的發(fā)生。該治療方案不良反應(yīng)少且輕微，患者易耐受，尤其適用于不能有效控制高磷血癥的維持性血液透析患者。腎衰寧膠囊降低血磷的機(jī)制尚不明確，推測可能與促進(jìn)胃腸道分泌與蠕動(dòng)，減少了胃腸道對食物中磷元素的吸收，并加速了未被吸收的食物中的磷元素排出體外有關(guān)，后續(xù)將持續(xù)進(jìn)行腎衰寧膠囊降磷機(jī)制的研究。

本研究結(jié)果顯示腎衰寧膠囊聯(lián)合司維拉姆對血液透析高磷血癥患者具有良好效果，可降低患者血清磷、鈣磷乘積水平，且無顯著不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突