網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)在中藥領(lǐng)域的研究進(jìn)展與應(yīng)用

摘要：中藥作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，具有悠久的歷史和廣泛的應(yīng)用。隨著人們對中藥療效和安全性的關(guān)注不斷增加，為實現(xiàn)中藥的毒理風(fēng)險可評估性，提高中藥的安全性，劉昌孝院士等于2007年提出網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)（network toxicology）的概念，是通過網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)分析提高中藥毒性預(yù)測效率的重要方法，網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)作為一種有效的研究手段開始在中藥領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。本文介紹了網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的概念及研究方法，綜述了近年間網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)在預(yù)測中藥潛在毒性成分上的應(yīng)用，探討了網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的現(xiàn)存問題及挑戰(zhàn)，旨在為網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的進(jìn)一步深入研究提供參考。

關(guān)鍵詞：網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)；中藥；毒性成分研究；安全性評價

中圖分類號：R99 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Research progress and application of network toxicology in traditional Chinese medicine

Yang Min1， Wang Yukai1， Wang Junyi 1，" Xu Yuling1，" and Chen Yan2

（1 School of Pharmacy， Chengdu University， Chengdu 610106; 2 Taiji Group Sichuan Taiji Pharmaceutical Co.， LTD.， Chengdu 610106）

Abstract As an important part of Chinese traditional medicine， traditional Chinese medicine has a long history and wide application. As people paid more attention to the curative effect and safety of Chinese medicine， to realize the toxicology of risk assessment and improve the safety of traditional Chinese medicine， Liu Changxiao academician et al.’s in 2007 proposed network toxicology （network toxicology） method， which was an important method for utilizing network data analysis and improving the efficiency of traditional Chinese medicine toxicity prediction. Network toxicology as an effective research method began to be widely used in the field of traditional Chinese medicine. This paper introduced the concept and research methods of network toxicology， listed the application of network toxicology in predicting the potential toxic components of Chinese medicine in recent years， discussed the existing problems and challenges of network toxicology， and aimed to provide a reference for the application of network toxicology in the prediction of TCM-related components.

Key words Network toxicology; Chinese medicine; Toxic components; Safety evaluation

隨著近年來中藥現(xiàn)代化發(fā)展步伐的加快，中藥相關(guān)行業(yè)在計算機(jī)應(yīng)用方面從最初只是初級地應(yīng)用數(shù)據(jù)庫和計算機(jī)技術(shù)進(jìn)行藥材管理和中藥方劑數(shù)據(jù)管理到現(xiàn)在利用計算機(jī)虛擬技術(shù)進(jìn)行中藥的相關(guān)研究，在一定層面上縮短了相關(guān)研究時間和節(jié)約了相關(guān)研究成本。中藥毒性的研究關(guān)乎著我國中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，也是我國中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化發(fā)展所需要的重要條件。傳統(tǒng)毒理學(xué)側(cè)重于研究外源性化學(xué)物的對生物機(jī)體的損害作用，無法關(guān)注化學(xué)、物理和生物因素對機(jī)體的損害作用，以及它們之間的生物學(xué)機(jī)制和危險度評估、風(fēng)險度管理及安全性評價的過程。網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)沒有傳統(tǒng)毒性測試機(jī)制成本高、時間長等問題，以數(shù)據(jù)庫為預(yù)測基礎(chǔ)，通過計算機(jī)技術(shù)進(jìn)行成分-靶點-通路數(shù)據(jù)分析，建立肝、腎等毒性預(yù)測模型，提高了藥物毒副作用的研究效率[1-2]。自網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)提出以來，眾多學(xué)者廣泛應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)進(jìn)行中藥相關(guān)研究，據(jù)統(tǒng)計以網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)為關(guān)鍵詞，在知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫查得2023年相關(guān)研究文獻(xiàn)超過100篇。本文綜述近年來網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的相關(guān)研究，研究探討了網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)現(xiàn)存問題及當(dāng)下面對的挑戰(zhàn)，旨在為中藥相關(guān)毒性成分預(yù)測中應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)提供參考。

1 網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)

1.1 網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)概述

網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)是一種在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法上進(jìn)行改進(jìn)，讓其僅保留預(yù)測中藥毒性成分的方法，具有整體性、系統(tǒng)性[3]，傳統(tǒng)毒理學(xué)是運(yùn)用大量動物的體內(nèi)體外實驗結(jié)果，解釋藥物毒理結(jié)果，其實驗周期長、費(fèi)用昂貴，對探究中藥的毒理機(jī)制十分不便利。網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)具有提高藥物的治療效果、提高臨床試驗成功率、減少藥物發(fā)現(xiàn)的成本的特點，與中醫(yī)藥體系的基本特點相符合[1]，能夠從多角度闡明毒性成分發(fā)揮作用的潛在機(jī)制，并通過構(gòu)建基因-通路-反應(yīng)機(jī)制-毒性成分的網(wǎng)絡(luò)，準(zhǔn)確尋找出中藥中的毒性物質(zhì)，預(yù)測出所篩選出的毒性化合物的毒性作用，為解釋毒性成分的毒理機(jī)制提供相關(guān)理論依據(jù)[4-5]。

1.2 采用數(shù)據(jù)庫及軟件

1.3 網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)研究方法

運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)進(jìn)行中藥毒性成分的研究流程為：先應(yīng)用HERB、Swiss Target、Prediction等數(shù)據(jù)庫對中藥進(jìn)行相關(guān)活性成分的篩選[7]；再運(yùn)用數(shù)據(jù)庫，得到中藥的相關(guān)靶標(biāo)，之后運(yùn)用GeneCards、CTD等數(shù)據(jù)庫得到毒理的相關(guān)靶點，并采用相關(guān)數(shù)據(jù)庫規(guī)范收集的靶點；隨后采用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，并分析數(shù)據(jù)；最后利用Cytoscape軟件構(gòu)建成分-靶標(biāo)-通路網(wǎng)絡(luò)并利用網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治鰯?shù)據(jù)分析毒理作用機(jī)制[8]。后續(xù)可將建立的模型數(shù)據(jù)進(jìn)行分子對接，對模型進(jìn)行驗證，也可設(shè)計相關(guān)動物實驗或細(xì)胞實驗，在細(xì)胞層面探討中藥中的潛在毒性成分的誘導(dǎo)機(jī)制和作用機(jī)制[9]。

網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)是基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)提出的可預(yù)測中藥毒性成分的一項技術(shù)，其預(yù)測中藥毒性成分的過程與系統(tǒng)生物學(xué)、生物化學(xué)和基因組學(xué)等息息相關(guān)，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)進(jìn)行毒性成分的篩選，可縮短研究時間，減少眾多人力物力的損耗，可促進(jìn)中成藥新藥的研發(fā)、增強(qiáng)中藥的安全性[10]。

運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)進(jìn)行中藥毒性成分預(yù)測的研究目的一般為：①用于預(yù)測單味中藥或多味中藥配伍組成的中成藥制劑的潛在毒性成分和作用機(jī)制；②利用科學(xué)理論解釋中藥配伍禁忌理論的，中藥配伍講求十八反及十九畏的機(jī)制[11]，在同時使用兩種或者兩種以上的中藥時，中藥與中藥之間會產(chǎn)生相互作用；③利用可視化數(shù)據(jù)解釋中藥與西藥之間的相互作用；④探索發(fā)現(xiàn)新的相關(guān)中藥的活性化合物與并進(jìn)一步探索其對應(yīng)治療的適應(yīng)癥；⑤通過系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)分析并結(jié)合網(wǎng)絡(luò)分析數(shù)據(jù)解釋和分析聯(lián)合用藥產(chǎn)生毒副作用的原因。

2 網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的應(yīng)用

2.1 預(yù)測中藥潛在毒性成分

中藥一向被人們冠以使用安全、擁有多層次的調(diào)節(jié)作用、適用范圍廣等特點，在學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界獲得了越來越多的重視，但是由于近年來國內(nèi)外中藥安全事件頻發(fā)，例如“中藥注射劑導(dǎo)致過敏事件”“魚腥草注射劑事件”“小柴胡湯事件”等[12]，引起了社會的大量關(guān)注?！吨袊幍洹分杏涊d的有毒中藥分為6個大類，分別為含金屬元素類中藥、含烏頭堿類中藥[12]、含莨菪堿類中藥、含氫氰酸類中藥、含嗎啡可待因類中藥、含強(qiáng)心苷類中藥[13]。綜上，預(yù)測中藥的潛在毒性成分是中藥研究中的一個不可忽略的任務(wù)，下文列舉學(xué)者應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)進(jìn)行中藥潛在毒性成分的預(yù)測的例子，探討應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)結(jié)合分子對接技術(shù)、代謝組學(xué)等技術(shù)，進(jìn)行中藥潛在毒性成分的預(yù)測的方法（表1）。

蒼耳子在臨床應(yīng)用中主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、呼吸困難、咳嗽、少尿、血尿和蛋白尿等。陳珂等[14]通過網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)探討了蒼耳子的毒性機(jī)制，經(jīng)理論結(jié)果表明蒼耳子臨床應(yīng)用中的多種不良反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展可能與氮素代謝有關(guān)，并總結(jié)得出中藥蒼耳子對機(jī)體產(chǎn)生的毒性作用是通過多組分結(jié)合多條途徑和多種靶點而導(dǎo)致的。楊柳等[15]利用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)和質(zhì)譜進(jìn)行附子對神經(jīng)毒性關(guān)鍵危害物的篩選和驗證，結(jié)果得出附子提取液的FZ10（去甲烏藥堿）、FZ15（3-去氧烏頭堿）、FZ16（次烏頭堿）、FZ13（宋果靈）等化合物是導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)損傷的關(guān)鍵化合物。陳璐璐[16]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)和代謝組學(xué)進(jìn)行青蒿琥酯毒性作用機(jī)制的研究，先采用Pubchem、PharmMapper、UniProt數(shù)據(jù)庫和SwissTargetPrediction等平臺整理得出青蒿琥酯的藥物成分和靶點數(shù)據(jù)，再利用在DiGSeE和GeneCards等數(shù)據(jù)庫整理得到心臟毒性靶標(biāo)，最后利用相關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行GO分析和KEGG分析，并構(gòu)建蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)，通過分析結(jié)果數(shù)據(jù)得出取青蒿琥酯心臟毒性作用靶點包括AKT1、EGFR等64個，以及Apoptosis、PI3K-Akt等165條信號通路，然后設(shè)計青蒿琥酯心臟毒性評價動物實驗，并采集血清標(biāo)本進(jìn)行代謝組學(xué)研究，分析得到青蒿琥酯引發(fā)心臟毒性的代謝物包括溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺等，最后結(jié)合網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)預(yù)測數(shù)據(jù)和動物實驗代謝組學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果，研究得出青蒿琥酯誘發(fā)的毒性機(jī)制與甘油磷脂代謝失調(diào)及色氨酸代謝紊亂有關(guān)，為青蒿琥酯引發(fā)藥源性心臟毒性的相關(guān)研究提供了參考依據(jù)。郝俊霞等[17]利用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)和分子對接技術(shù)探討中藥草烏對心臟的毒性作用機(jī)制，篩選得出篩選得到中藥草烏的6種潛在有毒成分，網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果表明草烏的潛在心臟毒性成分主要是通過參與心臟磷代謝等磷相關(guān)的代謝和調(diào)節(jié)，對機(jī)體的心臟的發(fā)育及形態(tài)產(chǎn)生重要的影響，進(jìn)而產(chǎn)生心臟毒性。郭小紅等[18]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)和血清代謝組學(xué)進(jìn)行中藥鬧羊花毒性作用機(jī)制的研究，篩選得到中藥鬧羊花中木藜蘆毒素Ⅲ、木藜蘆毒素Ⅰ；鬧羊花毒素Ⅱ、鬧羊花毒素Ⅴ、鬧羊花毒素Ⅵ、鬧羊花毒素Ⅶ等關(guān)鍵毒性成分。

2.2 預(yù)測中藥肝毒性成分

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由于藥物或其代謝產(chǎn)物在機(jī)體肝臟內(nèi)發(fā)生毒副作用，造成肝臟損傷或引起肝組織發(fā)炎?？讒傻萚19]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)研究中藥八角蓮的醇提液中誘發(fā)肝毒性的潛在成分并探討其對肝臟的毒性作用機(jī)制，結(jié)果顯示中藥八角蓮中存在鬼臼毒素、鬼臼毒酮、去氧鬼臼毒素、6-甲氧基鬼臼毒素、鬼臼毒素-4-O-葡萄糖苷等11個可誘發(fā)機(jī)體肝毒性的潛在毒性物質(zhì)。孫雅馨等[20]通過網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)探討黃藥子致肝臟損傷的潛在毒性成分，研究得出中藥黃藥子中含有致肝臟損傷的8個潛在毒性成分，篩選出黃藥子誘導(dǎo)肝損傷的關(guān)鍵靶點為 Akt1、INS等；并探索得到黃藥子的誘導(dǎo)肝毒性機(jī)制涉及PI3K/Akt、HIF-1、Ras以及 Rap1等信號通路。韋潔等[21]利用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)進(jìn)行鬼畫符致大鼠肝臟損傷作用機(jī)制的研究，并結(jié)合動物實驗進(jìn)行驗證，研究得出中藥鬼畫符在一定劑量范圍內(nèi)具有肝毒性，并結(jié)合實驗結(jié)果和網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)結(jié)果得出鬼畫符的肝毒性作用機(jī)制可能與促進(jìn)肝臟氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)，升高氧化應(yīng)激和炎性相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)。何倩倩等[22]利用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)進(jìn)行山豆根致大鼠腎毒性機(jī)制的探討，并結(jié)合相關(guān)動物實驗進(jìn)行驗證，結(jié)果得到有關(guān)山豆根潛在腎毒性成分有山豆根苦參堿、高麗槐素等20種毒性成分，得到HSP90AA1、SRC等135個腎毒性靶點，并表明山豆根的毒性機(jī)制可能與癌癥途徑、PI3K-Akt 信號通路、HIF-1信號通路等密切相關(guān)。

2.3 預(yù)測中藥心臟毒性、腎毒性成分

心臟負(fù)責(zé)維持全身血液循環(huán)并將氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)等運(yùn)送到機(jī)體的各器官組織，同時將組織器官產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物及二氧化碳運(yùn)送到相應(yīng)位置進(jìn)行處理或者排出體外。機(jī)體服用中藥，有效成分多先經(jīng)吸收進(jìn)入機(jī)體血管，再經(jīng)機(jī)體的心血管系統(tǒng)運(yùn)送到作用器官或組織進(jìn)而發(fā)揮作用，心臟是可與有效成分直接接觸的器官之一，研究中藥的潛在心臟毒性成分及作用機(jī)制對臨床上應(yīng)用中藥有重要意義。陳璐璐等[23]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)和血清非靶向代謝組學(xué)對青蒿琥酯進(jìn)行潛在心臟毒性成分和作用機(jī)制的研究，分析得到青蒿琥酯心臟毒性作用靶點包括AKT1等64個，以及Apoptosis、PI3K-Akt等165條信號通路，代謝組學(xué)數(shù)據(jù)顯示青蒿琥酯引發(fā)心臟毒性的血清代謝物包括溶血磷脂酰膽堿、吲哚乙醛等，總結(jié)得到青蒿琥酯誘發(fā)的毒性機(jī)制與甘油磷脂代謝失調(diào)及色氨酸代謝紊亂有關(guān)。郝俊霞等[17]通過網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)和分子對接技術(shù)建立草烏靶點-通路-基因網(wǎng)絡(luò)探討草烏心臟毒性的作用機(jī)制，分析得到草烏靶點主要是通過參與心臟磷代謝等磷相關(guān)的代謝和調(diào)節(jié)的通路，以及通過FKBP1A、TGFB2等靶點對心臟的代謝、發(fā)育等功能產(chǎn)生重要的影響，進(jìn)而產(chǎn)生心臟毒性。藥物性腎損傷是指口服藥物過程中，因為用藥不合理，藥物或其代謝物進(jìn)入腎臟發(fā)生毒性作用對腎造成損害，其機(jī)制一般包括氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、線粒體功能障礙等[24]。何倩倩等[22]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)篩選出山豆根苦參堿、槐定堿等20種毒性成分，涉及MAPK1、AKT1等135個腎毒性靶點，探究得出山豆根的毒性機(jī)制可能與PI3K-Akt信號通路、HIF-1信號通路等有關(guān)。楊雪等[25]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)、構(gòu)建商陸皂苷甲誘導(dǎo)腎毒性的大鼠模型并采用分子生物學(xué)方法研究商陸致大鼠腎損傷作用機(jī)制，探究得出商陸的38個成分，34個靶標(biāo)和93條通路與腎毒性的產(chǎn)生極為密切；病理數(shù)據(jù)和Western blotting法得出商陸導(dǎo)致腎毒性的分子機(jī)制與激動NF-κB信號通路，過表達(dá)炎性因子有關(guān)。

3 存在的問題及建議

隨著中藥得到了社會各界的重視，網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)也得到了各中藥研究學(xué)者的廣泛應(yīng)用，但網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)作為中藥毒性預(yù)測的工具仍然存在著諸多問題。例如，采用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)預(yù)測中藥毒性成分過程中，所用到的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的數(shù)據(jù)獲取和數(shù)據(jù)分析存在一定問題，大量的化學(xué)成分、靶點和通路等信息數(shù)據(jù)需要被收集，且數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)信息的時效性不強(qiáng)也是一個重要的問題，部分?jǐn)?shù)據(jù)的不及時更新使得學(xué)者們的研究難以得到準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。但由于數(shù)據(jù)庫的數(shù)量多，學(xué)者們可進(jìn)行多個數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)比對，也可與數(shù)據(jù)庫服務(wù)團(tuán)隊進(jìn)行合作，共享數(shù)據(jù)并建立完善實時的數(shù)據(jù)庫，盡全力完善研究數(shù)據(jù)，以達(dá)到最優(yōu)的研究結(jié)果。

另外，由于中藥成分復(fù)雜，中藥的有效化合物具有多樣性，當(dāng)下運(yùn)用的網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)適用性存在較大限制，所以，研究者們應(yīng)盡量將網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)得到的預(yù)測模型與中藥多成分、多靶點的結(jié)構(gòu)特點相結(jié)合，界定網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)的應(yīng)用范圍，在相關(guān)限制下，最大程度的應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)。

4 結(jié)語

通過總結(jié)網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)在中藥潛在毒性成分預(yù)測研究中的應(yīng)用，可以看出網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)在中藥領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)利用計算機(jī)和數(shù)據(jù)庫，不僅可以加速中藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程，還可以評估和預(yù)測中藥的毒理風(fēng)險，提高中藥的安全性。然而，網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用仍面臨一定的挑戰(zhàn)，所以網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)的適用度也存在一定的限制，需要進(jìn)一步的研究和發(fā)展。相信隨著相關(guān)技術(shù)的不斷進(jìn)步，網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)將為中藥毒性的研究和突破帶來更廣闊的前景。

參 考 文 獻(xiàn)

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