PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路與腎缺血再灌注損傷相關(guān)性的研究進(jìn)展

褚盛楠 郭艷

[摘要]?腎缺血再灌注損傷（renal?ischemia?reperfusion?injury，RIRI）常發(fā)生于機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、腎臟等器官手術(shù)之后。缺血及再灌注過(guò)程會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，細(xì)胞凋亡和過(guò)度細(xì)胞自噬會(huì)使腎臟細(xì)胞受到損傷，從而造成急性腎損傷。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞自噬的重要途徑之一，該信號(hào)通路的激活或抑制可調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡，從而減輕RIRI。本文對(duì)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路與RIRI的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]?腎缺血再灌注損傷；信號(hào)通路；細(xì)胞自噬；細(xì)胞凋亡

[中圖分類號(hào)]?R692????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.026

患者在接受血管、心臟、腎臟等器官組織手術(shù)后，或機(jī)體在經(jīng)歷其他低灌注損傷后，其腎臟易出現(xiàn)急性腎損傷[1]。急性腎損傷患者的腎功能會(huì)在短期內(nèi)急劇下降，其發(fā)病率和病死率較高；而腎缺血再灌注損傷（renal?ischemia?reperfusion?injury，RIRI）患者的發(fā)病率和病死率更高，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，給患者造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力。研究發(fā)現(xiàn)，腎臟在發(fā)生缺血再灌注時(shí)，磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide?3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein?kinase?B，PKB，又稱Akt）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian?target?of?rapamycin，mTOR）信號(hào)通路被激活，而該信號(hào)通路可調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡[2]。本文對(duì)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路與RIRI的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1??RIRI的發(fā)生機(jī)制

在某些病理因素影響下，機(jī)體臟器中的血流被阻斷，導(dǎo)致局部組織缺血、缺氧。血流和氧氣的恢復(fù)使機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重組織損傷，從而造成更大的器官損傷，其被稱為缺血再灌注損傷[3]。腎臟的血流較豐富，對(duì)缺血再灌注的反應(yīng)較敏感，易發(fā)生RIRI[4]。RIRI的致病因素較多且復(fù)雜，包括離子通道失衡引起的鈣離子超載、活性氧的生成、蛋白激酶的激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體功能障礙、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等[5]。腎小管上皮細(xì)胞對(duì)缺血再灌注的反應(yīng)較腎臟中其他細(xì)胞更敏感。RIRI導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡，細(xì)胞過(guò)度凋亡引發(fā)嚴(yán)重腎損傷，其是急性腎損傷發(fā)生的關(guān)鍵因素之一。RIRI多會(huì)引起細(xì)胞自噬，而細(xì)胞自噬與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自噬可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而避免RIRI所致的腎臟進(jìn)一步損傷[6]。研究發(fā)現(xiàn)，在缺血階段，細(xì)胞自噬可維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，保護(hù)細(xì)胞；但在再灌注階段，過(guò)度細(xì)胞自噬會(huì)造成細(xì)胞損傷[7]。

2??細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬屬非特異性降解系統(tǒng)。生理?xiàng)l件下，細(xì)胞自噬依賴溶酶體將衰老細(xì)胞器和大分子蛋白質(zhì)進(jìn)行代謝降解，從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)病理性病變時(shí)，應(yīng)激反應(yīng)也可觸發(fā)細(xì)胞自噬[8]。RIRI中，細(xì)胞自噬主要發(fā)生于腎小管上皮細(xì)胞，細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡可相互作用并交叉調(diào)節(jié)，對(duì)RIRI產(chǎn)生不同影響[9]。相較于細(xì)胞凋亡，細(xì)胞自噬在不同時(shí)間及環(huán)境效應(yīng)下會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有利或有害的不同影響。研究認(rèn)為，在RIRI早期階段誘導(dǎo)細(xì)胞自噬可減少細(xì)胞凋亡，從而降低腎損傷[10]。但目前研究發(fā)現(xiàn)，隨著病情的進(jìn)展，過(guò)度細(xì)胞自噬會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而加重腎損傷[6-11]。微管相關(guān)蛋白1輕鏈3、p62和自噬蛋白Beclin1參與細(xì)胞自噬過(guò)程。其中，Beclin1和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3參與自噬體的形成和延伸，是細(xì)胞自噬的標(biāo)志物[12]。

2.1??細(xì)胞自噬相關(guān)信號(hào)通路

當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)缺血、缺氧、氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、線粒體功能障礙等應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，系列信號(hào)通路可激活細(xì)胞自噬。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，其可調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和細(xì)胞生長(zhǎng)，其亦是調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的重要扳機(jī)點(diǎn)[13]。通過(guò)與不同蛋白結(jié)合，mTOR可形成對(duì)雷帕霉素敏感的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物（mammalian?target?of?rapamycin?complex，mTORC）1及對(duì)雷帕霉素不敏感的mTORC2兩種復(fù)合物。不同復(fù)合物通過(guò)激活不同的下游信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。如在營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)豐富時(shí)，被激活的mTORC1可促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸的合成代謝，抑制細(xì)胞自噬等的分解代謝[14]。mTORC1是調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的重要靶點(diǎn)之一，其活性受上游不同信號(hào)通路和細(xì)胞因子的調(diào)控。Akt等可激活mTORC1并負(fù)向調(diào)控細(xì)胞自噬，而腺苷一磷酸活化蛋白激酶（adenosine?monophosphate-activated?protein?kinase，AMPK）等可抑制mTORC1并正向調(diào)控細(xì)胞自噬。研究表明，抑癌基因TSC1、TSC2是參與調(diào)控mTORC1活性的重要因子之一，其可抑制mTORC1活性，激活細(xì)胞自噬[15]。

mTORC1可被PI3K/Akt信號(hào)通路激活。生長(zhǎng)因子通過(guò)激活其同源受體激活PI3K/Akt信號(hào)通路，mTORC1被活化，細(xì)胞自噬受到抑制[16]。研究發(fā)現(xiàn)，活化的mTORC1可抑制促凋亡基因Bad和Bax的表達(dá)，促進(jìn)抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)[17]。氧化應(yīng)激發(fā)生時(shí)，細(xì)胞中的腺苷三磷酸水平降低，腺苷一磷酸/腺苷三磷酸比值升高，絲氨酸/蘇氨酸激酶LKB1被磷酸化，AMPK被激活，活化的AMPK通過(guò)磷酸化TSC2導(dǎo)致mTORC1活性降低，間接促進(jìn)細(xì)胞自噬；其還可通過(guò)直接磷酸化UNC-51樣激酶（unc-51?like?kinase，ULK）1促進(jìn)細(xì)胞自噬[18-19]。mTORC2參與細(xì)胞骨架的重構(gòu)過(guò)程，其對(duì)細(xì)胞自噬的調(diào)控機(jī)制尚未明確。研究推測(cè)，mTORC2可能通過(guò)激活mTORC1間接抑制細(xì)胞自噬[20]。

2.2??細(xì)胞自噬在缺血與再灌注不同時(shí)期的作用

在缺血階段，三磷酸腺苷及各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消耗可激活A(yù)MPK等，進(jìn)而激活細(xì)胞自噬。細(xì)胞自噬可清除缺血期的蛋白聚集體，減少活性氧的生成，清除受損的線粒體等細(xì)胞器，具有促生存作用。再灌注階段，活性氧大量積累導(dǎo)致線粒體損傷，Beclin1等細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白引發(fā)細(xì)胞自噬，細(xì)胞發(fā)生過(guò)度凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，缺血早期階段Beclin1的激活是啟動(dòng)細(xì)胞自噬的必要條件之一；但其在再灌注階段，Beclin1的持續(xù)活性會(huì)導(dǎo)致過(guò)度的分解代謝活動(dòng)和細(xì)胞死亡[7]。缺血的嚴(yán)重程度與器官缺血再灌注細(xì)胞自噬程度相關(guān)。輕度至中度缺血、缺氧會(huì)導(dǎo)致適度的細(xì)胞自噬，此時(shí)的細(xì)胞自噬可抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)作用；但嚴(yán)重缺血、缺氧或發(fā)展為再灌注時(shí)，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)更高水平的細(xì)胞自噬，最終進(jìn)展為細(xì)胞死亡。因此，RIRI早期誘導(dǎo)保護(hù)性細(xì)胞自噬，而在RIRI后期再灌注階段，細(xì)胞自噬具有破壞性[21]。

3??細(xì)胞凋亡與細(xì)胞自噬

細(xì)胞凋亡是一種由多條信號(hào)通路參與的自主程序性細(xì)胞死亡過(guò)程，多種蛋白酶參與其中。胱天蛋白酶（cysteinyl?aspartate?specific?proteinase，Caspase）起重要作用。其中，Caspase-8、Caspase-9可激活細(xì)胞凋亡，Caspase-3、Caspase-7則執(zhí)行細(xì)胞凋亡作用[22]。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路包括外源性信號(hào)通路、內(nèi)源性信號(hào)通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的信號(hào)通路共3種。①外源性信號(hào)通路：其誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與跨膜蛋白-死亡受體相關(guān)，受體與配體結(jié)合后激活Caspase相關(guān)蛋白，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。②內(nèi)源性信號(hào)通路：當(dāng)機(jī)體處于低氧、高溫或缺乏生長(zhǎng)因子時(shí)，線粒體可促進(jìn)促凋亡蛋白的釋放。③內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的信號(hào)通路：其通常由氧化應(yīng)激、缺氧、缺血和脂質(zhì)代謝紊亂等生理或病理?yè)p傷引起。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可相互影響，進(jìn)一步放大細(xì)胞凋亡效應(yīng)[23]。

參與細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡的因子可相互作用、相互影響。參與細(xì)胞自噬起始過(guò)程的Beclin1可與凋亡相關(guān)蛋白Bcl-XL、Bcl-2結(jié)合，抑制細(xì)胞自噬；但Bcl-XL或Bcl-2仍保留抗凋亡功能[24]。研究發(fā)現(xiàn)，Caspase-3可在細(xì)胞凋亡發(fā)生時(shí)切割Beclin1，進(jìn)而破壞其細(xì)胞自噬活性，促凋亡蛋白Bax通過(guò)增強(qiáng)Beclin1的切割，減少細(xì)胞自噬，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[25]。然而，另有研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)度或失衡細(xì)胞自噬可通過(guò)溶酶體釋放促凋亡蛋白，加速細(xì)胞凋亡；同時(shí)，組織蛋白酶通過(guò)增加線粒體膜的通透性激活Caspase，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[26]。

4??PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路對(duì)RIRI細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)作用

PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路屬于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，該信號(hào)通路可影響細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡。被激活的Akt通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白或轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，在細(xì)胞調(diào)控中起重要作用[27]。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路被認(rèn)為是參與細(xì)胞自噬啟動(dòng)和調(diào)節(jié)的主要途徑，其信號(hào)通路的激活可抑制細(xì)胞自噬[28]。ULK復(fù)合體是啟動(dòng)細(xì)胞自噬的主要調(diào)控因子，與mTOR結(jié)合的ULK復(fù)合體失去活性，無(wú)法誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，故mTOR負(fù)調(diào)控細(xì)胞自噬。Beclin1參與細(xì)胞自噬，其可被ULK1激酶磷酸化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生；被PI3K激活的Akt可同時(shí)使Beclin1、ULK復(fù)合物失活，從而阻止細(xì)胞自噬的發(fā)生[29]。相反，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的抑制可促進(jìn)細(xì)胞自噬，以清除被破壞的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等，抑制細(xì)胞凋亡[30]。

在缺血與再灌注的不同時(shí)期，可通過(guò)抑制或激活該信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞自噬發(fā)揮不同的作用，更好地緩解細(xì)胞損傷，從而改善預(yù)后。研究表明，在缺血再灌注早期，通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活，可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，減少細(xì)胞凋亡。Hou等[31]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)敲除瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道6相關(guān)基因可激活細(xì)胞自噬，有效防止氧化應(yīng)激反應(yīng)下腎小管上皮細(xì)胞的凋亡。Wang等[32]研究發(fā)現(xiàn)，磷酸酶及張力蛋白同源物可通過(guò)下調(diào)mTOR的活性，促進(jìn)細(xì)胞自噬，從而減輕RIRI。

當(dāng)進(jìn)展至再灌注時(shí)期時(shí)，機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)持續(xù)存在，Beclin1上調(diào)，細(xì)胞自噬增強(qiáng)，細(xì)胞凋亡，影響疾病進(jìn)展。故在治療缺血再灌注損傷時(shí)，促進(jìn)細(xì)胞自噬僅在特定時(shí)間內(nèi)對(duì)細(xì)胞損傷起保護(hù)作用。當(dāng)患者處于缺血再灌注后期，抑制細(xì)胞自噬的過(guò)度激活對(duì)細(xì)胞凋亡的減少起重要作用。PI3K信號(hào)通路作為細(xì)胞自噬的負(fù)調(diào)控信號(hào)通路，是抑制細(xì)胞自噬過(guò)度激活的重要靶點(diǎn)。Zheng等[33]研究發(fā)現(xiàn)，尿石素B可通過(guò)激活A(yù)kt/mTOR/ULK1信號(hào)通路，抑制心肌缺血再灌注過(guò)程中的過(guò)度細(xì)胞自噬，防止氧化應(yīng)激和Caspase-3依賴性細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減輕心肌缺血再灌注損傷。Tan等[34]研究發(fā)現(xiàn)，纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子10可通過(guò)mTOR信號(hào)通路抑制過(guò)度的細(xì)胞自噬，減輕RIRI損傷。

5??小結(jié)與展望

腎臟出現(xiàn)缺血及血流再灌注后會(huì)導(dǎo)致腎功能障礙和組織損傷加重。但目前，RIRI的具體機(jī)制尚未明確，臨床缺乏有效的預(yù)防和治療方法。細(xì)胞自噬是缺血再灌注損傷過(guò)程中的“雙刃劍”，PI3K/Akt/?mTOR信號(hào)通路可負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬。因此可在疾病初期，通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的活化促進(jìn)細(xì)胞自噬，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡。在RIRI后期，臨床上不能單純依靠細(xì)胞自噬的誘導(dǎo)降低腎臟細(xì)胞損傷，應(yīng)把握好時(shí)間和疾病進(jìn)展，避免細(xì)胞過(guò)度自噬而造成嚴(yán)重后果。研究發(fā)現(xiàn)，某些藥物可促進(jìn)PI3K/?Akt/mTOR信號(hào)通路的激活，抑制心臟等器官缺血再灌注中引起的過(guò)度細(xì)胞自噬。臨床可考慮應(yīng)用相同的方法改善腎臟缺血再灌注期間的過(guò)度細(xì)胞自噬，降低腎臟損傷。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] SHIVA?N，?SHARMA?N，?KULKARNI?Y?A，?et?al.?Renal?ischemia/reperfusion?injury：?An?insight?on?in?vitro?and?in?vivo?models[J].?Life?Sci，?2020，?256：?117860.

[2] 李思瑤，?莊凱婷，?何懿，?等.?瘦素通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡和自噬減輕急性缺血再灌注引起的腎損傷[J].?中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），?2022，?47（1）：?8–17.

[3] LIANG?S，?XU?Z，?RUAN?Y，?et?al.?Isoquercitrin?attenuates?renal?ischemia/reperfusion?injury?through?antioxidation，?anti-inflammation，?and?antiapoptosis?in?mice[J].?Transplant?Proc，?2020，?52（3）：?1014–1019.

[4] LI?X，?ZHANG?Z，?LI?A，?et?al.?Propofol?attenuates?renal?ischemia/reperfusion?injury?by?regulating?the?MALAT1/?miR-126-5p?axis[J].?J?Gene?Med，?2021，?23（8）：?e3349.

[5] SHAO?G，?HE?J，?MENG?J，?et?al.?Ganoderic?acids?prevent?renal?ischemia?reperfusion?injury?by?inhibiting?inflammation?and?apoptosis[J].?Int?J?Mol?Sci，?2021，?22（19）：?10229.

[6] 李振，?王科，?王凱強(qiáng)，?等.?靶向自噬緩解肝缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展[J].?臨床肝膽病雜志，?2022，?38（1）：?210–214.

[7] 葉芃，?程帆.?線粒體在腎臟缺血再灌注損傷中的作用與機(jī)制[J].?醫(yī)學(xué)綜述，?2022，?28（4）：?643–648.

[8] HOU?J，?RAO?M，?ZHENG?W，?et?al.?Advances?on?cell?autophagy?and?its?potential?regulatory?factors?in?renal?ischemia-reperfusion?injury[J].?DNA?Cell?Biol，?2019，?38（9）：?895–904.

[9] DE?RECHTER?S，?DECUYPERE?J?P，?IVANOVA?E，?et?al.?Autophagy?in?renal?diseases[J].?Pediatr?Nephrol，?2016，?31（5）：?737–752.

[10] CHEN?W，?XI?X，?ZHANG?S，?et?al.?Pioglitazone?protects?against?renal?ischemia-reperfusion?injury?via?the?AMP-activated?protein?kinase-regulated?autophagy?pathway[J].?Front?Pharmacol，?2018，?9：?851.

[11] ZHOU?Y，?CAI?T，?XU?J，?et?al.?UCP2?attenuates?apoptosis?of?tubular?epithelial?cells?in?renal?ischemia-reperfusion?injury[J].?Am?J?Physiol?Renal?Physiol，?2017，?313（4）：?F926–F937.

[12] MO?Y，?SUN?Y?Y，?LIU?K?Y.?Autophagy?and?inflammation?in?ischemic?stroke[J].?Neural?Regen?Res，?2020，?15（8）：?1388–1396.

[13] KIM?Y?C，?GUAN?K?L.?MTOR：?A?pharmacologic?target?for?autophagy?regulation[J].?J?Clin?Invest，?2015，?125（1）：?25–32.

[14] Al-BARI?M?A?A，?XU?P.?Molecular?regulation?of?autophagy?machinery?by?mTOR-dependent?and?-independent?pathways[J].?Ann?N?Y?Acad?Sci，?2020，?1467（1）：?3–20.

[15] DELEYTO-SELDAS?N，?EFEYAN?A.?The?mTOR-?autophagy?axis?and?the?control?of?metabolism[J].?Front?Cell?Dev?Biol，?2021，?9：?655731.

[16] 耿男，?龐燕，?張靜雯，?等.?PI3K/Akt信號(hào)通路在腎缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展[J].?醫(yī)學(xué)綜述，?2021，?27（8）：?1480–1486.

[17] LI?J?W，?WANG?X?Y，?ZHANG?X，?et?al.?（ ） Epicatechin?protects?against?myocardial?ischemia induced?cardiac?injury?via?activation?of?the?PTEN/PI3K/AKT?pathway[J].?Mol?Med?Rep，?2018，?17（6）：?8300–8308.

[18] ALNASSER?H?A，?GUAN?Q，?ZHANG?F，?et?al.?Requirement?of?clusterin?expression?for?prosurvival?autophagy?in?hypoxic?kidney?tubular?epithelial?cells[J].?Am?J?Physiol?Renal?Physiol，?2016，?310（2）：?F160–F173.

[19] KIM?J，?KUNDU?M，?VIOLLET?B，?et?al.?AMPK?and?mTOR?regulate?autophagy?through?direct?phosphorylation?of?Ulk1[J].?Nat?Cell?Biol，?2011，?13（2）：?132–141.

[20] 鄧歡，?呂藝蓁，?劉宣，?等.?PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)控骨關(guān)節(jié)疾病軟骨細(xì)胞自噬及損傷的機(jī)制[J].?西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），?2022，?43（2）：?309–314.

[21] MOKHTARI?B，?BADALZADEH?R.?The?potentials?of?distinct?functions?of?autophagy?to?be?targeted?for?attenuation?of?myocardial?ischemia/reperfusion?injury?in?preclinical?studies：?An?up-to-date?review[J].?J?Physiol?Biochem，?2021，?77（3）：?377–404.

[22] LI?D，?NI?S，?MIAO?K?S，?et?al.?PI3K/Akt?and?caspase?pathways?mediate?oxidative?stress-induced?chondrocyte?apoptosis[J].?Cell?Stress?Chaperones，?2019，?24（1）：?195–202.

[23] DONG?Y，?CHEN?H，?GAO?J，?et?al.?Molecular?machinery?and?interplay?of?apoptosis?and?autophagy?in?coronary?heart?disease[J].?J?Mol?Cell?Cardiol，?2019，?136：?27–41.

[24] HUANG?K?Y，?WANG?J?N，?ZHOU?Y?Y，?et?al.?Antithrombin?Ⅲalleviates?myocardial?ischemia/?reperfusion?injury?by?inhibiting?excessive?autophagy?in?a?phosphoinositide?3-kinase/Akt-dependent?manner[J].?Front?Pharmacol，?2019，?10：?516.

[25] 王欣琦，?賈顏鴻，?周童，?等.?自噬性細(xì)胞死亡與凋亡相互影響作用的研究進(jìn)展[J].?中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，?2020，?24（12）：?2058–2061.

[26] LIU?J，?LIU?W，?YANG?H.?Balancing?apoptosis?and?autophagy?for?Parkinson’s?disease?therapy：?Targeting?BCL-2[J].?ACS?Chem?Neurosci，?2019，?10（2）：?792–802.

[27] 周瑞，?唐志書，?蘇潔，?等.?正源方通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT通路對(duì)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用研究[J].?中藥材，?2022，?45（2）：?459–463.

[28] ZHOU?J，?JIANG?Y?Y，?CHEN?H，?et?al.?Tanshinone?Ⅰ?attenuates?the?malignant?biological?properties?of?ovarian?cancer?by?inducing?apoptosis?and?autophagy?via?the?inactivation?of?PI3K/AKT/mTOR?pathway[J].?Cell?Prolif，?2020，?53（2）：?e12739.

[29] 施誠(chéng)龍，?陳沖，?高永軍，?等.?PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在細(xì)胞自噬中作用及機(jī)制的研究進(jìn)展[J].?山東醫(yī)藥，?2021，?61（27）：?102–105.

[30] MENG?X?W，?HE?C?X，?CHEN?X，?et?al.?The?extract?of?Gnaphalium?affine?D.?Don?protects?against?H2O2-induced?apoptosis?by?targeting?PI3K/AKT/GSK-3β?signaling?pathway?in?cardiomyocytes[J].?J?Ethnopharmacol，?2021，?268：?113579.

[31] HOU?X，?XIAO?H，?ZHANG?Y，?et?al.?Transient?receptor?potential?channel?6?knockdown?prevents?apoptosis?of?renal?tubular?epithelial?cells?upon?oxidative?stress?via?autophagy?activation[J].?Cell?Death?Dis，?2018，?9（10）：?1015.

[32] WANG?Y，?WANG?X，?WANG?H，?et?al.?PTEN?protects?kidney?against?acute?kidney?injury?by?alleviating?apoptosis?and?promoting?autophagy?via?regulating?HIF1-α?and?mTOR?through?PI3K/Akt?pathway[J].?Exp?Cell?Res，?2021，?406（1）：?112729.

[33] ZHENG?D，?LIU?Z，?ZHOU?Y，?et?al.?Urolithin?B，?a?gut?microbiota?metabolite，?protects?against?myocardial?ischemia/reperfusion?injury?via?p62/Keap1/Nrf2?signaling?pathway[J].?Pharmacol?Res，?2020，?153：?104655.

[34] TAN?X，?ZHU?H，?TAO?Q，?et?al.?FGF10?protects?against?renal?ischemia/reperfusion?injury?by?regulating?autophagy?and?inflammatory?signaling[J].?Front?Genet，?2018，?9：?556.

（收稿日期：2023–01–06）

（修回日期：2023–11–16）