下丘腦室旁核在自主神經功能障礙調節(jié)中的靶點作用

徐榕

[摘 ?要]下丘腦室旁核（PVN）在大腦中的神經元中已經成為一個最重要的自主控制中心，在代謝、生長、繁殖、免疫和其他更傳統(tǒng)的自主神經功能比如胃腸道，腎臟和心血管疾病的調控中發(fā)揮著重要作用。目前的數(shù)據(jù)表明，PVN實際上扮演著重要在整合多個傳入的輸入和輸出的同時自主塑造和修改多個輸出通路的興奮性來源的角色，這種核內功能障礙可能有助于如高血壓和充血性心臟衰竭的病理條件的形成。

[關鍵詞]下丘腦室旁核;神經;信號通路

中圖分類號：TU973 文獻標識碼：A 文章編號：1009-914X（2016）24-0219-01

1.引言

PVN作為最重要的下丘腦的自主控制中心，與神經元在在神經內分泌和自主神經調節(jié)中發(fā)揮著不可替代的作用。在20世紀80年代早期的解剖學研究已經描述了這個復雜的中樞神經系統(tǒng)的神經元核，控制神經內分泌下丘腦-垂體-腎上腺細胞體下丘腦室旁核的基本結構（促甲狀腺激素釋放激素投射到正中隆起神經元）、生殖（多巴胺和催產素神經元投射到正中隆起或垂體后葉）和生長發(fā)育（生長抑素神經元投射到正中隆起），對體液平衡的調節(jié)（血管加壓素和催產素分泌細胞投射到垂體后葉）以及胃腸道和心血管功能通過TR傳統(tǒng)的植物輸出（投射到尾部的延髓和脊髓的自主控制中心神經元）也具有重要作用。PVN控制著腦橋和髓質，它的功能單元被認為包含一個顯著的比例組成的中央神經元谷氨酸（核內）和γ-氨基丁酸（GABA）（主要在核周暈帶）的細胞。最近的工作表明，PVN與臨床疾病如充血性心臟衰竭的病理變化有關。

2.PVN的功能

鑒于PVN的核心作用為自主神經和神經內分泌的整個下丘腦和腦干調控，對它的神經傳遞的研究已經變得越發(fā)重要。血管緊張素II（ANG）是由穹窿下器官神經元投射到下丘腦室旁核的一種神經遞質，研究表明，這一途徑的激活導致在PVN的大細胞和小細胞神經元[1-4]的興奮性增加。后來的研究使用非肽類血管緊張素Ⅱ1型受體（AT）拮抗劑證實血管緊張素II是該投影用的神經遞質[5;6]。食欲素是在PVN投射到大腦的各個地區(qū)的參與自主調節(jié)的外側下丘腦/穹窿周圍區(qū)的產生食欲素的神經元上發(fā)現(xiàn)的[7;8]，而ANG和食欲素的神經元興奮性的共同調節(jié)一個共同點， 這也許是ANG和食欲素不僅刺激交感神經功能，也能刺激荷爾蒙的釋放等類似的活動的原因。還有一個調節(jié)器是作為胰島素增敏激素的脂肪細胞因子脂聯(lián)素[9]，它的循環(huán)濃度與脂肪組織的體積呈負相關。脂聯(lián)素有調節(jié)下丘腦室旁核不同的神經元功能亞群的能力，我們推測它有助于在脂肪細胞因子變化的綜合生理反應。未來的研究將不僅需要清楚主要活躍脂聯(lián)素的根源（外周或中樞神經系統(tǒng)），也要知曉脂聯(lián)素對下丘腦室旁核神經元興奮性的影響的細胞機制。

3.PVN功能障礙的病理后果

隨著對下丘腦室旁核內部復雜的神經回路的理解，我們知道多個同時連續(xù)調節(jié)下丘腦室旁核神經元的興奮性的信使能導致該信號通路功能的病理變化，可能會促進某些疾病的發(fā)展。大多數(shù)心血管疾病的病理生理學的傳統(tǒng)觀點集中在病變在心臟和血管本身，而推測中樞神經系統(tǒng)可能對充血性心力衰竭（CHF）和高血壓具有重要作用的新理論層出不窮。最近的研究表明，功能失調的下丘腦的反饋回路對充血性心力衰竭和高血壓的發(fā)展發(fā)揮著關鍵的作用[10]。CHF的神經體液反應包括口渴、鈉食欲、促進AVP的釋放、促進促腎上腺皮質激素和皮質醇的釋放，并增加腎交感神經活動。CHF的中樞神經系統(tǒng)功能障礙基本的自主調節(jié)機制尚未完全建立，但顯然涉及下丘腦和下丘腦室旁核的特定位置。帕特爾等人研究表明，PVN參與了CHF的發(fā)病機制，PVN的小細胞區(qū)和大細胞區(qū)的代謝活性會增強CHF缺血誘導模型[11]。事實上，在PVN內許多神經活性肽包括血管緊張素、腎上腺髓質素、心房鈉尿肽、醛固酮和促炎性細胞因子都有證明能促進CHF的活動的報道[12]。心衰時PVN內的血管緊張素水平升高會增加腎交感神經活動（RSNA），增加腎素釋放，并最終增加外周血管緊張素釋放[13]。通常，PVN在GABA有效的抑制影響下和在CHF中反饋回路功能失調被認為導致谷氨酸、血管緊張素的和潛在的其他所有這些神經元的興奮性輸入的夸張的反應。研究表明，這種變化的后果已明確地顯示了PVN中響應電刺激的通常發(fā)生的輕度的升壓作用急劇增加，注射到PVN的GABA拮抗劑或NOS抑制劑使GABA 的反饋回路被阻斷 [14;15]。NOS在缺血模型CHF的表達降低，表明可能有助于增強交感神經興奮和血管加壓素水平與充血性心力衰竭[16]。

4.討論

PVN表現(xiàn)為一個獨特的中樞神經系統(tǒng)，可以使多個輸入信號被評估和整合再輸出。因此，PVN的作用是收集將首先涉及到從皮質、丘腦、下丘腦、延髓、脊髓和循環(huán)信號等感覺輸入信號，通過整合這些信號，整合生理應激反應的生成。谷氨酸和GABA的中間神經元在PVN中共同扮演著重要角色，執(zhí)行這樣的整合功能。實驗結果對這些神經元的整合功能作用的理解將提供重要的新信息，并極大地促進了最近的可望由單細胞RT-PCR工具允許這些神經元亞型的聚焦功能分析的發(fā)展。重要的是，這種中間神經元的集成系統(tǒng)可能采取這樣的集成信號并控制的核的集成功能輸出。

這些數(shù)據(jù)將如何影響我們對各種不同疾病的病理學理解尚未知曉，但至少表明，在CHF和高血壓動物模型中的PVN 中的ANGⅡ濃度的升高能促進這些疾病的發(fā)病。在臨床，血管緊張素受體拮抗劑（例如，氯沙坦），醛固酮拮抗劑（例如，安體舒通）已成為治療高血壓、心臟衰竭和心肌梗死的首選。這些藥物在心室和動脈重塑的變化中已被視為血管內容量的減速器，相當中樞神經系統(tǒng)的自主控制中心的調節(jié)器。下丘腦室旁核作為自主神經功能障礙的綜合治療的潛在靶點，是具有非常重要的意義的。

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