單中心CCLG-ALL 2018方案治療MLL基因重排陽(yáng)性兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床研究

李晨 劉煒 王亞峰 王天有

作者單位：450000 鄭州1鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院血液腫瘤科；450000 鄭州2鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南省小兒血液醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；100045 北京3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童最常見(jiàn)的惡性腫瘤，以幼稚淋巴細(xì)胞惡性克隆性增殖為特征［1］，約占兒童所有惡性腫瘤的25%，發(fā)病高峰年齡為2～5 歲。隨著化療方案的不斷優(yōu)化，目前兒童ALL 患者的存活率已超過(guò)85%［2］，但存在混合譜系白血?。╩ixed lineage leukemia，MLL）基因重排陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血?。∕LL-rearrangement acute lymphoblastic leukemia，MLL-r ALL）的患兒存活率仍較低。MLL基因位于染色體11q23 上，可與80多個(gè)不同的配對(duì)基因重排，其重排存在于初治和治療相關(guān)的髓系和淋巴母細(xì)胞白血病中，約占兒童ALL 的5%、嬰兒ALL 的75%［3］。據(jù)報(bào)道，MLL-r ALL以1 歲以下的嬰兒最為多見(jiàn)，是最具侵襲性的白血病亞型之一，通常以起病快、高白細(xì)胞和預(yù)后不良為特征［4］。本研究回顧性分析鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院于2018年4月至2022年7月收治的19例MLL-r ALL 患者的臨床資料，以探討兒童MLL-r ALL 患兒在中國(guó)兒童白血病協(xié)作組（CCLG-ALL 2018）方案治療下的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2018年4月至2022年7月在鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院按照CCLG-ALL 2018 方案診治的19 例MLL-r ALL 患兒的臨床資料?；純旱募{入標(biāo)準(zhǔn)：⑴臨床診斷為MLL-r ALL（骨髓中原始+幼稚淋巴細(xì)胞≥20%且存在MLL基因重排）；⑵確診前未接受過(guò)任何抗腫瘤治療；⑶年齡小于18 歲；⑷采用CCLG-ALL 2018 方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴中途轉(zhuǎn)去其他醫(yī)院治療；⑵隨訪失聯(lián)?；仡櫺苑治鏊谢純旱男詣e、初診時(shí)年齡、初診白細(xì)胞、白血病細(xì)胞免疫分型、染色體核型等臨床特征。本研究通過(guò)鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理批文號(hào)：2023-K-130）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 免疫表型分析 取患者骨髓2 mL，加入肝素抗凝后，加入紅細(xì)胞裂解液裂解紅細(xì)胞，然后加入表面標(biāo)記的抗體，用PBS 洗滌后放置于流式細(xì)胞儀上進(jìn)行上機(jī)處理（檢測(cè)儀器為美國(guó)BD 公司FACS canto 型流式細(xì)胞儀），檢測(cè)熒光陽(yáng)性細(xì)胞的百分率，并以抗原表達(dá)超過(guò)20%為陽(yáng)性。根據(jù)免疫表型特征可分為早期前B-ALL（Pro-B-ALL，CD19+CD10-cyμ-lgk-lgλ-）、普通型B-ALL（common-B-ALL，CD19+CD10+cyμ-lgk-lgλ-）、前B-ALL（Pre-B-ALL，CD19+CD10+/-cyμ+lgk-lgλ-）。

1.2.2 染色體核型分析 取患者骨髓5 mL，加入肝素抗凝后進(jìn)行R 顯帶分析染色體核型。核型異常的依據(jù)《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制（ISCN2013）》進(jìn)行描述。

1.2.3 熒光原位雜交（FISH）技術(shù)檢測(cè)MLL基因重排 取患者骨髓2 mL，加入肝素抗凝后，應(yīng)用FISH技術(shù)，采用MLL基因斷裂點(diǎn)雙探針（紅色和綠色熒光探針）標(biāo)記靶細(xì)胞。在熒光顯微鏡下觀察間期細(xì)胞的熒光雜交信號(hào)，每例至少分析200 個(gè)間期細(xì)胞。陰性細(xì)胞呈現(xiàn)兩個(gè)黃色信號(hào)，陽(yáng)性細(xì)胞呈現(xiàn)兩紅兩綠四個(gè)熒光信號(hào)，或一紅一綠一黃三個(gè)熒光信號(hào)。

1.2.4 RT-PCR 法檢測(cè)MLL融合基因 取2 mL 骨髓，加入肝素抗凝，用Ficoll 梯度離心法分離骨髓標(biāo)本中的單個(gè)核細(xì)胞。根據(jù)試劑使用說(shuō)明，使用Trizol 試劑提取總RNA，用PCR方法檢測(cè)常見(jiàn)MLL融合基因。

1.3 治療方案與療效評(píng)估

19 例MLL-r ALL 患兒參照CCLG-ALL 2018 診治方案，根據(jù)診斷時(shí)的年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)、早期治療反應(yīng)及微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD）水平等指標(biāo)，均被劃為高危組，均采用CCLG-ALL 2018（高危組）治療方案，依次進(jìn)行誘導(dǎo)緩解、早期強(qiáng)化、鞏固、延遲強(qiáng)化和維持治療。在化療過(guò)程中監(jiān)測(cè)潑尼松治療反應(yīng)、誘導(dǎo)化療第15 天、第33 天及第12 周MRD 及MLL重排基因是否轉(zhuǎn)陰來(lái)進(jìn)行評(píng)估療效。基因轉(zhuǎn)陰是指通過(guò)RT-PCR 法檢測(cè)融合基因定量＜1×10-4。完全緩解（complete remission，CR）定義為骨髓中原始及幼稚細(xì)胞比例＜5%，外周血無(wú)幼稚細(xì)胞，血紅蛋白≥90 g/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L。

1.4 隨訪

采用電話、短信、以及查閱電子病歷方法進(jìn)行隨訪，自患兒誘導(dǎo)緩解化療期結(jié)束開(kāi)始隨訪，隨訪間隔時(shí)間為2 個(gè)月，隨訪截至2023 年5 月31 日。隨訪期間，白血病達(dá)CR 后再次出現(xiàn)骨髓原始及幼稚細(xì)胞≥5%或者出現(xiàn)髓外浸潤(rùn)為復(fù)發(fā)。極早期復(fù)發(fā)：距離診斷時(shí)間＜18 個(gè)月出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)；早期復(fù)發(fā)：距離診斷時(shí)間在18～36 個(gè)月之間出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)；＞36 個(gè)月出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)為晚期復(fù)發(fā)?？偵嫫冢╫verall survival，OS）指從疾病診斷至因任何原因死亡或隨訪截止的時(shí)間。無(wú)事件生存時(shí)間（event-free survival，EFS）是指從診斷到出現(xiàn)任何事件（包括疾病復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展、疾病持續(xù)不緩解）的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存曲線分析，采用Cox 比例模型分析影響預(yù)后因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

19 例MLL-r ALL 患兒中男12（63.2%）例、女7（36.8%）例，男女比例為1.72∶1。年齡≤1 歲的為15（78.9%）例、年齡＞1 歲的為4（21.1%）例，診斷時(shí)的中位年齡為10.2個(gè)月（范圍：0.5～156.0個(gè)月）。18（94.7%）例為B 前體急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-cell precursor acute lymphoblastic leukemia，BCP-ALL），1（5.3%）例為急性T淋巴細(xì)胞白血?。╝cute T-lymphocytic leukemia，T-ALL）。初診白細(xì)胞≥50×109/L的患兒為16（84.2%）例、初診白細(xì)胞＜50×109/L的患兒為3（15.8%）例，初診平均白細(xì)胞值為227.78×109/L（6.99×109/L～913.14×109/L）。初診時(shí)骨髓平均原始細(xì)胞為81.2%（51.6%～97.0%），見(jiàn)表1。

表1 19例MLL-r ALL患兒的臨床和血液學(xué)資料Tab.1 Clinical and hematological data of 19 children with MLL-r ALL

2.2 MLL-r ALL患兒的免疫表型分析

19 例MLL-r ALL 患兒標(biāo)本的免疫表型分析結(jié)果顯示，18 例MLL-r ALL 患兒為B 細(xì)胞系來(lái)源異常細(xì)胞，均有CD19、HLA-DR 和cCD79a 表達(dá)；1 例MLL-r ALL 患兒為T 細(xì)胞系來(lái)源異常細(xì)胞，可見(jiàn)CD2、CD3、CD5、CD7、CD13、CD38、CD99、cCD3、CD117表達(dá)。19例MLL-r ALL患兒中14例為Pro-B-ALL、2例為Common-BALL、2例為Pre-B-ALL。CD10+者4例，CD10-者15例。

2.3 MLL-r ALL患兒的染色體核型分析

19例MLL-r ALL患兒均進(jìn)行染色體核型分析。R顯帶核型分析顯示8例核型異常（異常率為42.1%）、6 例核型正常、5例因細(xì)胞生長(zhǎng)不良未見(jiàn)可分析的分裂相。8 例核型異常的MLL-r ALL 患兒中有4 例涉及11q23的異常，分別為46，XY，add（4）（q21），add（11）（q23）［8］/46，XY［4］；46，XX，（4；11）（q21；q23）［5］/46，XX［5］；46，XX，t（4；11）（q21；q23）［4］/48，idem，+X，+21［5］/46，XX［1］；47，XY，+？9，del（11）（q23）［7］/46，XY［2］。

2.4 MLL-r ALL 患兒的MLL 基因重排及其融合基因分析

FISH技術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示，19例MLL-r ALL患兒均檢測(cè)出MLL基因重排。RT-PCR法檢測(cè)結(jié)果顯示，19例MLL-r ALL 患兒中有17例檢測(cè)出MLL融合基因，其中MLL-AF47例、MLL-AF1P1例、MLL-ENL4例、MLL-AF61例、MLL-AF91 例、MLL-AF102 例、MLL-CBL1 例，見(jiàn)表1。

2.5 MLL-r ALL患兒的治療與療效分析

19 例患兒中1 例在確診后5 d 死亡，無(wú)有關(guān)療效評(píng)價(jià)的數(shù)值，故將剩下18例患兒納入療效評(píng)價(jià)。18 例MLL-r ALL 患兒誘導(dǎo)治療第15 天，5（27.8%）例患兒MRD＜1×10-3，13（72.2%）例患兒MRD≥10-3；基因轉(zhuǎn)陰率為0%。誘導(dǎo)治療第33 天，7（38.9%）例患兒MRD≥1×10-4，11（61.1%）例患兒MRD＜1×10-4；基因轉(zhuǎn)陰率為66.7%（12/18）。治療第12 周，16（88.9%）例患兒MRD＜1×10-4，2（11.1%）例患兒MRD≥1×10-4；基因轉(zhuǎn)陰率為72.2%（13/18），誘導(dǎo)化療第33 天完全緩解率為61.1%。

2.6 MLL-r ALL患兒的生存率及預(yù)后因素分析

中位隨訪時(shí)間為19.0個(gè)月（范圍：0.1～62.0個(gè)月）。19例MLL-r ALL 患兒死亡9 例，死亡率為47.4%，其中死于治療相關(guān)并發(fā)癥3例，包括肺出血1例、重癥感染2 例；1 例持續(xù)未緩解；死于復(fù)發(fā)5 例，復(fù)發(fā)率為26.3%，均為極早期骨髓復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為6 個(gè)月（范圍：5～9個(gè)月）。所有患兒的2年累積OS率、EFS率分別為57.9%和52.6%，見(jiàn)圖1。單因素分析結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療第15 天MRD＜1×10-3組與≥1×10-3組、第33天MLL重排基因轉(zhuǎn)陰與未轉(zhuǎn)陰組、MLL-AF4組與非MLL-AF4組患兒的2 年OS 率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2、圖2。而年齡、初診白細(xì)胞、初診血小板、初診血紅蛋白、初診紅細(xì)胞、初診中性粒細(xì)胞、初診LDH、CD10 表達(dá)情況、第33 天MRD、第12 周MRD 以及第12 周基因分組均未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），見(jiàn)表2。將以上單因素分析P＜0.05 的因素納入多因素分析，Cox模型多因素分析顯示，重排基因MLL-AF4是影響MLL-r ALL 患兒OS 的獨(dú)立預(yù)后不良因素（P=0.032），見(jiàn)表3。

圖1 MLL-r ALL患兒的OS和EFS生存曲線Fig.1 Curves of OS and EFS of MLL-r ALL patients

圖2 不同類型MLL-r ALL患兒的OS生存曲線Fig.2 The OS curves of different types of children with MLL-r ALL

表2 單因素分析影響MLL-r ALL患者OS的預(yù)后因素Tab.2 Univariable analysis of prognostic factors affecting OS in patients with MLL-r ALL

表3 多因素分析影響MLL-r ALL患者OS的預(yù)后因素Tab.3 Multivariable analysis of prognostic factors affecting OS in patients with MLL-r ALL

3 討論

MLL基因又稱KMT2A基因（組蛋白賴氨酸［K］-甲基轉(zhuǎn)移酶2A 基因），位于11q23，其重排是導(dǎo)致急性白血病的常見(jiàn)原因［5］。MLL重排是染色體易位的結(jié)果，其重排產(chǎn)生MLL融合基因，進(jìn)而編碼具有新功能的蛋白產(chǎn)物，同時(shí)保留原有MLL 的一些功能。因此，得到的MLL 融合蛋白是一種獨(dú)特的蛋白質(zhì)復(fù)合體，在功能上與野生型MLL 復(fù)合體不同［6］。研究表明，MLL-r ALL 的患兒具有白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高、年齡較小、對(duì)常規(guī)化療效果較差、容易復(fù)發(fā)、死亡率較高的特點(diǎn)［7］。MLL基因重排的存在通常被認(rèn)為是急性白血病預(yù)后不良的標(biāo)志之一。本研究中MLL-r ALL 患兒年齡≤1歲者占78.9%、初診白細(xì)胞≥50×109/L者占84.2%，符合發(fā)病年齡較小、初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高，與既往報(bào)道結(jié)果［7］相符。有研究表明，發(fā)病時(shí)的年齡和白細(xì)胞計(jì)數(shù)是影響MLL-r ALL 預(yù)后的因素［8］，而本研究顯示初治時(shí)年齡≤1 歲、白細(xì)胞≥50×109/L 不是預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與樣本量及隨訪時(shí)間有限相關(guān)。本研究中MLL-r ALL 患兒的融合基因以MLLAF4為主，其他常見(jiàn)融合基因依次為MLL-ENL、MLL-AF10、MLL-AF9、MLL-AF6、MLL-AF1P、MLLCBL。 MEYER 等［5］的大樣本量研究通過(guò)對(duì)876 名嬰兒和671 名兒童進(jìn)行MLL基因和相關(guān)融合基因的測(cè)定，也發(fā)現(xiàn)MLL融合基因以MLL-AF4最為多見(jiàn)，其余幾種較為常見(jiàn)的融合基因依次為MLLAF9、MLL-ENL、MLL-AF10、MLL-AF6。

有研究表明，染色體核型分析法、FISH 法及RT-PCR 法3 種方法聯(lián)合可以提高M(jìn)LL基因重排檢出率和明確融合基因類型［9］。本研究通過(guò)染色體核型分析法發(fā)現(xiàn)19 例患兒中只有14 例分析出染色體核型，5 例因細(xì)胞生長(zhǎng)不良，未見(jiàn)可分析分裂相，表明該方法的敏感性較低；FISH 檢測(cè)敏感性及特異性均較高，所有病例均能通過(guò)FISH 法檢測(cè)出基因重排，然而該方法無(wú)法明確其融合基因類型，還需借助RT-PCR 確定伙伴基因類型。由此可見(jiàn)，聯(lián)合以上三種方法可以提高M(jìn)LL基因重排檢出率并明確其融合基因類型，也為MLL-r ALL 患兒的診斷以及預(yù)后判斷提供更多的依據(jù)。

前體B-ALL 根據(jù)細(xì)胞發(fā)育程度可分為Pro BALL、Common B-ALL、Pre B-ALL 共3 個(gè)階段，且以Pro-B ALL 為主。本研究19 例MLL-r ALL 患兒中Pro-B ALL 患兒占73.7%，與既往報(bào)道基本相符［10］。既往研究表明，在MLL-r ALL 中，CD10 陰性是其不良預(yù)后的影響因素［11-12］，本研究中CD10 陰性與CD10 陽(yáng)性組患兒的生存率雖然無(wú)顯著差異，但是有不良預(yù)后趨勢(shì)，有待后期擴(kuò)大樣本量及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間加以證實(shí)。

白血病的治療包括化療、造血干細(xì)胞移植、靶向治療、放療等，其中化療是最主要的治療方式?；煼桨敢罁?jù)風(fēng)險(xiǎn)度分層，分階段進(jìn)行，分為誘導(dǎo)緩解、早期強(qiáng)化、緩解后鞏固、延遲強(qiáng)化及維持治療［13］。目前主要采用CCLG-ALL 2018 高危方案治療MLL-r ALL 患兒，并定期監(jiān)測(cè)第15天、33天及12周骨髓MRD 及MLL重排基因是否轉(zhuǎn)陰進(jìn)行療效評(píng)估。本研究結(jié)果顯示，第15 天MRD＜1×10-3組與≥1×10-3組、第33 天MLL重排基因轉(zhuǎn)陰與未轉(zhuǎn)陰組、MLL-AF4組與非MLL-AF4組OS 比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032，0.042，0.008）。多因素分析結(jié)果顯示重排基因MLL-AF4為影響MLL-r ALL患兒生存期的預(yù)后不良因素（P=0.032）。本研究雖然病例數(shù)較少，生存分析結(jié)果價(jià)值有限，但是仍可以看出重排基因?yàn)镸LL-AF4是影響MLL-r ALL 患兒生存期的不良因素，后期可以采用大樣本、多中心的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

腫瘤化療過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)很多化療相關(guān)并發(fā)癥，本研究收集患兒誘導(dǎo)緩解階段的不良反應(yīng)類型，得出在誘導(dǎo)階段最為常見(jiàn)的為血液系統(tǒng)不良反應(yīng)（100%）。18 例患兒均需輸血治療，平均輸血次數(shù)為12 次（3～56 次），輸血次數(shù)與預(yù)后不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系（P＞0.05）。其次為肺部感染（88.9%），腹瀉、肝損傷、電解質(zhì)紊亂、口腔感染及膿毒血癥也較為常見(jiàn)，偶可見(jiàn)急性胰腺炎、敗血癥、甲狀腺功能減退及消化道出血；9 例死亡患兒中2 例死于嚴(yán)重感染。因此說(shuō)明在CCLG-ALL 2018 方案化療下，患兒存在著較多不良反應(yīng)，平衡化療藥物劑量與并發(fā)癥防治之間的關(guān)系至關(guān)重要，有待于更進(jìn)一步的研究。

MLL-r ALL患兒總體預(yù)后較差，緩解后容易復(fù)發(fā)，一方面是由于MLL-r ALL 患兒對(duì)化療不敏感，短期療效差，盡管用了CCLG-ALL 2018 高危組方案治療，但第33 天完全緩解率仍較低，9 例死亡患兒中有4 例在化療第33 天未達(dá)完全緩解。而導(dǎo)致化療效果差的重要原因是細(xì)胞耐藥，在治療過(guò)程中白血病細(xì)胞容易對(duì)皮質(zhì)類固醇和L-天冬氨酸耐藥［14］。異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）是治療急性白血病的方法之一，通常是耐藥或者難治患者的唯一選擇。然而，有研究發(fā)現(xiàn)HSCT 與單純化療相比并不能改善MLL-r ALL 兒童的EFS 或OS［15］。在TOMIZAWA等［16］的研究中發(fā)現(xiàn)HSCT 只對(duì)患有MLL基因重排且具有額外高危特征的嬰兒亞群有益：年齡較?。ǎ? 個(gè)月）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)高（≥300×109/L）或最初對(duì)皮質(zhì)類固醇反應(yīng)差的嬰兒。MLL-r ALL 患兒預(yù)后差的另一重要原因是緩解后容易復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)，治療效果則遠(yuǎn)差于初診ALL。該研究中9 例死亡患兒中5 例死于復(fù)發(fā)，且均為極早期骨髓復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患兒最終全部死亡。因此針對(duì)MLL-r ALL 患兒較高的復(fù)發(fā)率，期望能盡早尋找一些新指標(biāo)來(lái)更早、更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，從而避免高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者的治療不足和低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者的過(guò)度治療，以進(jìn)一步提高兒童ALL的療效。

目前研究發(fā)現(xiàn)嵌合抗原受體T 細(xì)胞（CAR-T）療法是一種治療MLL-r ALL 很有前景的方法，CAR-T療法通過(guò)利用人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)靶向并摧毀癌細(xì)胞，屬于一種免疫療法［17］。2017 年FDA 批準(zhǔn)了Tisagenlecleucel，這是第一種用于治療復(fù)發(fā)和難治性B-ALL 的CAR-T 細(xì)胞療法［18］。除此之外，靶向治療也逐漸成為研究熱點(diǎn)，最近研究發(fā)現(xiàn)一種小分子抑制劑VTP50469，它可以抑制Menin（MEN1）和MLL 的相互作用，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。該藥物在MLL-r ALL 患者來(lái)源的異種移植模型上顯示出較好療效，有賴于進(jìn)一步應(yīng)用于臨床［19］。MLL重排導(dǎo)致與DOT1L、BRD4 和Menin 組裝成獨(dú)特的多蛋白復(fù)合體［20］。因此，使用DOT1L、溴域、薄荷素和bcl2 的抑制劑進(jìn)行分子靶向治療均具有較大的潛力。此外，選擇性WD40重復(fù)結(jié)構(gòu)域蛋白5（WDR5）降解劑MS67［21］、自噬抑制因子LAMP5 抑制劑［22］、Meis1 與PBX3 的結(jié)合抑制劑［23］等均有望用于治療MLL-r ALL，以提高M(jìn)LL-r ALL 患兒的總體生存率。

綜上，CCLG-ALL 2018 方案治療MLL-r ALL 患兒總體預(yù)后較差，患兒容易復(fù)發(fā)且復(fù)發(fā)時(shí)死亡率較高。重排基因MLL-AF4是影響MLL-r ALL 患兒應(yīng)用CCLG-ALL 2018方案治療效果的主要不良因素。